一种舒肝理气、利胆的中药及其制备方法和质量标准

摘要

本发明公开了一种舒肝理气、利胆的中药软胶囊及其该药物的制法，以及采用GC法检测该药物的方法。本发明的药物组合物由薄荷素油∶精制玉米油＝1∶1-3组成，囊皮由明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝0.8-1.2∶0.2-0.6∶0.8-1.2∶0.02-1组成。本发明还提供了上述软胶囊的制法和用GC法测定其中薄荷脑含量的方法。本发明中药软胶囊的临床试验表明其总效率达98.7％，在储存期内囊皮几乎无硬化，崩解时间不超过16min，压制成丸工艺合理，生产可控性高，生产周期短，而且所用薄荷素油的质量可控。

权利要求

1.一种舒肝理气、利胆的中药软胶囊，包括囊皮和囊皮内的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由如下重量份的薄荷素油和精制玉米油组成，所述囊皮同时包括如下重量份的明胶、甘油、水、聚乙二醇400：薄荷素油∶精制玉米油＝1∶1-3；

明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝0.8-1.2∶0.2-0.6∶0.8-1.2∶0.02-1。

2.如权利要求1所述的中药软胶囊，其特征在于：各重量份比例为薄荷素油∶精制玉米油＝1∶1.5-2.5

明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝0.9-1.1∶0.4-0.5∶0.9-1.1∶0.04-0.2。

3.如权利要求2所述的中药软胶囊，其特征在于：各重量份比例为薄荷素油∶精制玉米油＝1∶2

明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝1∶0.4∶1∶0.05。

4.如权利要求1-3所述的任一中药软胶囊，其特征在于：所述薄荷素油包括单萜类及其含氧衍生物、非萜类芳香族、脂肪族化合物，具体包含如下重量份的成分：薄荷脑3-8、薄荷酮1-5、新薄荷醇1-5、乙酸薄荷酯1-3、胡椒酮1-3。

5.如权利要求4所述的中药软胶囊，其特征在于：所述薄荷素油还包含如下重量份的成分：芳樟醇1-3、乙酸芳樟酯1-3、桉叶素1-3、香芹酮1-3、柠檬烯1-3。

6.如权利要求1-3所述的中药软胶囊，其特征在于：所述精制玉米油是由植物玉属黍种子的胚芽用热压法制得，具体含有如下重量份的成分：棕榈酸8-19、硬脂酸1-4、油酸19-50、亚油酸34-62、亚麻酸0-2。

7.如权利要求6所述的中药软胶囊，其特征在于：所述精制玉米油含有的重量份成分为：棕榈酸10-15、硬脂酸2-3、油酸25-35、亚油酸45-55、亚麻酸1-1.5。

8.如权利要求1-3所述的任一中药软胶囊制备方法，包括如下步骤：(1)明胶液的制备按比例取明胶、PEG400、甘油、水，加入夹层料桶中，65±5℃加热，使其溶化，成为胶浆备用；

(2)配料按处方量称取薄荷素油和精制玉米油，搅拌使混合均匀；

(3)压制成丸将保温的明胶浆料桶与软胶囊机连接，将软胶囊内容物放入料斗中，调节压丸参数，先调节好出胶皮的厚度和均匀度，再根据装量，调节出料口，试压制一部分，检查内容物直至符合规定，方连续压制，压制的软胶囊经冷却固定、干燥，即得成品。

9.如权利要求8所述的任一中药软胶囊制备方法，所述压丸参数为：胶盒温度49-50℃；喷体温度37-38℃；胶带温度0.7mm；滚模转速：2.2r/min。

10.如权利要求1-4所述的任一中药软胶囊中的薄荷脑的气象色谱测定方法，包括如下步骤：色谱条件与系统适用性试验以HP-1NNOWAX为固定相；柱温为145℃；理论板数按薄荷脑峰计算应不低于5000；

校正因子测定精密称取萘50mg，置于25ml的量瓶中，加入醋酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；精密称取薄荷脑对照品10mg，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液

5.0ml，用醋酸乙酯溶解，稀释至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算校正因子，即得；

测定法取本品内容物约100mg，精密称定，至25ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，加醋酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取1μl注入气相色谱仪，测定，即得。

所述中药软胶囊中每粒含薄荷素油以薄荷脑(C10H20O)计，大于24mg。

说明书

一种舒肝理气、利胆的中药及其制备方法和质量标准

技术领域

[0001] 本发明属于中药领域，涉及一种舒肝理气、利胆的中药软胶囊及其该药物的制法，以及采用GC法检测该药物的方法。

背景技术

[0002] 慢性胆囊炎、胆石症多属祖国医学的“肋痛”、“腹痛”、“黄疸”等证，多为肝郁、气滞、湿热蕴结肝胆所致，治则以疏肝、理气、利胆、止痛为主。胆舒胶囊主治慢性结石性胆囊炎、慢性胆囊炎及胆结石肝胆郁结，湿热胃滞证完全符合中医辨证论治的治病原则。

[0003] 胆舒胶囊主要用于慢性结石性胆囊炎，慢性胆囊炎及胆结石肝胆郁结，湿热胃滞证，其原料为油脂液体，系将薄荷素油用3.5倍量的淀粉吸附，混匀，制粒，再装胶囊。但是上述工艺复杂、装量不易控制，并且在生产过程中挥发油的损失很严重，严重影响了疗效的发挥。中国专利200410080513公开的一种滴丸剂，由薄荷素油和药物基质组成，药物基质选自聚乙二醇2000-20000、硬脂酸聚羟氧40酯、聚醚、十二烷基磺酸钠，薄荷素油和药物基质的比例为1∶1-1∶1.5。改剂型较原胆舒胶囊改动较大。而胆舒软胶囊是较理想的该药物组方的剂型，有如下专利报道：

[0004] 中国专利03135841公开的是一种胆舒软胶囊，采用薄荷素油和食用植物油按照一定比例(薄荷素油10-50％，食用植物油50-90％)，以明胶作为囊皮；

[0005] 中国专利200310101113公开的是一种胆舒软胶囊的制备方法，所有原料为薄荷素油1000g和玉米油1700g，囊皮也是采用明胶为主，纯净水∶甘油∶明胶(重量比)＝75∶30∶75；

[0006] 中国专利200310110758公开的是一种胆舒软胶囊，采用薄荷素油和植物油比例为1∶0.5-2，以明胶为囊皮，干明胶∶甘油∶水＝1.0∶0.2-0.8∶0.8-1.6；

[0007] 中国专利200310113428公开的软胶囊的内容物是由薄荷素油和聚乙二醇400构成，薄荷素油与聚乙二醇400的比例为1∶0.5-1.5；同时还提供了以明胶为囊皮的制备方法。

[0008] 上述软胶囊仍然存在不足，比如在储存期内由于囊皮的硬化而导致崩解时间超标，即使符合最低国家限度，但是崩解时间更低对于疗效是由益处的，压制成丸工艺不合理而导致生产控制难度大、生产周期长；所用薄荷素油的质量不固定。

发明内容

[0009] 本发明的目的是提供一种生产工艺可控、疗效好、质量控制方便的舒肝理气、利胆的药物及其制备方法。

[0010] 本发明的舒肝理气、利胆的中药软胶囊，包括囊皮和囊皮内的药物组合物，其中药物组合物的重量份组成为薄荷素油∶精制玉米油＝1∶1-3；囊皮重量份组成为明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝0.8-1.2∶0.2-0.6∶0.8-1.2∶0.02-1。

[0011] 本发明的中药软胶囊，优选的药物组合物的重量份比例为薄荷素油∶精制玉米油＝1∶1.5-2.5；优选的囊皮重量份为明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝0.9-1.1∶0.4-0.5∶0.9-1.1∶0.04-0.2。

[0012] 上述中药软胶囊最优的重量份比例为薄荷素油∶精制玉米油＝1∶2，明胶∶甘油∶水∶聚乙二醇＝1∶0.4∶1∶0.05。

[0013] 本发明所提及的薄荷素油包括单萜类及其含氧衍生物、非萜类芳香族、脂肪族化合物，具体包含如下重量份的成分：薄荷脑(menthol)3-8、薄荷酮(menihone)1-5、新薄荷醇(neomenthol)1-5、乙酸薄荷酯(menthyl acetate)1-3、胡椒酮(piperitone)1-3。本发明的薄荷素油不限于上述成分，比如还可以含有芳樟醇1-3、桉叶素(1，8-cineole)1-3、香芹酮(carvone1-3)、柠檬烯(limonene)。

[0014] 本发明的中药软胶囊，其中精制玉米油是由植物玉属黍种子的胚芽用热压法制得，具体含有如下重量份的成分：

[0015] 棕榈酸8-19、硬脂酸1-4、油酸19-50、亚油酸34-62、亚麻酸0-2。

[0016] 上述精制玉米油还可以含有的重量份成分为：

[0017] 棕榈酸10-15、硬脂酸2-3、油酸25-35、亚油酸45-55、亚麻酸1-1.5。

[0018] 本发明还提供了一种中药软胶囊制备方法，包括如下步骤：

[0019] (1)明胶液的制备按比例取明胶、PEG400、甘油、水，加入夹层料桶中，65±5℃加热，使其溶化，成为胶浆备用；

[0020] (2)配料 按处方量称取薄荷素油和精制玉米油，搅拌使混合均匀；

[0021] (3)压制成丸 将保温的明胶浆料桶与软胶囊机连接，将软胶囊内容物放入料斗中，调节压丸参数，先调节好出胶皮的厚度和均匀度，再根据装量，调节出料口，试压制一部分，检查内容物直至符合规定，方连续压制，压制的软胶囊经冷却固定、干燥，即得成品。

[0022] 上述的压丸参数较好的条件为：胶盒温度49-50℃；喷体温度37-38℃；胶带温度0.7mm；滚模转速：2.2r/min。

[0023] 本发明另外提供了中药软胶囊中的薄荷脑的气象色谱测定方法，包括如下步骤：

[0024] 色谱条件与系统适用性试验以HP-1NNOWAX为固定相；柱温为145℃；理论板数按薄荷脑峰计算应不低于5000；

[0025] 校正因子测定精密称取萘50mg，置于25ml的量瓶中，加入醋酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；精密称取薄荷脑对照品10mg，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液5.0ml，用醋酸乙酯溶解，稀释至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算校正因子，即得；

[0026] 测定法取本品内容物约100mg，精密称定，至25ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，加醋酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取1μl注入气相色谱仪，测定，即得。

[0027] 所述中药软胶囊中每粒含薄荷素油以薄荷脑(C10H20O)计，大于24mg。

[0028] 本发明所用的薄荷素油为唇形科植物薄荷Mentha haplocalyx Briq.的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏，再冷冻，部分脱脑加工得到的挥发油。

[0029] 本发明中药软胶囊的临床试验表明其总效率达98.7％，在储存期内囊皮几乎无硬化，崩解时间不超过16min，压制成丸工艺合理，生产可控性高，生产周期短，而且所用薄荷素油的质量可控。

[0030] 下面结合附图对本发明的中药进一步说明。

附图说明

[0031] 图1、实施例1样品GC气相色谱图；

[0032] 图2、薄荷脑对照品GC气相色谱图。

具体实施方式

[0033] 实施例1、软胶囊的制备

[0034] 药物组合物薄荷素油100g 精制玉米油200g

[0035] 囊皮明胶1000g∶甘油400g∶水1000g∶聚乙二醇(400)50g

[0036] 制法

[0037] (1)明胶液的制备按比例取明胶、PEG400、甘油、水，加入夹层料桶中，65±5℃加热，使其溶化，成为胶浆备用；

[0038] (2)配料按处方量称取薄荷素油和精制玉米油，搅拌使混合均匀；

[0039] (3)压制成丸将保温的明胶浆料桶与软胶囊机连接，将软胶囊内容物放入料斗中，调节压丸参数(胶盒温度49℃；喷体温度37℃；胶带温度0.7mm；滚模转速：2.2r/min)，先调节好出胶皮的厚度和均匀度，再根据装量，调节出料口，试压制一部分，检查内容物直至符合规定，方连续压制，压制的软胶囊经冷却固定、干燥，即得成品1000粒。

[0040] 精制玉米油：按峰面积比值，棕榈酸10％、硬脂酸2％、油酸25％、亚油酸45％、亚麻酸1％(以上为单个峰面积与总峰面积的比值)。

[0041] 薄荷素油：薄荷脑8％、薄荷酮5％、新薄荷醇5％、乙酸薄荷酯3％、胡椒酮3％、芳樟醇3％、乙酸芳樟酯3％、桉叶素3％、香芹酮3％、柠檬烯3％(以上为单个峰面积与总峰面积的比值)。

[0042] 实施例2、

[0043] 药物组合物薄荷素油100g 精制玉米油100g

[0044] 囊皮 明胶800g∶甘油200g∶水800g∶聚乙二醇(400)20g

[0045] 制法

[0046] (1)明胶液的制备 按比例取明胶、PEG400、甘油、水，加入夹层料桶中，65±5℃加热，使其溶化，成为胶浆备用；

[0047] (2)配料 按处方量称取薄荷素油和精制玉米油，搅拌使混合均匀；

[0048] (3)压制成丸 将保温的明胶浆料桶与软胶囊机连接，将软胶囊内容物放入料斗中，调节压丸参数(胶盒温度50℃；喷体温度38℃；胶带温度0.7mm；滚模转速：2.2r/min)，先调节好出胶皮的厚度和均匀度，再根据装量，调节出料口，试压制一部分，检查内容物直至符合规定，方连续压制，压制的软胶囊经冷却固定、干燥，即得成品1000粒。

[0049] 实施例3、

[0050] 药物组合物 薄荷素油100g 精制玉米油300g

[0051] 囊皮 明胶1200g∶甘油600g∶水1200g∶聚乙二醇(400)100g

[0052] 制法

[0053] (1)明胶液的制备 按比例取明胶、PEG400、甘油、水，加入夹层料桶中，65±5℃加热，使其溶化，成为胶浆备用；

[0054] (2)配料 按处方量称取薄荷素油和精制玉米油，搅拌使混合均匀；

[0055] (3)压制成丸 将保温的明胶浆料桶与软胶囊机连接，将软胶囊内容物放入料斗中，调节压丸参数(胶盒温度49℃；喷体温度38℃；胶带温度0.8mm；滚模转速：2.4r/min)，先调节好出胶皮的厚度和均匀度，再根据装量，调节出料口，试压制一部分，检查内容物直至符合规定，方连续压制，压制的软胶囊经冷却固定、干燥，即得成品1000粒。

[0056] 实施例3本发明软胶囊中薄荷脑的GC测定法

[0057] 照气相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI E)测定。

[0058] 色谱条件与系统适用性试验以HP-1NNOWAX为固定相；柱温为145℃。理论板数按薄荷脑峰计算应不低于5000。

[0059] 校正因子测定精密称取萘50mg，置于25ml的量瓶中，加入醋酸乙酯溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。精密称取薄荷脑对照品10mg，置25ml量瓶中，精密加入内标溶液5.0ml，用醋酸乙酯溶解，稀释至刻度，摇匀，取1μl注入气相色谱仪，计算校正因子，即得。

[0060] 测定法取本品内容物约100mg，精密称定，至25ml量瓶中，精密加入内标溶液5ml，加醋酸乙酯稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取1μl注入气相色谱仪，测定，即得。

[0061] 本品每粒含薄荷素油以薄荷脑(C10H20O)计，不得少于24mg。

[0062] 以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

[0063] 下面通过试验例对本发明做进一步说明

[0064] 试验例1胆舒软胶囊的工艺研究

[0065] 压制成丸

[0066] 将保温的胶料桶与胶囊机连接，将胶囊的内容物放入料斗中，选择6号滚模，调节压丸参数如下：

[0067] 胶盒温度；49-50℃

[0068] 喷体温度：37-38℃

[0069] 胶带温度：0.7mm

[0070] 滚模转速：2.2r/min

[0071] 调节好装量(每粒内容物重0.3g)，控制好装量差异，并在压丸过程中，随时检测。经压丸机压出的软胶囊送至转笼中，边转动边吹冷风，定型干燥，将定型完毕的软胶囊盛于不锈钢托盘内摊平，继续干燥约12小时，用95％乙醇将软胶囊表面残留液洗净，在干燥约
12小时。

[0072] 软胶囊壳的配方筛选

[0073] 拟定了6个囊壳配方(见表1)，按配方制备胶液，测定胶液粘度，观察所成胶带特性，并压制成软胶囊，内容物为薄荷素油和植物油(重量比1∶2)，测定软胶囊放置1月崩解时限，结果见表1：

[0074] 表1囊壳配方选择

[0075]

[0076] 试验例2本发明含量测定方法学考察

[0077] 1、仪器、试药与样品

[0078] HP-6890气相色谱仪，分析之星色谱工作站，萘、醋酸乙酯分析纯。

[0079] 薄荷脑对照品(供含量测定用)：由中国药品生物制品检定所提供，批号为：0728-200005。

[0080] 2、色谱条件

[0081] 色谱柱：石英毛细管柱，HP-1NNOWAX，30m×320μm×0.5μm，

[0082] 柱前压：8.90psi，

[0083] 氢气流速：40ml/min

[0084] 柱温：145℃

[0085] 空气流速：450ml/min；

[0086] 检测器：FID，250℃

[0087] 尾吹：45ml/min

[0088] 气化室：210℃

[0089] 分流比：50∶1

[0090] 载气：高纯氮气脱氧

[0091] 进样量：1μl

[0092] 3、系统适用性试验

[0093] 以HP-1NNOWAX为固定相，作系统使用性试验，薄荷脑与内标物萘的分离度为27.5，理论板数分别为64735和75460。

[0094] 4、溶剂选择

[0095] 5、空白试验

[0096] 称取处方量玉米油，照含量测定方法测定，结果显示，玉米油不干扰测定[0097] 6、线性关系考察

[0098] 精密称取薄荷脑对照品40mg置50ml量瓶中，加醋酸乙酯稀释至刻度，摇匀，精密量取上述薄荷脑对照品液1、2、3、5、6、7ml分别置于10ml的量瓶中，精密加入内标溶液2ml，分别量取1u l注入气相色谱仪，记录色谱图。以对照品峰面积与内标峰面积比为纵坐标(Y)，对照品与内标物的质量比为横坐标(X)，进行线性回归计算，回归方程为：y＝
0.004+1.893x，r＝0.99993

[0099] 试验表明，薄荷脑进样量在0.08-0.56mg/ml，范围内呈良好的线性关系。

[0100] 7、精密度试验

[0101] 取供试品溶液，连续进样5次，测定补骨脂素的峰面积，计算相对标准偏差，RSD％为0.70％。

[0102] 6、稳定性试验将供试品溶液于室温下放置，对照品溶液置于5℃左右存放10天基本稳定，RSD％为1.56％；供试品溶液在0、4、8、12、24小时测定，表明在24小时内稳定，RSD％为0.76

[0103] 7、回收率

[0104] 采用加样回收法，结果平均回收率为100.22％、RSD％为1.34％。

[0105] 试验例3：稳定性试验

[0106] 取不同批次样品，于室温条件放置24个月，表2中列出崩解时间数据，其他稳定性测定项目还有性状、鉴别、含量测定、微生物限度等。

[0107] 表2稳定性试验崩解时限结果

[0108]0月 3月 6月 12月 24月
021201 13 12 14 14 16
021202 14 12 14 14 14
021203 13 13 15 14 15

[0109] 试验例4：临床试验

[0110] 依据中药新药治疗胆石症的临床研究指导原则。

[0111] (一)诊断标准

[0112] 1.中医辨证

[0113] 气滞证

[0114] 右上腹涨满隐痛，或阵发性绞痛，痛引肩背，或伴胃脘部痞满，厌食油腻，舌质淡红，舌苔白或微黄，脉弦细或弦紧。

[0115] 湿热证

[0116] 右上腹疼痛，呈阵发性加剧，甚则绞痛难忍，痛引肩背、伴沉重感，高热寒战，口苦咽干，恶心呕吐，或出现巩膜黄染，尿黄，大便秘结，右上腹压痛，重者肌紧张，拒按，有时触及肿大的胆囊，舌质红，舌苔黄腻，脉弦数或弦滑。

[0117] 脓毒症

[0118] 右肋剧痛不已，腹胀而满，拒按，寒战高热，或寒热往来，口苦咽干，身目黄染，甚或神昏谵语，四肢阙冷，舌红绛，苔黄燥，脉滑数。

[0119] (二)试验病历标准

[0120] 1.纳入病历标准

[0121] 符合胆石症诊断和中医辨证标准的患者，可纳入试验病历。

[0122] (三)排除病历标准

[0123] (1)经检查证实为急性坏疽性胆囊炎、急性梗阻性化脓性胆管炎、胆囊穿孔腹膜炎者。

[0124] (2)经检查证实胆囊结石≥0.5cm，总胆管结石＞1.0cm，肝内胆管结石＞0.5cm，以及胆囊管、总胆管下端和肝内胆管的器质性病变而致狭窄者。

[0125] (3)年龄在18岁以下或65岁以上，对本药过敏者。

[0126] (4)合并有心血管、肝脏和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

[0127] (5)反不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

[0128] 二、观察指标

[0129] (一)安全性观察

[0130] (1)一般体检项目。

[0131] (2)血、尿、便常规检查。

[0132] (3)心、肝、肾功能检查。

[0133] (二)疗效观测

[0134] 1、肋痛、呕吐、黄疸、大便等变化。

[0135] 2、腹部体征。

[0136] 3、血、血清胆红素检查。

[0137] 4、B超超声波检查检查。

[0138] 三、疗效判定标准

[0139] 1、临床治愈：用药1-2个疗程后，症状和体征消失。影像学检查，结石消失。

[0140] 2、显效：用药1-2个疗程后，症状和体征明显减轻。影像学检查，结石有明显减少，达1/2以上，或结石变小在1/2以上者。

[0141] 3、有效：用药1-2个疗程后，症状和体征有减轻。影像学检查，结石较治疗前减少或变小者。

[0142] 4、无效：用药1-2个疗程后，症状和体征有减轻或无变化。影像学检查，结石无改变者。

[0143] 四、治疗方法试验组口服，一次1～2粒，一日3次；或遵医嘱。

[0144] 对照组排石利胆胶囊(茵陈、柴胡(醋炙)、金钱草、龙胆、赤芍、郁金、蒲黄、五灵脂、大黄、芒硝)一次4～6粒，一日2次。

[0145] 五、试验结果

[0146] 表3两组一般资料比较

[0147]

[0148] 表4两组证候疗效比较

[0149]