一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物用于治疗心脑血管疾病，具有抗血栓作用，尤其针对脑血栓、脑组织水肿，药效明确，还可用于治疗心律失常、高血压，且药效明显优于单一原料药材，为临床提供了一种新的用药选择。

权利要求

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶

10～200份。

2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：毛冬青120份、延胡索100份、瓜蒌150份、薤白100份、山楂叶100份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由毛冬青、延胡索、瓜蒌、薤白、山楂叶的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。

5.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

b、取毛冬青加水煎煮，浓缩，加入30-90％v/v乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；

c、取瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉，用80％v/v乙醇加热回流提取，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，测定生物碱含量，备用；

d、取山楂叶，粉碎成粗粉，以30-90％v/v乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇，加水稀释，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮；

e、将b、c、d步骤制备的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

6.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

b、取毛冬青、瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入30-90％v/v乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；

c、取山楂叶，粉碎成粗粉，以30-90％v/v乙醇为溶剂，进行渗漉，收集漉液，减压回收乙醇，加水稀释，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮；

d、取b、c步骤制备的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

7.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

b、将山楂叶与延胡索分别粉碎成粗粉，再取山楂叶粗粉、延胡索粗粉、冬青、瓜蒌、薤白加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入30-90％v/v乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

8.权利要求1-4任意一项所述的组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的药物是抗脑血栓、减轻脑栓塞引起的脑组织水肿或治疗心律失常、高血压的药物。

10.权利要求1-4任意一项所述的组合物在制备具有抗血栓作用的药物中的用途。

说明书

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，属药物领域。

背景技术

[0002] 所谓心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称。随着生活水平的提高和生活节奏的改变，被称为“富贵病”的“三高症”(即高血压、高血糖和高血脂)，高血压的老年人使用降压药有讲究，有原则，对于老年降压药的选择，随着年龄的增长，高血压患病率逐渐增加。60岁以上老年人中40％～45％患有高血压的同时还患有高血糖或高血脂，根据卫生部2007年统计数字显示，据国外的资料显示，50％左右的糖尿病人同时患有高血压、高血脂等多种老年疾病。

[0003] 专利申请号：200510034098.3，发明名称：一种心脉康中药组合物及其制备方法，本发明公开了一种心脉康中药组合物及其制备方法，它主要由醋延胡索、川芎、姜黄、毛冬青、灯盏细辛、瓜蒌皮、薤白、冰片八味原料药经过蒸馏、水提、醇提、干燥等步骤制得。该发明是在临床经验方的基础上研制而成的，多年的临床应用表明，该药对缓解冠心病症状，减少心绞痛发作次数等具有良好效果，药学研究情况表明该药工艺稳定，质量可控，药理毒理研究表明，具有明显保护心肌、抗心肌缺血之功效。

[0004] 中药针对心脑血管疾病“慢性起病、急性发作、病后调养”的特性，具有相应的治疗方法和对应剂型，而相对于化学药物较少的毒副作用，中药更适合心脑疾患长期治疗与调养。

发明内容

[0005] 本发明的技术方案是提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法和用途。

[0006] 本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

[0007] 毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份。

[0008] 进一步优选地，由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：

[0009] 毛冬青120份、延胡索100份、瓜蒌150份、薤白100份、山楂叶100份。

[0010] 本发明药物组合物是由毛冬青、延胡索、瓜蒌、薤白、山楂叶的水或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

[0011] 其中，所述的制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。

[0012] 本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

[0013] a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

[0014] b、取毛冬青加水煎煮，浓缩，加入30-90％乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；

[0015] c、取瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取，滤过取滤液，滤液减压浓缩成稠膏，测定生物碱含量，备用；

[0016] d、取山楂叶，粉碎成粗粉，以30-90％乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇，加水稀释，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮；

[0017] e、将b、c、d步骤制备的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

[0018] 本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

[0019] a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

[0020] b、取毛冬青、瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入30-90％乙醇沉淀，滤过取滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；

[0021] c、取山楂叶，粉碎成粗粉，以30-90％乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇，加水稀释，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮；

[0022] d、取b、c步骤制备的提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

[0023] 本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

[0024] a、取下述重量配比的原料：毛冬青10～200份、延胡索10～200份、瓜蒌10～300份、薤白10～200份、山楂叶10～200份；

[0025] b、将山楂叶与延胡索分别粉碎成粗粉，再取山楂叶粗粉、延胡索粗粉、冬青、瓜蒌、薤白加水煎煮，滤过，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入30-90％v/v乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

[0026] 本发明还提供了所述的组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。

[0027] 其中，所述的药物是具有抗血栓作用的药物。

[0028] 其中，所述的药物是抗脑血栓、减轻脑栓塞引起的脑组织水肿的药物。

[0029] 其中，所述的药物是治疗心律失常、高血压的药物。

[0030] 本发明药物用于治疗心脑血管疾病，具有抗血栓作用，尤其针对脑血栓、脑组织水肿，药效明确，还可用于治疗心律失常、高血压，且药效明显优于单一原料药材，为临床提供了一种新的用药选择。

具体实施方式

[0031] 实施例1本发明药物的制备方法

[0032] 毛冬青120g、延胡索100g、瓜蒌150g、薤白100g、山楂叶100g

[0033] 首先取毛冬青加水煎煮两次，第一次4小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；其次取瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉，用80％乙醇加热回流提取三次，每次4小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩成稠膏，测定生物碱含量，备用；再取山楂叶，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录I O)，以乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮。由上述提取物混合均匀制成制剂，即得。

[0034] 实施例2本发明药物的制备方法

[0035] 毛冬青120g、延胡索100g、瓜蒌150g、薤白100g、山楂叶100g

[0036] 首先取毛冬青、瓜蒌、薤白、延胡索，粉碎成粗粉加水煎煮两次，第一次4小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉，备用；其次取山楂叶，粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录I O)，以乙醇为溶剂，进行渗漉，收集渗漉液，减压回收乙醇至一定浓度，加等量水稀释后，加入石油醚除去色素，分出水层，用醋酸乙酯振摇提取，提取液减压回收醋酸乙酯并浓缩至干，得总黄酮。由上述提取物混合均匀制成制剂，即得。

[0037] 实施例3本发明药物的制备方法

[0038] 毛冬青120g、延胡索100g、瓜蒌150g、薤白100g、山楂叶100g

[0039] 首先将山楂叶与延胡索分别粉碎成粗粉，再取山楂叶粗粉、延胡索粗粉、冬青、瓜蒌、薤白加水煎煮两次，第一次4小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏，放冷，加入乙醇沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，低温干燥，粉碎成细粉与淀粉或糊精或乳糖或蔗糖等辅料中的一种或任意几种的组合制成胶囊剂或其他制剂，即得。

[0040] 实施例4本发明药物的制备

[0041] 取毛冬青10g、延胡索10g、瓜蒌10g、薤白10g、山楂叶10g，按实施例1的方法制备，混合，制备成颗粒剂。

[0042] 实施例5本发明药物的制备

[0043] 取毛冬青200g、延胡索200g、瓜蒌300g、薤白200g、山楂叶200g，按实施例2的方法制备，混合，压片，制备成片剂。

[0044] 以下通过药效学试验证明本发明的有益效果

[0045] 实验例1本发明药物的药效试验

[0046] 1、实验材料

[0047] 1、1受试药品和试剂

[0048] 本发明药物(由实施例1制备)，生理盐水，并配成2％、4％、8％生理盐水。血栓心脉宁胶囊(吉林华康药业有限公司)。

[0049] 1.2、动物

[0050] SD大鼠体重200～250g，雌雄各半，豚鼠体重280～320g，昆明种小鼠，体重20～25g。

[0051] 动物和饲料均由四川大学实验动物中心提供。

[0052] 1.3、实验仪器

[0053] 560CA血小板聚苯仪。从上海曼普生物科技有限公司购进。

[0054] 2、方法和结果

[0055] 2.1本发明药物对大鼠动静脉血栓的影响

[0056] 2.1.1分组给药：将50只SD大鼠按体重和性别均衡随机分为5组，血栓心脉宁胶囊和其它组均灌胃给药，灌胃容量均为每100g体重1ml，每天1次，连续3d，第4d制备动静脉环路血栓实验前1h再给药1次。①生理盐水对照组，灌胃给予生理盐水；②血栓心脉宁-1胶囊用8％的生理盐水灌胃，剂量为0.4g/kg·d ；③本发明药物大、中、小剂量组，分别给予-1
2％、4％、8％的本发明药物，剂量分别为0.2、0.4、0.8g/kg·d 。

[0057] 2.1.2制备动静脉环流血栓模型

[0058] 用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)经腹腔麻醉大鼠，分离右侧颈总动脉及左侧颈外静脉。将两根肝素处理的聚乙烯管分别插入颈外静脉，肝素生理盐水(50u/ml)充满聚乙烯管，两管接口处放置一根5cm长的4号手术线。然后，开放动脉静脉环路15min，中断血流，迅速取出包裹丝线的血栓称重，并减去丝线重量，即得血栓湿重，并求出其血栓抑制率。

[0059] 2.1.3结果

[0060] 以生理盐水组血栓湿重作为对照，进行非配对t检验，结果见表1。

[0061] 表1本发明药物对大鼠动静脉环路血栓的影响

[0062]-1 -1

[0063] 研究表明，本发明药物大、中剂量(0.8g/kg·d 和0.4g/kg·d )可明显抑制大鼠动静脉环路血栓的形成，使血栓湿重降低，说明本发明药物应该有抗血栓作用。

[0064] 2.2本发明药物对大鼠实验性脑血栓的作用

[0065] 2.2.1药品和试剂

[0066] 受试药品同前。试剂：①凝血酶：重庆市全新祥盛生物制药有限公司。②二磷酸腺苷：上海生物制品研究所。③盐酸肾上腺素注射液：西安利君制药有限责任公司。④丙酮，成都金山化学试剂厂出品。⑤血栓诱导剂：按100∶200∶5比例配备血栓诱导剂，ADP1.25mmol/L；凝血酶1.25万U/L；盐酸肾上腺素1.0g/L。

[0067] 2.2.2分组给药：将大鼠按体重和性别均衡随机分为5组，除激酶静脉给药1次外，其它组均灌胃给药，灌胃容量均为每100g体重1ml，每天1次，连续3天，第4天制备脑血栓模型前1小时再给药1次。①模型组，灌胃给予生理盐水；②血栓心脉宁胶囊组，剂量-1为0.8g/kg·d ；③本发明药物大、中、小剂量组，分别给予2％、4％、8％的本发明药物，剂量-1
分别为0.2、0.4、0.8g/kg·d (以原生药材计)。

[0068] 2.2.3制备脑血栓模型

[0069] 用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)经腹腔麻醉大鼠.分离气管插管术；分离右侧颈总动脉，顺颈总动脉向前分离右颈外动脉；结扎颈外动脉和颈总动脉向心端，从颈总动脉向远心端插管备用.每只动物从颈总动脉注入血栓诱导剂每100g体重0.12ml 1.5min后由右颈总动脉注射伊文氏蓝(0.2％)5ml/kg，5min后迅速断头处死，开颅取出大脑，分开右两半球，称取脑湿重.然后，将脑组织放入匀浆器中，加入0.5％Na2SO4及丙酮(3∶7)混合液5ml，制成匀浆，移入试管密封静置60min。经3000r/min离心10min，取上清液，在620nm处测其光密度A值。以栓塞半球(右测为硬塞区，左测为对照区)的光密度A值与其脑重量之比表示伊文思蓝的含量，以此表示脑血栓的严重程度。以梗塞区半球重量与对照左半球重量的比值，表示梗塞侧脑水肿的程度。上述观察指标均以模型组为对比组，进行组间比较。

[0070] 2.2.4结果

[0071] 2.2.4.1本发明药物对大鼠脑梗塞区伊文思蓝含量的影响：结果见表2。

[0072] 表2本发明药物对大鼠脑血栓伊文思蓝含量的影响

[0073]

[0074] 研究表明，本发明药物中、大剂量(0.4、0.8g/kg/天)可明显减少梗塞半球的伊文思蓝含量，说明本发明药物能减轻大鼠脑血栓，有明显的实验治疗作用，血栓心脉宁胶囊亦有一定的抗脑血栓作用。

[0075] 2.2.4.2本发明药物对大鼠脑血栓左右半球湿重的影响：结果见表3

[0076] 表3对大鼠脑梗塞

[0077]

[0078] 均与模型组比较研究表明，脑血栓模型成后，右脑湿重/左脑湿重的比例有所增加，本发明药物大剂量可降低右脑湿重的比例，并表现出一定的量效关系，说明本发明药物可减轻脑栓塞起的脑组织水肿。

[0079] 2.3、本发明药物治疗心率失常实验

[0080] 用BaCl2诱发大鼠心律失常实验

[0081] 大鼠100只，随机分为10组，即空白对照组(给予等容蒸馏水)、中药本发明药物-10.8、0.4、0.2g/kg组，阳性对照药利多卡因7mg·kg 组，本发明药物各给药组一次性灌胃给-1
药，给药后1h，将大鼠以水合氯醛(300mg·kg ，ip注射)麻醉，有八道生理记录仪观察II-1
导联心电图，待稳定后，描记给本发明药物后心电图，然后于舌下静脉注射BaCl24mg·kg ，立即描记注射BaCl2后30min内的心电图，记录心律失常持续时间和30min内心电图恢复正-1
常的动物数。阳性对照组动物先以水合氯醛麻醉，然后于舌下静脉注射利多卡因7mg·kg ，-1
稳定15min后描记心电图，再舌下静脉注射BaCl24mg·kg ，其余方法同上。

[0082] 表4本发明药物对BaCl2诱发大鼠心律失常的影响

[0083]

[0084] 结论：大鼠静脉注射BaCl2后立即出现双相性心动过速、室性早博等心律失常心电-1 -1图，持续(29±4.0)分钟。而预先给予本发明药物0.8、0.4g·kg 或利多卡因7mg·kg 可明显缓解心律常的发生，使心律失常的持续时间缩短，30min内恢复正常心电图的大鼠数明显多于BaCl2对照组，说明本发明药物对BaCl2所致心律失常有较好的预防作用，即本发明药物能治疗心律失常方面的疾病，且本发明药物其抗心律失常效果明显优于同等剂量下的单个中药提取液。

[0085] 2.4、对高血压的影响

[0086] 2.4.1实验材料：大鼠血压计、氢氯噻嗪片5mg/片、地西泮注射液2ml/支、盐酸氯胺酮注射液2ml/支。

[0087] 2.4.2方法

[0088] 2.4.2.1基础血压测定测量环境安静恒温(27℃)，测量所有大鼠尾动脉收缩压为基础血压。

[0089] 2.4.2.2对大鼠腹腔注射5％氯胺酮和0.5％地西泮各1mg/kg麻醉，仰卧，腹正中切口，按无菌操作分离左肾动脉，穿入丝线，紧贴肾动脉平行放置直径为0.2～0.3mm的细钢丝[细钢丝直径(mm)＝大鼠体重(g)/1000±0.02]。用丝线扎紧肾动脉和细钢丝，抽出细钢丝。假手术组只打开腹腔，分离左肾动脉后关腹。术后给予2％氯化钠水溶液，术后34
天青霉素治疗(3×10u/d)，血压值≥30mmHg。

[0090] 2.4.2.3分组及给药本发明药物及氢氯噻嗪实验用剂量均以临床等效量为基础用于动物药效实验，其中本发明药物在0.2g/Kg、0.4g/Kg、0.8g/Kg体重给药。手术30d后选用血压值≥30mmHg的大鼠随机分11组，每组10只，分别为对照组(实验过程给予等量蒸馏水)，本发明药物高剂量组(0.8g/Kg)，本发明药物中剂量组(0.4g/Kg)，本发明药物低剂量组(0.2g/Kg)，氢氯噻嗪组(25mg/kg)，另有一组假手术组10只。各组按以上剂量灌胃给药30d，实验结束时本发明药物低剂量组和瓜蒌提取液组各死亡1只。

[0091] 2.4.2.4尿量测定在治疗14d后，测量所有大鼠的尿量。大鼠实验前禁食18h，实验时禁食禁水，收集用药6h内的大鼠尿量。