九华痔疮栓及其制备方法

摘要

本发明涉及外用制剂药物的技术领域，包含中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG4000 53.3份、PEG6000 85.7份、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份，以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取浓缩，然后称取PEG4000、PEG6000、吐温-80和硬脂酸钠加热溶化后加入浓缩药液。再加入冰片混匀，制得栓剂。该栓剂由于采用的是聚乙二醇4000(PEG4000)、PEG6000、吐温-80和硬脂酸钠组合的表面活性剂，获得更好的活性和刺激性。

权利要求

1.九华痔疮栓的制备方法，中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3.份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG400053.3份、PEG600085.7份、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份；其特征为：以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩，备用，称取PEG4000、PEG6000、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份加热溶化后，充分混匀，加入浓缩药液，搅匀，冷至50-55℃，加入冰片混匀，制拴，即得。

说明书

九华痔疮栓及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及复方外用制剂的技术领域；尤其是九华痔疮栓及其制备方法。

背景技术

[0002] 痔是常见病、多发病。内痔是肛管血管垫的支持结构、血管丛及动静脉吻合支发生的病理性改变和异常移位；外痔是直肠下静脉属支在齿状线远侧表皮下静脉丛的病理性扩张和血栓形成；混合痔是内痔通过丰富的静脉丛吻合支和相应部位的外痔静脉丛相互融合。排便障碍的主要临床表现是大便干结，排便费时费力，便不尽感，排便阻塞感，大便困难，其发病原因复杂。近代医家认为，便秘不是痔的病因，而是痔的继发症状。痔与便秘因果关系在认识上的改变，促使人们在治疗观念上发生了相应改变。痔源性便秘是由于痔导致高肛压，高内括约肌压，高外括约肌压，肛管顺应性和敏感性低，肛管高压带延长等改变而引起，非手术治疗在痔源性便秘治疗中具有重要地位。

[0003] 在本发明早期的技术方案中涉及的痔疮栓，是九华痔疮栓，可以包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG4000 53.3份和PEG6000 85.7份。

[0004] 但家兔实验表明大黄、浙贝母、紫草、厚朴、侧柏叶、白及、冰片作为药用成分在制成栓剂治疗痔疮的同时，选择的PEG4000和PEG6000对直肠黏膜有刺激性，详见2007年12月贵阳学院院报第2卷第4期综述《栓剂的研究进展》第47页5.2.2节第7到11行“通常将两种不同分子量的聚乙二醇熔融混合，可得到理想稠度及特性的基质。本类基质不需冷藏，贮存方便。但吸湿性强，受潮易变形，对直肠黏膜有刺激性，……”。这种刺激后果表现为家兔肛门红肿或水肿，或两者兼而有之。

[0005] 而且近年来栓剂的特殊应用越来越引起人们的重视，与此同时市场出现了许多良莠不齐的栓剂，有些甚至会导致患者使用后病情非但没得到缓解，还会出现剧烈疼痛，局部大出血，肛门皮肤缺损等不良反应。随着栓剂制备工艺的改进，新型辅料的应用，栓剂的应用会更加广泛。

[0006] 同时本发明的九华痔疮栓能改善局部微循环，具有明显止血、消肿止痛、润肠通便作用，同时避免了由于因内服含蒽醌类物质的大黄而导致结肠黑变病的后果，局部用药，无须通过肝肾代谢，无毒副作用，是一种安全有效方便的治疗痔病的良药。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种九华痔疮栓及其制备方法，该栓剂由于采用的是PEG4000、PEG6000的混合基质；吐温-80和硬脂酸钠组合的表面活性剂，上述四种辅料的搭配使用获得了对肛门腔体更小的刺激性。

[0008] 本发明涉及的PEG4000是指聚乙二醇4000；PEG6000是指聚乙二醇6000。

[0009] 九华痔疮栓，包含中药原料的重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份。

[0010] 本发明制得的九华痔疮栓技术方案如下：

[0011] 方案一、九华痔疮栓包含中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG4000 53.3份、PEG6000 85.7份，以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩，备用，称取PEG4000、PEG6000加热溶化后，充分混匀，加入浓缩药液。搅匀，冷至50-55℃，加入冰片混匀，制栓，既得。

[0012] 方案二、九华痔疮栓包含中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG4000 58.5份、PEG6000 72份、吐温-80 1.7份及硬脂酸钠2.7份。以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩，备用，称取PEG4000、PEG6000、吐温-80和硬脂酸钠加热溶化后，充分混匀，加入浓缩药液。搅匀，冷至50-55℃，加入冰片混匀，制栓，既得。

[0013] 本发明的目的是提供一种外用药物制剂，其辅料选择恰当，可以降低九华痔疮栓的刺激性。本发明除了选择PEG4000、PEG6000的混合基质；原料中还添加了表面活性剂吐温-80和硬脂酸钠，但是经过试验证明九华痔疮栓原料中PEG4000、PEG6000以及吐温-80和硬脂酸钠的表面活性剂组合添加，不但巩固了栓剂的活性、稳定性，更使得栓剂的刺激性能大幅度降低。

[0014] 本发明的优点：用硬脂酸钠做成的乳膏基质，外观光滑细腻美观，且易于融于体内，更利于吸收，制成栓剂后留有一层硬脂酸薄膜而具有保护性；其他表面活性剂PEG4000、PEG6000和吐温-80的添加能更好的调节膏体的稠度、光泽度，并使栓剂趋于更加稳定的状态；并且四种添加剂的组合使得栓剂的刺激性更低，同时吐温-80作为乳化剂，让栓剂的中药原料更加紧密地结合从而成形。本栓剂是由大黄、侧柏叶、厚朴、紫草、浙贝、白及、冰片等组成的复方外用制剂。大黄为君药，具有抗炎、止血、通便等作用；侧柏叶、紫草、白及凉血止血；厚朴、冰片理气止痛。该栓剂能改善局部微循环，具有明显止血、消肿止痛、润肠通便作用，同时避免了由于因内服含蒽醌类物质的大黄而导致结肠黑变病的后果，局部用药，无须通过肝肾代谢，无毒副作用，是一种安全有效方便的治疗痔病的良药。具体实施方式：

[0015] 实施例1、九华痔疮栓，包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG400053.3份和PEG6000 85.7份；

[0016] 其中，九华痔疮栓剂的制备方法为：

[0017] 第一步、提液：将厚朴、紫草、侧柏叶、大黄、白及和浙贝母一次投入至提取罐内，加入70％乙醇过药面5-10cm，加热回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时；

[0018] 第二步、药液浓缩：将药液浓缩至比重≥1.10后，进行收膏；

[0019] 第三步、配料：将浸膏进行加热预处理，控制温度为95-100℃，80℃热测比重在1.15-1.17为止；称取冰片，研成细粉(60-100目)；称取PEG4000、PEG6000、浸膏和冰片细粉，先将PEG4000及PEG6000缓缓交叉倒入至栓剂配料灌内；完全熔融后将搅拌器转速提高至每分钟15-30转，保持基质液温度95-100℃，持续搅拌40分钟以上恒温搅拌备用；将栓剂配料罐的搅拌器转速降低至每分钟10-20转；再将预处理好的浸膏缓缓加入基质液中；
加完后再将转速提高至每分钟15-30转，持续搅拌40分钟以上，至目测色泽均匀一致后，调整栓液温度至50-55℃，恒温搅拌备用；将冰片细粉缓缓加入基质液中，保持搅拌器转速
15-30转，持续搅拌40分钟以上，恒温备用。

[0020] 第四步、制栓：将配置好的栓液进行制栓。

[0021] 实施例2、九华痔疮栓，包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG400058.5份、PEG6000 72份、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份。

[0022] 其中，九华痔疮栓剂的制备方法为：

[0023] 第一步、提液：将厚朴、紫草、侧柏叶、大黄、白及和浙贝母一次投入至提取罐内，加入70％乙醇过药面5-10cm，加热回流提取三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时；

[0024] 第二步、药液浓缩：将药液浓缩至比重≥1.10后，进行收膏；

[0025] 第三步、配料：将浸膏进行加热预处理，控制温度为95-100℃，80℃热测比重在1.15-1.17为止；称取冰片，研成细粉(60-100目)；称取PEG4000、PEG6000、浸膏和冰片细粉，先将PEG4000、PEG6000、吐温-80和硬脂酸钠缓缓交叉倒入至栓剂配料灌内；完全熔融后将搅拌器转速提高至每分钟15-30转，保持基质液温度95-100℃，持续搅拌40分钟以上恒温搅拌备用。将栓剂配料罐的搅拌器转速降低至每分钟10-20转；再将预处理好的浸膏缓缓加入基质液中；加完后再将转速提高至每分钟15-30转，持续搅拌40分钟以上，至目测色泽均匀一致后，调整栓液温度至50-55℃，恒温搅拌备用。将冰片细粉缓缓加入基质液中，保持搅拌器转速15-30转，持续搅拌40分钟以上，恒温备用。

[0026] 第四步、制栓：将配置好的栓液进行制栓。

[0027] 实施例3、九华痔疮栓，包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG400058.5份、PEG6000 72份和吐温-80 1.7份。

[0028] 其中，九华痔疮栓剂的制备方法为：除第三步，不加硬脂酸钠外，其余同实施例2。

[0029] 实施例4、九华痔疮栓，包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG400058.5份、PEG600072份和硬脂酸钠2.7份。

[0030] 其中，九华痔疮栓剂的制备方法为：除第三步，不加吐温-80外，其余同实施例2。

[0031] 实施例5、九华痔疮栓，包括下述重量配比的中药原料和药用辅料：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份；PEG400053.3份、PEG6000 85.7份、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份。

[0032] 其中，九华痔疮栓剂的制备方法为：除PEG4000和PEG6000分别改为53.3份、85.7份，其余同实施例2。

[0033] 实施例6、九华痔疮栓，包含中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG4000 53.3份、PEG6000 85.7份。

[0034] 其中：以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩，备用，称取PEG4000、PEG6000加热溶化后，充分混匀，加入浓缩药液。搅匀，冷至50-55℃，加入冰片混匀，制栓，既得。

[0035] 实施例7、九华痔疮栓，包含中药原料和药用辅料重量配比：大黄11.7份、浙贝母11.7份、紫草33.3份、厚朴33.3份、侧柏叶33.3份、白及16.7份、冰片1份和PEG400053.3份、PEG600085.7份、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份。

[0036] 其中：以上七味中药原料，除冰片外，其他六味以70％乙醇加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩，备用，称取PEG4000、PEG6000、吐温-801.7份和硬脂酸钠2.7份加热溶化后，充分混匀，加入浓缩药液。搅匀，冷至50-55℃，加入冰片混匀，制栓，既得。

[0037] 试验例1

[0038] 试验材料：

[0039] 动物：家兔1.8～2.2kg，♂♀兼用。

[0040] 来源：江西动物试验中心提供。

[0041] 药物：将由实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制得的九华痔疮栓剂分成A、B、C、D、E五组，另设置第六组F，其中第六组提供的样品是由市场上获得的马应龙痔疮栓。

[0042] 试验方法

[0043] (一)皮肤刺激性试验

[0044] 取健康家兔每14只为一组，设置多组实验，把实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5制得的栓剂和市场上购得的马应龙痔疮栓剂分次放入37±0.2℃的恒温箱中加热5分钟融化成药液A、B、C、D、E、F；家兔的皮肤给药前24小时将家兔背部二侧皮肤去毛约表面积的10％，将15ml的药液A、B、C、D、E、F分别涂在各组的家兔的皮肤上，1小时，24小时，48小时检查药物对家兔皮肤的刺激反应。

[0045] 记录皮肤刺激性反应结果如下：

[0046]

[0047]

[0048] 综合以上结论可以知道由实施例2制得的九华痔疮栓在减少刺激性方面效果最佳。

[0049] (二)治疗效果试验

[0050] 方法：采用完全随机的方法，将160例受试对象分配到治疗组(80例)和对照组(80例)。治疗组采用实施例2制得的九华痔疮栓，对照组采用马应龙痔疮栓。根据疗效标准、肛管直肠静息压力测定判断疗效。

[0051] 用法：大便后和临睡前用温盐水坐浴15min后塞入栓剂，每次1粒，2次/d。对照组应用马应龙痔疮栓，两组同时停用其他相关手段和治疗药物，均以7d为1疗程。

[0052] 观察指标，临床观察主要指标：便血、脱出、肛门不适(异物感和坠胀感)、疼痛、痔核大小变化、痔核面积黏膜改变；肛管直肠静息压力测定。

[0053] 统计学方法：计量资料用t检验，记数资料用X2及Rdiit检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

[0054] 疗效评定标准：参照《中药新药治疗痔疮的临床研究指导原则》中关于疾病疗效判定标准。痊愈：症状，体征消失或基本消失，积分值减少I＞95％；显效：症状，体征明显改善，积分值减少≥70％；有效：症状，体征有好转，积分值减少≥30％；无效：症状，体征未见好转，积分值减少＜30％。

[0055] 两组治疗后主要临床症状改善情况(例)

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