取代咪唑组合

摘要

本发明涉及一种组合物，其包括a)α取代2-苄基取代咪唑和b)1-N-芳基吡唑以及任选地c)昆虫生长调控剂的组合；并且涉及所述组合物作为哺乳动物杀寄生虫剂的应用。

权利要求

1.一种组合物，其包括有效量的a)化合物(1A1)或其可药用或可兽医用盐或前体药物，和b)有效量的式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐或前体药物，式(X)

其中

X是C-R12；

R1是氰基；

R2是-S(O)CF3；

R4是NH2；

R11和R12是氯；且

R13是CF3；

和任选地c)模拟保幼激素的昆虫生长调控剂，其为s-甲氧普林；以及可药用或可兽医用稀释剂或载剂。

2.如权利要求1所述的组合物，还包括s-甲氧普林。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包括有效量的式(1A1)化合物，其是20到30mg/kg。

4.权利要求1、2或3中任一项所述的组合物在制备治疗或控制哺乳动物中寄生虫感染或侵扰的药物中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其中所述药物用作点施用、倾倒施用、药条施用或药梳施用的组合物。

6.如权利要求5所述的应用，其中所述药物以点施用组合物进行施用。

7.如权利要求4所述的应用，其中所述哺乳动物是狗或猫。

说明书

取代咪唑组合

技术领域

[0001] 本发明涉及一种包括取代咪唑和取代1-N-芳基吡唑及任选地昆虫生长调控剂的兽医用组合物，以及其作为哺乳动物杀寄生虫剂的应用。

背景技术

[0002] 存在对用于哺乳动物(优选动物)的改进的抗寄生虫剂的需求，尤其是存在对改进的杀虫剂和杀螨剂的需求。此外，存在对能进行便捷的施用并含有一种或多种抗寄生虫剂的改进的局部用产品的需求，所述抗寄生虫剂能用于有效地处理外寄生物，诸如昆虫和螨类，尤其是螨类诸如螨和蜱。这样的产品将特别有用于诸如猫、狗和马等伴侣动物和诸如牛等牲畜的治疗。同样也对控制除哺乳动物之外的其它动物宿主中寄生虫感染的试剂存在需求，所述其它动物宿主包括诸如蜜蜂等昆虫，其非常易于受到诸如瓦螨等寄生虫的侵扰。

[0003] 目前可供用于伴侣动物和牲畜的杀虫和杀螨处理的化合物并不总能表现出良好的活性、良好的作用速度或长效作用。绝大多数处理剂含有可造成严重后果的有害化合物，所述严重后果包括误食导致的死亡。使用这些试剂的个人也通常被建议限制它们的暴露。宠物项圈和饰牌也被用于克服一些问题，但其容易被咀嚼和消化。因此，目前能实现的不同程度的成功则部分取决于毒性、施用方法和功效。目前，由于寄生虫耐性，一些试剂实际上正变得无效。

[0004] 在本领域中已披露杂环衍生物具有抗农业病虫害的杀虫和杀螨活性，例如WO2003/092374。

[0005] 在本领域中也存在以下一般公开内容：即，任选地涵盖α取代2-苄基咪唑的杂环衍生物。例如，WO2005/007188描述了任选地涵盖α取代2-苄基咪唑的用于抑制外寄生虫卵孵化的一般结构。专利公报WO2004/103959描述了任选地涵盖α取代2-苄基咪唑的可用作抗菌剂的一般结构。专利公报WO2005/028425描述了用于抑制由白介素-8诱发的嗜中性白细胞的趋化性。专利公报WO01/00586和WO99/28300均描述了任选地涵盖α取代2-苄基咪唑的一般结构并披露了它们的肾上腺素活性。此外，美国专利6,103,733描述了任选地涵盖α取代2-苄基咪唑的用于增加血清HDL胆固醇的一般结构。然而，这些引用中无一例举了任何α取代2-苄基咪唑，现有技术也没有表明这些化合物能用于防范与伴侣动物和牲畜相关的各种寄生物种，或者用于防范外寄生虫的各个形态生命周期阶段。

[0006] 本发明克服了已有化合物的一种或多种不利缺点，和/或改善了已有化合物的性质。

[0007] 具体而言，本发明的目的是开发包括诸如在专利公报WO2007/083207中披露并主张保护的那些α取代2-苄基取代咪唑的化合物的组合，专利公报WO2007/083207在此整体引入本文作为参考。

[0008] 本发明的有效组合包括至少一种α取代2-苄基取代咪唑，至少一种取代1-N-芳基吡唑(例如，5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)-1H-吡唑-3-甲腈，其通常被称为氟虫腈)，以及任选地昆虫生长调控剂(例如，s-甲氧普林)。氟虫腈是商品名为“Frontline”的市售产品(Merial，Lyons，France)。Frontline Top Spot含有氟虫腈，而Frontline Plus含有氟虫腈和s-甲氧普林。本发明的又一个目的是这样的新型组合与现有技术中抗寄生虫的组合相比具有改进的活性。本发明的另一个目的是开发与现有技术中的化合物相比具有相似或降低的毒性特征的组合。再又一个目的是开发与普遍存在的动物肾上腺素受体相比表现出对酚乙醇胺受体(一种已知的无脊椎动物神经递质)具有选择性的组合。此外，本发明的一个目的是通过开发能够以小体积点施用或局部施用进行给药的组合从而减少人和动物与所述处理剂的接触。本发明的组合具有特别好的控制蜱和蚤的能力并且它们能够防止蜱附在宿主动物上，或者防止蜱由宿主动物摄取食物。本发明的再一个目的是提供与现有技术中的那些组合相比具有良好作用速度、改进的作用持续时间、改进的药代动力学和安全特性、改进的残留、改进的溶解性和/或其它改进的物理化学和制剂性质诸如在外用后良好的扩散等的组合。

发明内容

[0009] 本发明提供了如本文所述的可用于防治、处理、驱除和控制哺乳动物中蜱、蚤和螨侵扰的方法中的化合物组合。当所述组合包括s-甲氧普林时，其功效可扩展至控制蚤的形态阶段。包括或不包括s-甲氧普林的组合都能控制和防治蚤过敏性皮炎。此外，本发明设想了有助于控制和/或防治蜱传播性疾病，诸如莱姆病、犬边虫病、犬艾利希体症、犬立克次体病和犬巴贝西虫病的组合。

[0010] 因此，根据本发明提供了以下组合：所述组合包括酚乙醇胺激动剂、a)式(I)的α取代2-苄基取代咪唑或其可药用或可兽医用盐：

[0011]

[0012] 其中：1 2 3 4 5

[0013] R、R、R、R 和R 各自独立地选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、任选地被一个或多个羟基取代的C1-4烷基、任选地被一个或多个C1-4烷基或卤素基团取代的C3-6环烷基、C1-4烷x y 10氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、氨基、NRR 和S(O)nR ；
6 7 7 7

[0014] R 选自氢、-C0-2亚烷基R、-C1-2亚烷基OR、-C0-2亚烷基C(O)R、-C1-2亚烷基OC(O)7 7 7 7 7
R、-C1-2亚烷基OC(O)OR、-C0-2亚烷基C(O)OR、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R、-C1-2亚烷基N(R)
7 7 15 16 15 16
C(O)R、-C0-2亚烷基C(O)NHR、-C0-2亚烷基C(O)NR R 、-C1-2亚烷基NHC(O)NR R 、-C1-2亚
7 15 16 7 15 16
烷基NRC(O)NR R 、-C1-2亚烷基OC(O)NHR、-C1-2亚烷基OC(O)NR R 、-C0-2亚烷基CH＝
7 15 16 15 16 7 10
N(R)、-C1-2亚烷基P(＝O)(NR R )(NR R )、-C0-2亚烷基Si(R)3和-C0-2亚烷基S(O)nR ；
6

[0015] 其中在化学上可能时，所述R 的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C0-6亚烷基苯基的取代基取代，其中在化学上可能时，C0-2亚烷基或C1-2亚烷基取代基也任选地进一步被一个或多个选自氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-410
二烷基氨基和S(O)nR 的取代基取代；

[0016] 其中在化学上可能时，每个R7、R15和R16独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6亚烷基苯基、C0-6亚烷基萘基、C0-6亚烷基(四氢-萘基)和C0-2亚烷基(Het)，其中Het选自氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基、吲哚基和1，5-萘啶基；

[0017] 或者R15和R16与其所连接的氮共同形成三至七元饱和或不饱和的杂环，所述杂环任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子或SO2基团；

[0018] 其中，上述R7、R15或R16每个可独立地包括一个或多个任选的取代基，在化学上可能时，所述取代基选自氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷醇基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷醇基、-C(O)OC1-4卤代烷基、苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、2-氰基苯基、苯氧基、4-卤代苯氧基、苄氧基、4-卤代苄氧基、苯甲酰基、吡唑基、三唑基、2-卤代-4-嘧啶基、2-苯乙基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C(O)N(C1-4烷基)2、N(C1-4亚烷基)C(O)10
(C1-4烷基)和S(O)nR ；

[0019] R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C0-48 9
亚烷基苯基，但条件是R 和R 不都是氢；

[0020] 其中，每个R8和R9可独立地包括一个或多个任选的取代基，在化学上可能时，所述取代基选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤10
代烷基、C1-4卤代烷氧基和S(O)nR ；

[0021] 或者R8和R9与其所连接的碳共同形成三至六元饱和碳环，所述环任选地被一个或多个选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基的取代基取代；

[0022] R11和R12独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；

[0023] 其中，Rx和Ry独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和S(O)nR10；

[0024] 每个n独立地是0、1或2；且

[0025] 每个R10独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、4-卤代苯基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；和

[0026] b)式(X)的取代1-N-芳基吡唑或其可药用或可兽医用盐，

[0027]

[0028] 其中

[0029] R1是CN或甲基或卤原子；

[0030] R2是S(O)nR3或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

[0031] R3是烷基或卤代烷基；

[0032] R4表示氢或卤原子；或表示NR5R6、S(O)mR7、C(O)R7、C(O)O-R7、烷基、卤代烷基、OR8和-N＝C(R9)(R10)中的一员；

[0033] R5和R6独立地表示氢原子或烷基、卤代烷基、C(O)烷基、烷氧基羰基或S(O)rCF3基团；或者R5和R6可共同形成二价亚烷基基团，所述二价亚烷基基团可被一个或多个二价杂原子诸如氧或硫所中断；

[0034] R7表示烷基或卤代烷基基团；

[0035] R8表示烷基或卤代烷基基团或氢原子；

[0036] R9表示烷基基团或氢原子；

[0037] R10表示苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基任选地被一个或多个卤原子取代或者被OH、-O-烷基、S-烷基、氰基和烷基中的一员所取代；

[0038] R11和R12相互独立地表示氢或卤原子，或者可能表示CN或NO2；

[0039] R13表示卤原子或卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5基团；

[0040] m、n、q和R相互独立地表示等于0、1或2的整数；并且

[0041] X表示三价氮原子或基团C-R12，所述碳原子的其它三价位置形成芳香环的一部分，

[0042] 条件是当R1是甲基时，为以下二者之一：或者R3是卤代烷基，R4是NH2，R11是Cl，R13是CF3且X是N；或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基，R4是Cl，R11是Cl，R13是CF3且X是＝C-Cl；

[0043] 以及任选地c)模拟保幼激素的昆虫生长调控剂，其为s-甲氧普林、烯虫乙酯或吡丙醚。

[0044] 在式(1)化合物的R1、R2、R3、R4和R5的定义中，“任选地被一个或多个羟基取代的C1-4烷基”意指具有一至四个碳原子的烷基基团，其可以未被取代或者可在任何可用的位置被羟基取代。由于化学稳定性的原因，优选没有碳原子被多于一个的羟基所取代。因此，可预见具有多至四个羟基取代基的烷基基团。优选的是具有不多于两个羟基取代基的烷基。例子包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟基乙基和2，3-二羟基丙基。

[0045] 在式(1)化合物的R1、R2、R3、R4和R5的定义中，“任选地被一个或多个C1-4烷基或卤素基团取代的C3-6环烷基”意指在环中具有三至六个碳原子的环烷基，其可以未被取代或者可在任何可用的位置被具有一至四个碳原子或卤原子的烷基所取代。在烷基取代基的情况中，优选存在不超过四个这样的取代基，更优选存在不超过两个这样的取代基。例子包括1-甲基环丙基、2，5-二甲基环戊基和4-叔丁基环己基。在卤素取代基的情况下，可预见任何程度的取代至完全取代。因此，在环己基的情况下，可存在十一个卤素取代基。尽管可独立地选择每个卤素基团，但优选所有卤素取代基相同。优选所述卤素是氯或氟。在任何亚甲基位置上的偕二取代优于单取代。例子包括2，2-二氯环丙基和全氟环己基。也可预见同时被烷基和卤素取代。例子是2，2-二氟-1-甲基环丁基。

[0046] 具体地，所述α取代2-苄基取代咪唑是式(1)化合物或其可药用或可兽医用盐：

[0047]

[0048] 其中：

[0049] R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、氰基、硝基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4x y 10烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、NRR 和S(O)nR ；

[0050] R6选自氢、-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C0-2亚烷基C(O)R7、-C1-2亚烷基OC(O)7 7 7 7 7
R、-C1-2亚烷基OC(O)OR、-C0-2亚烷基C(O)OR、-C1-2亚烷基N(H)C(O)R、-C1-2亚烷基N(R)
7 7 15 16 15 16
C(O)R、-C0-2亚烷基C(O)NHR、-C0-2亚烷基C(O)NR R 、-C1-2亚烷基NHC(O)NR R 、-C1-2亚
7 15 16 7 15 16
烷基NRC(O)NR R 、-C1-2亚烷基OC(O)NHR、-C1-2亚烷基OC(O)NR R 、-C0-2亚烷基CH＝
7 15 16 15 16 7 10
N(R)、-C1-2亚烷基P(＝O)(NR R )(NR R )、-C0-2亚烷基Si(R)3和-C0-2亚烷基S(O)nR ；

[0051] 其中在化学上可能时，所述R6的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基任选地被一个或多个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C0-6亚烷基苯基的取代基取代，其中在化学上可能时，C0-2亚烷基或C1-2亚烷基取代基也任选地进一步被一个或多个选自氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-410
二烷基氨基和S(O)nR 的取代基取代；

[0052] 其中在化学上可能时，R7、R15和R16独立地选自氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C1-4亚烷基(C3-6环烷基)、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-6卤代烷基和C0-6亚烷基苯基；

[0053] 或者R15和R16与其所连接的氮共同形成三至七元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子；

[0054] 其中，每个上述R7、R15或R16可独立地包括一个或多个任选的取代基，在化学上可能时，所述取代基选自氢、氰基、硝基、卤素、甲酰基、氧代、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基C1-4烷氧基、C1-4烷醇基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6卤代环烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷醇基、-C(O)OC1-4卤代烷基、苯基、4-卤代苯基、4-烷氧基苯基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、10
C(O)N(C1-4烷基)2、N(C1-4亚烷基)C(O)(C1-4烷基)和S(O)nR ；

[0055] R8和R9独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和C0-48 9
亚烷基苯基，但条件是R 和R 不都是氢；

[0056] 其中，每个R8和R9可独立地包括一个或多个任选的取代基，在化学上可能时，所述取代基选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤10
代烷基、C1-4卤代烷氧基和S(O)nR ；

[0057] 或者R8和R9与其所连接的碳共同形成三至六元碳环、饱和环，所述环任选地被一个或多个选自卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷基和C1-2卤代烷氧基的取代基取代；

[0058] R11和R12独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；

[0059] 其中，Rx和Ry独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和S(O)nR10；

[0060] 每个n独立地是0、1或2；

[0061] 且每个R10独立地是氢、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；

[0062] 优选每个R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素(例如，氯或氟)、C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、C3-4环烷基(例如，环丙基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基、三氟乙基)、C1-4卤代烷氧基(例如，三氟甲氧基或三氟乙氧基)和10 10
S(O)nR ，其中n是0且R 优选选自C1-4烷基(如甲基或乙基)或C1-4卤代烷基(如三氟甲
1 2 3 4 5
基或三氟乙基)从而形成例如三氟甲基硫或三氟乙基硫。更优选每个R、R、R、R、R 独立地选自氢、卤素(例如，氯)、C1-4烷基(例如，甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基或乙
1 2 3 4 5
氧基)和C1-4卤代烷基(例如，三氟甲基、三氟乙基)。最优选，R、R、R、R 和R 中的两个
1 2 3 4 5
独立地选自C1-4烷基(例如，甲基或乙基)，优选甲基，以及R、R、R、R 和R 中的三个是H。
1 2 3 4 5
再更优选，R 和R 选自C1-4烷基(例如，甲基或乙基)，优选甲基，且R、R 和R 是氢。

[0063] 优选R6选自氢、-C0-2亚烷基R7、-C1-2亚烷基OR7、-C1-2亚烷基OC(O)R7、-C1-2亚烷基7 7 7 15 16
OC(O)OR、-C0-2亚烷基C(O)OR、-C1-2亚烷基OC(O)NHR、-C1-2亚烷基OC(O)NR R 和-C0-2亚
10 6 7 7 7
烷基S(O)nR 。更优选R 选自氢、-C0-2亚烷基R、-C1-2亚烷基OR、-C1-2亚烷基OC(O)R、-C1-2
7 7 6 7
亚烷基OC(O)OR 和-C0-2亚烷基C(O)OR。再更优选R 选自氢、-C0-2亚烷基R、-C1-2亚烷基
7 7 6
OC(O)R 和-C0-2亚烷基C(O)OR。最优选R 是氢。

[0064] 优选R7、R15和R16在化学上可能时，独立地选自氢、C1-8烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；C3-8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基；C1-6卤代烷基例如氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、三氟乙基和三氟丙基；以及C0-6烷基苯基例如苯基、苯甲基和苯乙7 15 16
基。更优选R、R 和R 在化学上可能时，独立地选自氢；C1-6烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基、正己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基。再更优选
7 15 16
R、R 和R 在化学上可能时，独立地选自氢和C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

[0065] 优选每个R8和R9独立地选自氢；C1-4烷基(例如，甲基或乙基)，优选甲基；C1-4卤代烷基例如三氟甲基、三氯甲基、三氯乙基或三氟乙基、优选三氟甲基；C1-4烷氧基例如甲氧8 9
基或乙氧基，优选甲氧基；和C0-4亚烷基苯基例如苯基、苯甲基或苯乙基，但条件是R 和R
8 9
不都是氢。更优选，每个R 和R 独立地选自氢和C1-4烷基(例如，甲基或乙基)，优选甲基，
8 9 8 9
但条件还是R 和R 不都是氢。最优选，R 是甲基和R 是氢。

[0066] 优选每个R11和R12独立地选自氢、C1-2烷基(例如，甲基或乙基)，优选甲基和C1-211 12 11
烷氧基例如甲氧基或乙氧基，优选甲氧基。更优选R 和R 中至少一个是氢。最优选R 和
12
R 都是氢。

[0067] 优选的式1化合物包括具有以下所示立体化学的式(1A)和式(1B)的那些化合物。

[0068]1-6 8-9 11-12

[0069] 对于式(1A)和(1B)的变量R 、R 和R 与上述针对式(1)的描述相同。

[0070] 再更优选式(1A)和(1B)化合物是如下所示的化合物(1A1)和(1B1)或其可药用或可兽医用盐：

[0071]

[0072] 其分别是2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(1A1)和2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(1B1)。最优选的是2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(1A1)。

[0073] 合适的式(1)化合物

[0074] 其它合适的化合物包括以下化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5中至少一个独立地是1 2 3 4 5
C1-4卤代烷基如三氟甲基、三氟乙基，优选三氟甲基；而R、R、R、R 和R 中的余者为H。优
2 1 3 4 5
选R 是C1-4卤代烷基，例如，三氟甲基或三氟乙基，优选三氟乙基，而其余的R、R、R 和R则为H。

[0075] 其它合适的化合物包括以下化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个独立地1 2 3 4 5
选自C1-4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基，优选甲氧基)，而R、R、R、R 和R 中的余者为H。
2 3 1 4 5
优选R 和R 选自C1-4烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，优选甲氧基，以及R、R 和R 是H。

[0076] 其它合适的化合物包括以下化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个独立地1 2 3 4 5
是卤素(如氯或氟)，而R、R、R、R 和R 中的余者是H。

[0077] 其它合适的化合物包括以下化合物：其中R1、R2、R2、R4和R5中的至少一个独立地1 2 3 4 5
是卤素(例如氯或氟)，且R、R、R、R 和R 中的另外一个独立地是C1-4烷基(例如，甲基
1 2 3 4 5
或乙基)，而R、R、R、R 和R 中的余者是H。

[0078] 合适的化合物还包括以下化合物：其中当所述R6基团包括一个碳亚烷基部分时，所述亚烷基部分任选地被一或两个取代基取代。其它合适的化合物还包括以下化合物：其6
中当所述R 基团包括两个碳亚烷基部分时，所述亚烷基部分任选地被一个、两个、三个或四
6
个取代基取代，其中所述取代基独立地连接在相对于连接有R 取代基的咪唑氮而言的α或β碳位置。

[0079] 合适地，当所述R6的C0-2亚烷基或C1-2亚烷基被一个或多个取代基取代时，优选这样的取代基独立地选自氢；C1-4烷基，例如，甲基或乙基；C3-6环烷基，例如，环丙基；C1-4亚烷基C3-6环烷基，例如，环丙基甲基或环丙基乙基；C1-4烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基；C1-4亚烷基C1-4烷氧基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；C1-4卤代烷基，例如，氟甲基、三氟甲基、氟乙基或1，1，1-三氟乙基；苯基、苄基和4-三氟甲基苄基。更优选这样的取代基独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1，1，1-三氟乙基和苯基。

[0080] 合适的化合物还包括以下化合物：其中R6选自-C0-2亚烷基R7，优选其中R6是7 7
CH2R，且其中R 选自C1-8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基；C3-8环烷基，例如，环丙基、环丁基和环戊基；C1-6卤代烷基，例如，三氟甲基和三氟乙基；和C0-6亚烷基苯基，例如，苯基，其任选地被取代从而形成例如4-甲氧基苯基或4-三氟甲基苯基。其它合
6 7 6
适的化合物还包括以下化合物：其中R 选自-C0-2亚烷基R，优选其中R 不包括其它亚烷
7 7
基部分(即，是C0亚烷基R)，且其中R 选自C1-8烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基；C3-8环烷基，例如，环丙基、环丁基和环戊基；C1-6卤代烷基，例如，三氟甲基和三氟乙基；以及C0-6亚烷基苯基，例如，苯基，所述苯基任选地被取代从而形成例如4-甲氧基苯基和4-三氟甲基苯基。

[0081] 其它一组合适的化合物包括以下化合物：其中R6选自-C1-2亚烷基OR7，优选其中6 7 7 6
R 是CH2OR，且其中R 选自C1-8烷基。这样取代的R 基团的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、异丙氧基乙基、丁氧基甲基、仲丁氧基氧甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、丁氧基乙基、仲丁氧基氧乙基、异丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、戊氧基甲基、戊氧基乙基、己氧基甲基和己氧基乙基。

[0082] 再一组合适的化合物包括以下化合物：其中R6选自-C1-2亚烷基OC(O)R7，优选其中6 7 7 6
R 是CH2OC(O)R，且其中R 是也任选地进一步被取代的C1-8烷基。如此取代的R 基团的例子包括乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、异丁酰氧基乙基、戊酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、2-甲基丁酰氧基甲基、2-甲基丁酰氧基乙基、3-甲基丁酰氧基甲基、3-甲基丁酰基羰氧基)-乙基、2，2-二甲基丙酰氧基甲基、2，2-二甲基丙酰氧基乙基、己酰氧基甲基、己酰氧基乙基、庚酰氧基甲
6 7
基、庚酰氧基乙基。更多合适的化合物的例子，其中R 选自-C1-2亚烷基OC(O)R，优选其中
6 7 7
R 是CH2OC(O)R，还包括那些其中R 是C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基和环己
6
基乙基。如此取代的R 基团的例子包括环丙基乙酰氧基甲基、环丙基丙酰氧基甲基、环丁基乙酰氧基甲基、环丁基丙酰氧基甲基、环戊基乙酰氧基甲基、环戊基丙酰氧基甲基、环戊基丁酰氧基甲基、环己基乙酰氧基甲基和环己基-丙酰氧基甲基、环丙基乙酰氧基乙基、环丙基丙酰氧基乙基、环丁基乙酰氧基乙基、环丁基丙酰氧基乙基、环戊基乙酰氧基乙基、环戊基丙酰氧基乙基、环戊基丁酰氧基乙基、环己基乙酰氧基乙基和环己基丙酰氧基乙基。优
6 7
选，R 是3-环戊基丙酰氧基甲基。优选在这样的化合物中，R 优选为C1-8烷基，更优选乙基或叔丁基，并最优选叔丁基。

[0083] 再更多一组合适的化合物包括以下化合物：其中R6选自-C1-2亚烷基OC(O)OR7，优6 7 7 6
选其中R 是CH2OC(O)OR，且其中R 是也任选被进一步取代的C1-8烷基。如此取代的R 基团的例子包括甲氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基、丙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基甲基、异丙氧基羰氧基乙基、丁氧基羰氧基-甲基、丁氧基羰氧基乙基、异丁氧基羰氧基甲基、异丁氧基羰基-氧乙基、戊氧基羰氧基甲基、戊氧基羰氧基乙基、2-甲基-丁氧基羰氧基甲基、2-甲基丁氧基羰氧基乙基、3-甲基丁氧基-羰氧基甲基、3-甲基丁氧基羰氧基乙基、2，2-二甲基丙氧基-羰氧基甲基、2，2-二甲基丙氧基羰氧基乙基、己氧基羰基-氧甲基、己氧基羰氧基乙基。更多合
6 7 6
适的化合物的例子还包括以下化合物：其中R 选自-C1-2亚烷基OC(O)OR，优选其中R 是
7 7
CH2OC(O)OR，其中R 选自C3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)，例如，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基；C1-6卤代烷基例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基；以及C0-6烷基苯基，例如，苯基，其任选地被进一步取代从而形成例如4-甲氧基苯基或4-三氟甲基苯
6
基4-甲氧基苄基。如此取代的R 基团的例子包括环丙氧基羰氧基甲基、环丁基氧羰氧基甲基、环戊氧基羰氧基甲基或环己氧基羰氧基甲基、环丙氧基羰氧基乙基、环丁基氧羰氧基乙基、环戊氧基羰氧基乙基或环己氧基羰氧基乙基；C1-4亚烷基(C3-6环烷基)例如环丙基甲氧基羰氧基甲基、环丙基乙氧基羰氧基甲基、环丁基甲氧基羰氧基甲基、环丁基乙氧基羰氧基甲基、环戊基甲氧基羰氧基甲基、环戊基乙氧基羰氧基甲基、环己基甲氧基、羰氧基甲基、环己基乙氧基羰氧基甲基、环丙基甲氧基羰氧基乙基、环丙基乙氧基羰氧基乙基、环丁基甲氧基羰氧基乙基、环丁基乙氧基羰氧基乙基、环戊基甲氧基羰氧基乙基、环戊基乙氧基羰氧基乙基、环己基甲氧基羰氧基乙基、环己基乙氧基羰氧基乙基；C1-6卤代烷基例如三氟甲氧基羰氧基甲基和2，2，2-三氟乙氧基羰氧基甲基、三氟甲基-氧羰氧基乙基和2，2，2-三氟乙氧基羰氧基乙基；以及C0-6烷基苯基例如苯氧基羰氧基甲基，其任选地进一步被取代从而形成例如4-甲氧基苯氧基羰氧基甲基、4-三氟甲基苯氧基羰氧基甲基、4-甲氧基苄氧基羰氧基-甲基。

[0084] 再更多一组合适的化合物包括以下化合物：其中R6选自-C0-2亚烷基C(O)OR7，优6 7 7 6
选其中R 是C(O)OR，且其中R 是也可任选地进一步被取代的C1-8烷基。如此取代的R 基团的例子包括甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基、丙氧基羰基-甲基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基、异丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基、丁氧基羰基甲基、丁氧基羰基-乙基、异丁氧基羰基、异丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基乙基、戊基-氧羰基、戊氧基羰基甲基、戊氧基羰基乙基、2-甲基丁氧基-羰基、2-甲基丁氧基羰基甲基、2-甲基丁氧基羰基乙基、3-甲基-丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基甲基、3-甲基丁氧基羰基乙基、2，2-二甲基丙氧基羰基、2，2-二甲基丙氧基羰基甲基、2，2-二甲基-丙氧基羰基乙基、己氧基羰基、己氧基羰基
6
甲基、己氧基-羰基乙基。更多合适的化合物的例子包括以下化合物：其中R 选自-C0-2亚
7 6 7 7
烷基C(O)OR，优选其中R 是C(O)OR，其中R 选自C0-6烷基苯基，例如苯基，其也任选地被
6
取代从而形成例如4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基。如此取代的R 基团的例子包括苯氧基羰基、苯氧基羰基甲基和苯氧基-羰基乙基。

[0085] 再更多一组合适的化合物包括以下化合物：其中R6选自-C1-2亚烷基OC(O)NHR7，6 7 7
优选其中R 是CH2OC(O)NHR，且其中R 选自C1-8烷基；C3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；C1-6卤代烷基例如三氟甲基和三氟乙基；和C0-6烷基苯基例如苯基、苯甲基或苯乙基，所述C0-6烷基苯基任选地被取代从而形成例如4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2，
4-二氯苯基、4-甲氧基苯甲基、4-三氟甲基苯基-甲基、2，4-二氯苯甲基、4-甲氧基苯乙
6
基、4-三氟甲基苯基-乙基或2，4-二氯苯乙基。优选那些化合物，其中R 选自氢、-C0-2亚
7 7 7
烷基R 和-C1-2亚烷基OC(O)R，且其中R 选自C1-8烷基。

[0086] 其它合适的化合物是以下化合物：当一个或多个R8或R9是苯基时，所述苯基任选8 9
地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。合适地，当R 和R 与其所连接的碳共同形成三至六元碳环、饱和环时，优选所述环是三元环。

[0087] 其它合适的化合物包括以下化合物：其中R7、R15和R16在化学上可能时，任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基优选甲基、C3-6环烷基优选环戊基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基10
优选三氟乙基或三氟甲基以及S(O)nR 例如甲磺酰基或二甲基氨磺酰基的取代基取代。已
7 15 16
被如此取代的R、R 和R 基团的例子包括例如支链烷基诸如2-甲基丁基、3-甲基丁基、取代磺酰基诸如甲磺酰基甲基、甲磺酰基乙基、二甲基氨磺酰基甲基和二甲基氨磺酰基乙基，以及取代的苯基诸如4-氯苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯甲基、4-硝基苯甲基、4-氟苯甲基、4-甲氧基苯甲基、2，4-二氯苯甲基、4-氯苯乙基、4-硝基苯乙基、4-氟苯乙基、4-甲氧基苯乙基和2，4-二氯苯乙基。

[0088] 合适地，当R15和R16与其所连接的氮共同形成三至七元饱和或不饱和杂环，所述杂环任选地含有一个或多个另外的N、O或S原子时，优选所述环是五元或六元环，是饱和的并且还包括另外一个选自N、O或S的杂原子。这样的环的合适例子包括吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的环包括吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或硫代吗啉基。这样的环可任选地进一步被一个或多个基团取代，优选选自氧代、C(O)OH、卤素例如氟或氯和C1-4烷基例如甲基或乙基，优选甲基。例如，任何杂环硫原子可任选地被一个或多个氧代基团所取代从而形成例如1，1-二氧代噻唑烷基或1，1-二氧代硫代吗啉基取代基。

[0089] 优选的取代1-N-芳基吡唑(式(X)化合物)：

[0090]

[0091] 是以下化合物：其中

[0092] R1是氰基、甲基或卤素；

[0093] R2是S(O)nR3、4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

[0094] R3是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0095] R4是氢、卤素、NR5R6、S(O)mR7、C(O)R7、C(O)O-R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OR8或-N＝C(R9)(R10)；

[0096] R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、烷氧基羰基或S(O)rCF3或R5和R6共同形成亚烷基基团，其可被一个或两个二价杂原子诸如氧或硫所中断。由代表R5和R6的二价亚烷基基团，以及R5和R6所连接的N原子形成的环通常可以是5-、6-或7-元环。

[0097] R7是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0098] R8是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0099] R9是氢或C1-6烷基；

[0100] R10是苯基或杂芳基，任选地被一个或多个卤原子或OH、-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、氰基和C1-6烷基中的一员所取代；

[0101] R11和R12各自独立地是氢、卤素、氰基或NO2；

[0102] R13是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5；

[0103] m、n、q和R相互独立地表示等于0、1或2的整数；

[0104] X是三价氮原子或C-R12，所述碳原子的其它三价位置形成芳环的一部分，[0105] 条件是当R1是甲基时，或者R3是C1-6卤代烷基、R4是NH2、R11是氯、R13是CF3且X是N；或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基、R4是氯、R11是氯、R13是CF3且X是＝C-氯。

[0106] 更优选的式(X)化合物是以下化合物：其中

[0107] R1是氰基或甲基；

[0108] R2是S(O)nR3；

[0109] R3是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0110] R4是氢、卤素、-NR5R6、-S(O)mR7、C(O)R7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-OR8或-N＝C(R9)(R10)；

[0111] R5和R6各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基或S(O)rCF3；或R5和R6共同形成二价亚烷基基团，其可被一个或两个二价杂原子诸如氧或硫所中断；

[0112] R7是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0113] R8是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；

[0114] R9是氢或C1-6烷基；

[0115] R10是苯基或杂芳基，其任选地被一个或多个卤素、OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、氰基或C1-6烷基取代；

[0116] R11和R12各自独立地是氢或卤素；

[0117] R13是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5；

[0118] m、n、q和R相互独立地表示等于0、1或2的整数；且

[0119] X是三价氮原子或基团C-R12，所述碳原子的其它三价位置形成芳环的一部分；

[0120] 条件是当R1是甲基时，则R3是卤代烷基，R4是NH2，R11是Cl，R13是CF3，且X是N。

[0121] 最特别选择的是其中R1是氰基的式(X)化合物。将选择的是以下化合物：其中R2是S(O)nR3，优选n＝1，R3优选为CF3或C1-6烷基如甲基或乙基，或者可选地，n＝0，R3优选为CF3；以及以下化合物：其中X＝C-R12，R12是卤原子。还优选的是其中R11是卤原子的化)合物，以及那些其中R13是C1-6卤代烷基(优选CF3 的化合物。在本发明的上下文中，将有利地选择结合了两种或多种这些特征的化合物。

[0122] 优选的一组式(X)化合物由如下的化合物组成，其中R1是氰基，R3是C1-6卤代烷基，R4是NH2，R11和R12相互独立地是卤原子，且R13是C1-6卤代烷基。还优选X是C-R12。

[0123] 在这些化合物中，R3优选表示CF3或乙基。

[0124] 最优选的是如下的式(X)化合物，其中：

[0125] R1是氰基；R2是-S(O)CF3，R4是NH2，R11和R12都是氯，R13是CF3且X是CR12，或者5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲亚磺酰基-1H-吡唑-3-甲腈，该化合物的俗名是氟虫腈。

[0126] 再一组优选的α取代2-苄基咪唑是式(1C)化合物：

[0127]

[0128] 其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和氰基，且R8是C1-3烷基。优1 5 1 5 1 5
选，R 至R 中至少两个是氢，更优选，R 至R 中至少三个是氢。优选，R 至R 中不是氢的
8
基团则选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，并优选选自氟、氯和甲基。优选R 是
8
甲基或乙基，且更优选R 是甲基。

[0129] 再一组优选的α取代2-苄基咪唑是式(1D)化合物：

[0130]

[0131] 其中R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和氰基，R7是苯基，其任选地被一个或多个选自氰基、硝基、卤素、甲酰基、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧8
基、吡唑基、三唑基、氨基、C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基的基团所取代，且R 是C1-3烷基。
1 5 1 5 1 5
优选，R 至R 中至少两个是氢，更优选R 至R 中至少三个是氢。优选，R 至R 中不是氢的
7
基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，更优选氟、氯和甲基。优选R 是苯基，其任选地被一个或两个选自氰基、氯、氟、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-2卤代烷基的基团所
8 8
取代。优选R 是甲基或乙基，最优选R 是甲基。

[0132] 再一组优选的α取代2-苄基咪唑是式(1E)化合物：

[0133]

[0134] 其中，R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和氰基，R7选自C1-3亚烷基苯基，其任选地在苯基环上被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基、任选地被一个或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、C1-3亚烷基C3-6环烷基和C1-6卤代8 1 5 1 5
烷基的基团所取代，且R 是C1-3烷基。优选R 至R 中至少两个是氢，更优选R 至R 中至
1 5
少三个是氢。优选，R 至R 中不是氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
7 8
更优选选自氟、氯和甲基。优选R 是C1-8烷基或C1-6卤代烷基。优选，R 是甲基或乙基，更
8
优选R 是甲基。

[0135] 再一组优选的α取代2-苄基咪唑是式(1F)化合物：

[0136]

[0137] 其中，R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和氰基，R7是选自C1-3亚烷基苯基，其任选地在苯基环上被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基、任选地被一个或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、C1-3亚烷基C3-6环烷基和C1-68 1 5 1 5
卤代烷基的基团所取代，且R 是C1-3烷基。优选，R 至R 中至少两个是氢，更优选R 至R
1 5
中至少三个是氢。优选，R 至R 中不是氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲
7 8
基，更优选选自氟、氯和甲基。优选R 是C1-8烷基或C1-6卤代烷基。优选，R 是甲基或乙基，
8
更优选R 是甲基。

[0138] 再一组优选的α取代2-苄基咪唑是式(1G)化合物：

[0139]

[0140] 其中，R1至R5选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和氰基，R7选自C1-3亚烷基苯基，其任选地在苯基环上被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C(O)OH、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-C(O)OC1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基、任选地被一个或两个C1-4烷氧基取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、C1-3亚烷基C3-6环烷基和C1-6卤代8 1 5 1 5
烷基的基团所取代，且R 是C1-3烷基。优选，R 至R 中至少两个是氢，更优选R 至R 中至
1 5
少三个是氢。优选，R 至R 中不是氢的基团选自氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基，
7 7
更优选选自氟、氯和甲基。优选R 是C1-8烷基或C1-6卤代烷基，并更优选R 是异丁基。优
8 8
选，R 是甲基或乙基，更优选R 是甲基。

[0141] 在本发明的组合中采用的更优选的α苄基取代咪唑选自以下：

[0142] 2-[(2，3-二甲基苯基)(甲氧基)甲基]-1H-咪唑；

[0143] 2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0144] 2-[1-(2，4-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0145] 2-[1-(3，4-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0146] 2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；

[0147] (2，3-二甲基苯基)(1H-咪唑-2-基)甲醇；

[0148] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0149] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯；

[0150] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基丙酸酯；

[0151] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-甲基丁酸酯；

[0152] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基丁酸酯；

[0153] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-环戊基丙酸酯；

[0154] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基庚酸酯；

[0155] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基戊酸酯；

[0156] 2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0157] 2-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0158] 1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0159] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基4-甲氧基苄基碳酸酯；

[0160] 1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0161] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑；

[0162] 环丙基甲基{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基碳酸酯；

[0163] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-甲基丁基碳酸酯；

[0164] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基异丙基碳酸酯；

[0165] 环丁基{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基碳酸酯；

[0166] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基2，2，2-三氟乙基碳酸酯；

[0167] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；

[0168] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑；

[0169] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑；

[0170] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑；

[0171] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；

[0172] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯；

[0173] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯；和

[0174] 2-[1-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，

[0175] 或其可药用或可兽医用盐或前体药物。

[0176] 在本发明的组合中采用的更优选的α苄基取代咪唑选自以下：

[0177] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0178] 2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0179] 2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0180] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯；

[0181] {2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯；

[0182] {2-[(1R)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯；

[0183] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基丙酸酯；

[0184] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-甲基丁酸酯；

[0185] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基丁酸酯；

[0186] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-环戊基丙酸酯；

[0187] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基庚酸酯；

[0188] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基戊酸酯；

[0189] 2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；

[0190] 2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0191] 2-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0192] 2-[1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0193] 1-苄基-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0194] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基4-甲氧基苄基碳酸酯；

[0195] 1-(环丙基甲基)-2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；

[0196] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑；

[0197] 环丙基甲基{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基碳酸酯；

[0198] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基3-甲基丁基碳酸酯；

[0199] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基异丙基碳酸酯；

[0200] 环丁基{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基碳酸酯；

[0201] {2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基2，2，2-三氟乙基碳酸酯；

[0202] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-乙基-1H-咪唑；

[0203] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑；

[0204] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑；

[0205] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑；

[0206] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸4-氟苯酯；

[0207] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丁酯；

[0208] 2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酸异丙酯；和

[0209] 2-[-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，

[0210] 或其可药用或可兽医用盐或前体药物。

[0211] 在本发明的组合中采用的再更优选的α苄基取代咪唑是2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑、{2-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯、2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯或其可药用或可兽医用盐或前体药物。

[0212] 在本发明的组合中采用的最优选的α苄基取代咪唑是2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和{2-[(1S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基新戊酸酯或其可药用或可兽医用盐或前体药物。

具体实施方式

[0213] 在本发明的范围之内包括表现出一种或多种异构类型的式(1)和(X)化合物的所有的立体异构体诸如对映异构体和非对映异构体，所有的几何异构体，以及一种或多种异构体的混合物。

[0214] 应当理解的是式(1)化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因此本发明化合物8 9
可以存在为两种或多种立体异构体。具体而言，应当理解的是当R 和R 是不同的取代基时，在它们所连接的碳原子-苄基碳上存在立体中心。可在本发明中使用的适合的化合物包括在所述苄基碳上的绝对立体化学是“S构型”的那些化合物。可在本发明中使用的更多适合的化合物包括在所述苄基碳上的绝对立体化学是“R构型”的那些化合物。这些立体异构体可以经本领域技术人员采用已知的技术进行拆分和鉴定。

[0215] 本发明包括式(1)化合物的单独的立体异构体及其混合物。

[0216] 单独的对映异构体的常规制备/分离技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，由前手性前体进行立体选择合成，或者采用例如分步结晶或手性高压液相色谱(HPLC)等进行外消旋物(或者外消旋物的盐或衍生物)的拆分。本文可参考“Enantiomers，Racemates 和 Resolutions”J.Jacques and A.Collet，published by Wiley，NY，1981；和“Handbook of Chiral Chemicals”chapter 8，Eds D.Ager and M.Dekker，ISBN：
0-8247-1058-4.

[0217] 另外，所述外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物，例如醇，或者在其中式(1)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯基乙胺等进行反应。所得非对映异构体可通过色谱和/或分步结晶进行分离，所述非对映异构体中的一种或两种由本领域技术人员已知的手段转变为相应的纯对映异构体。

[0218] 本发明的手性化合物(及其手性前体)可以采用色谱，通常为HPLC，在不对称树脂上利用流动相以对映异构体富集形式得到，所述流动相由含有0至50％，通常为2至20％的异丙醇和0至5％的烷基胺，通常为0.1％二乙胺的烃类，通常为庚烷或己烷构成。洗脱液的浓缩得到所述富集混合物。

[0219] 立体异构聚集物可通过本领域技术人员已知的常规技术进行分离-参见，例如“Stereochemistry of Organic Compounds”by E L Eliel(Wiley，NewYork，1994)。

[0220] 几何异构体可通过本领域技术人员已知的常规技术，例如色谱和分步结晶进行分离。

[0221] 在式(1)和(X)化合物中，术语“卤素”指选自氟、氯、溴或碘的一组。

[0222] 含有必要数目的碳原子的烷基、亚烷基、烯基、炔基和烷氧基可以是非支链的或支链的。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。亚烷基的例子包括-CH2-、-CH(CH3)-和-C2H4-。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

[0223] 为避免疑问，应当理解在整个申请书中，所有涉及可药用化合物均包括可兽医用化合物或可农业用化合物。此外，还应当理解在整个申请书中，所有涉及药物活性包括兽医用活性或农业用活性。

[0224] 式(1)和(X)化合物的可药用或可兽医用盐包括其酸加成盐和碱加成盐。合适的酸加成盐由能形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化盐，氢溴酸盐/溴化盐、氢碘酸盐/碘化盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。合适的碱盐由能形成无毒盐的碱形成。例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。

[0225] 某些式(1)和(X)化合物的可药用、可兽医用和可农业用酸加成盐也可以按照常规方法进行制备。例如，游离碱溶液可以用合适的酸进行处理，所述酸可以是纯的或者在合适的溶剂中，然后或者通过过滤或者通过反应溶剂减压蒸馏分离所得盐。关于合适盐的综述，参见“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

[0226] 本发明的化合物可以存在为非溶剂合和溶剂合形式。本文中使用术语“溶剂合物”描述包括本发明的化合物和一个或多个可药用或可兽医用溶剂分子，例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。根据本发明，可药用或可兽医用溶剂包括其中所述溶剂晶体可被同位素取代的那些溶剂，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。

[0227] 下文中以及申请书全文中，所有涉及式(1)和式(X)化合物均包括盐、溶剂合物及其复合物，及其盐的溶剂合物和复合物。

[0228] 如文所述，本发明包括此前所定义的式(1)和(X)化合物的所有多形体。

[0229] 涵盖在本发明范围之内有复合物诸如包合物、药物-基质(host)内含复合物，其中与上述溶剂合物不同的是，所述药物和基质以化学计量或非化学计量量存在。还涵盖在内的是含有两种或多种以化学计量或非化学计量量的有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可以是离子化的，部分离子化的或者非离子化的。这些复合物的综述参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288by Haleblian(August 1975)。

[0230] 本发明包括所有可药用或可兽医用的同位素标记的式(1)和(X)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数，但原子质量或质量数与在自然界通常发现的原子质量或原子数不同的那些原子所替代。

[0231] 适于包括在本发明的化合物内的同位素的例子包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳11 13 14 36 18
的同位素，诸如 C、C和 C，氯的同位素，诸如 Cl，氟的同位素，诸如 F，碘的同位素，诸
123 125 13 15 15 17 18
如 I和 I，氮的同位素，诸如 N和 N，氧的同位素，诸如 O、O和 O，磷的同位素，诸如
32 35
P，以及硫的同位素，诸如 S。

[0232] 在本发明的范围之内的还有所谓的式(1)和(X)化合物的“药物前体”。因此，式(1)和(X)化合物的某些自身几乎没有或者完全没有药物活性的衍生物在施用到动物体内或者体表时，能通过例如水解或酶切被宿主或者寄生虫转化为具有所需活性的式(1)和/或式(X)化合物。这样的衍生物就称之为“药物前体”。应当理解的是，某些式(1)和(X)化合物可用作其它式(1)和(X)化合物的药物前体。关于药物前体使用的其它信息可在′Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和′Bioreversible Carriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。

[0233] 本发明的药物前体可以例如通过用本领域技术人员已知的称之为“前体部分”的某些部分替换式(1)和(X)化合物中存在的合适官能团而制得，所述“前体部分”例如在H Bundgaard所著的″Design of Prodrugs″by(Elsevier，1985)中所记述。

[0234] 本发明的一些药物前体的例子包括：

[0235] (a)当式(1)化合物含有羧酸官能团(-COOH)时的酯，例如，用(C1-C8)烷基替换氢；

[0236] (b)当式(1)化合物含有醇官能团(-OH)时的醚，例如用(C1-C6)烷醇基氧-甲基替换氢；和

[0237] (c)当式(1)化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R不是H)是的酰胺，例如用(C1-C10)烷醇基替换一个或两个氢。

[0238] 本发明的药物前体可以例如通过将其中R6是H的式(1)化合物与本领域技术人员已知为“前药部分”的某些部分进行反应而制得，其中所述“前药部分”如H Bundgaard所著″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)；“Design andapplication rd
of prodrugs，”Textbook of Drug Design and Discovery，(3 Edition)，2002，410-458，(Taylor and Francis Ltd.，London)；以及其中的参考文献所述。取代基的例子包括：烷基胺、芳基胺、酰胺、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、亚胺、烯胺、酰亚胺、次磺酰胺和磺酰胺。这些基团的烃基部分含有C1-6烷基、苯基、杂芳基诸如吡啶基、C2-6烯基和C3-8环烷基；其中上述基团中的每一个可以包括一个或多个任选的取代基，所述取代基独立地选自卤素；羟基；C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。

[0239] 根据上述例子的替代基团的更多例子以及其它药物前体类型的例子可在上述参考文献中找到。

[0240] 施用至本发明的测试动物并被宿主代谢的药物前体可以通过取样体液并鉴定式(1)化合物而容易地确定。

[0241] 最后，某些式(1)化合物自身可用作其它式(1)化合物的药物前体。

[0242] 在其它方面，本发明提供了式(1)和(X)化合物或其可药用、可兽医用或可农业用盐，或其任一实体的可药用、可兽医用或可农业用溶剂合物(包括水合物)的制备方法，如下所述。具体而言，式(X)化合物可以根据美国专利号5,232,940或欧洲专利EP-A-0295117(于此完整引入作为参考)中描述的方法之一进行制备。式(1)化合物的制备方法完全在PCT WO 2007/083207中披露，引入本文作为参考。

[0243] 本领域技术人员将能理解本发明的化合物能通过除本文中所引入的参考文献所描述的方法之外的其它方法，通过改编本文所述的方法和/或改编本领域(例如本文所述的领域)中已知的方法，或者采用标准教科书诸如″Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations ″，RC Larock，Wiley-VCH(1999或later editions)中的描述的方法进行制备。

[0244] 在所设想的能用于本发明的组合的昆虫生长调控剂化合物中，包括那些幼虫生长调控剂，例如甲氧普林(1-甲基乙基(E，E)-11-甲氧基-3，7，11-三甲基-2，4-十二碳二烯酸酯)，诸如s-甲氧普林、印楝素、苯虫醚、苯氧威、吡丙醚、烯虫炔酯、烯虫乙酯、灭蝇胺、氯芬奴隆等。优选的昆虫生长调控剂是s-甲氧普林。

[0245] 本发明还涉及包括式(1)化合物或其可药用、可兽医用或可农业用盐，或其任一实体的可药用、可兽医用或可农业用溶剂合物；式(X)化合物或其可药用、可兽医用或可农业用盐，或其任一实体的可药用、可兽医用或可农业用溶剂合物，和任选地昆虫生长调控剂诸如s-甲氧普林，以及可药用或可兽医用稀释剂或载剂的药物组合物，所述药物组合物适于口服、肠胃外或体外施用(例如，点施用、多点施用、倾倒施用、药条施用、药辊施用或药梳施用)。本发明还涉及包括式(1)化合物或其可药用、可兽医用或可农业用盐，或其任一实体的可药用、可兽医用或可农业用溶剂合物；式(X)化合物或其可药用、可兽医用或可农业用盐，或其任一实体的可药用、可兽医用或可农业用溶剂合物，和任选地昆虫生长调控剂诸如s-甲氧普林，以及可药用或可兽医用稀释剂或载剂的药物组合物，所述药物组合物适于通过装置，诸如双室装置进行施用，在包括例如式(1)化合物和式(X)化合物的组合的情况下，所述双室装置使之能同时或依序输送每种化合物。

[0246] 适用于输送本发明的组合的药物组合物以及它们的制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。这样的组合物及其制备方法可在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，19th Edition(Mack PublishingCompany，1995)中找到。

[0247] 药物用途的本发明的化合物能够以晶体或无定形产品进行施用。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冻干或喷雾干燥或蒸发干燥等方法得到为例如固体栓剂、粉末剂或膜剂。为此目的也可以使用微波或射频干燥。

[0248] 化合物进行施用的方法包括通过胶囊剂、大药丸剂、片剂、粉末剂、锭剂、咀嚼剂、多重纳米微粒剂、凝胶剂、固体溶液剂、膜剂、喷雾剂或液体制剂进行口服施用。液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆、浸液和酏剂。这些制剂通常可以采用为软胶囊或硬胶囊中的填料并通常包括载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过由例如小袋中的固体复水而制得。口服浸剂通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适的介质中而制得。液体剂型也可以根据本发明例如以点施用、多点施用、倾倒施用、药条施用、药辊施用或药梳施用进行体外施用。

[0249] 如本文所述，本发明的化合物可以单独施用或者与一种或多种其它本发明的化合物或者与一种或多种其它药物(或其任意组合)共同施用。所述化合物可以单独施用或者以适用于所设想的具体用途、待处理的具体宿主哺乳动物的种类以及所涉及的寄生虫种类的制剂而进行施用。一般而言，它们将作为与一种或多种可药用或可兽医用赋形剂共同的制剂进行施用。本文中使用术语“赋形剂“以描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择范围很广，取决于诸如具体施用模式、所述赋形剂对溶解性和稳定性的影响、剂型性质等因素。在一个实施方式中，本发明设想了任何乙二醇醚，优选DPGMME和乙醇的量为0％-40％(w/v)，并优选20％(w/v)的溶液，所述溶液包含式(1)化合物、式(X)化合物和任选地s-甲氧普林。

[0250] 适用于口服施用的组合物可以通过将所述活性成分与合适的细碎稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂，和/或润滑剂等相混合而制备。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、增味剂、防腐剂和掩味剂。

[0251] 对于口服剂型，根据剂量，所述药物可以构成剂型的1wt％至80wt％，更典型为剂型的5wt％至60wt％。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代羟丙基纤维素、淀粉、预明胶化淀粉和藻酸钠。通常，所述崩解剂占所述剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。

[0252] 粘合剂通常用于使片剂制剂具有粘着性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。稀释剂的例子包括乳糖(一水合物、喷雾干燥一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。

[0253] 口服制剂还任选地包括表面活性剂，诸如十二烷基磺酸钠和聚山梨醇酯80，以及助滑剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占所述片剂的0.2wt％至5wt％，所述助滑剂占所述片剂的0.2wt％至1wt％。

[0254] 润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰延胡索酸钠以及硬脂酸镁和十二烷基磺酸钠的混合物。润滑剂通常占所述片剂的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。

[0255] 示例性片剂含有至多约80％药物、约10wt％至约90wt％粘合剂、约0wt％至约85wt％稀释剂、约2wt％至约10wt％崩解剂和约0.25wt％至约10wt％润滑剂。

[0256] 片 剂 的 制 备 在“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1”，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)进行了讨论。

[0257] 所述化合物可以体外施用至皮肤或粘膜，可以是表皮地施用或者透皮地施用。这是优选的施用方法并由此希望开发特别适用于这样的制剂的活性化合物。为此目的的典型制剂包括倾倒施用剂、点施用剂、多点施用剂、药条施用剂、药梳施用剂、药辊施用剂、浸入剂、喷剂、摩丝、香波、粉剂、凝胶剂、水凝胶剂、乳液剂、溶液剂、霜剂、药膏剂、喷粉粉剂、敷料剂、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴片、薄片、植入剂、海绵状药剂、纤维状药剂、绷带和微乳液剂。也可以使用脂质体。典型的载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂-参见，例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958by Finnin and Morgan(October 1999)。倾倒施用或点施用制剂可如下制备，即，将活性成分溶解在可用的液体载剂中，诸如二乙二醇丁醚、液体石蜡或非挥发性酯等，任选地加入挥发性成分，诸如丙-2-醇或乙二醇醚。另一种方式，倾倒施用剂、点施用剂或喷雾制剂可通过封装制备，将活性剂残留物留在动物体表，该效果将确保式(1)和式(X)化合物具有延长的持续作用并更持久，比如它们能更耐水。另一种方式，所述体外组合能通过诸如双室装置等输送装置进行施用，所述双室装置在第一室中装有一定量的式(1)化合物以及任选地和适用于例如点施用输送的合适的赋形剂、佐剂、崩解剂等，在第二室中装有式(X)化合物，任选地和适用于例如点施用输送的赋形剂、佐剂、崩解剂等。所设想的双室装置将由用户启动从而将本发明的组合的同时地、依序地或分阶段地施用给动物，诸如狗或猫，以防治、处理或控制蜱、蚤和螨。

[0258] 本文所设想的体外制剂可包括1.0mg/kg至50mg/kg式(1)化合物，优选10mg/kg至30mg/kg式(1)化合物，最优选15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/kg式(1)化合物，和1.0mg/kg至20mg/kg式(X)化合物，优选5mg/kg至10mg/kg式(X)化合物，最优选6mg/kg、6.3mg/kg、6.5mg/kg、6.7mg/kg、6.9mg/kg或7mg/kg式(X)化合物。如果在所述组合中包括s-甲氧普林，则本发明设想了1.0mg/kg至10mg/kg s-甲氧普林，并优选5mg/kg至8mg/kg，最优选6mg/kg s-甲氧普林。根据本发明这些量可被认为是可兽医学接受的。

[0259] 本发明设想了每月施用所描述的组合，取决于s-甲氧普林的存在，可延长至每2-3个月施用一次。也就是说，如果在所述组合中包括s-甲氧普林，则这样的组合能每2-3个月或者更长时间施用一次。

[0260] 本发明的适用于点施用的组合物可以按照常规混合方法进行制备。所施用的组合物的量可以为1.0mL/kg至4mL/kg，优选1.3mL/kg至3mL/kg，并最优选1.33mL/kg至1.7mL/kg，包含在内。

[0261] 令人惊奇地是，本发明的组合提供了8小时或更短时间里起作用的抗蜱功效，而驱除率由数周至一个月。因此，本发明提供的可兽医用量的式(1)化合物和式(X)化合物以及任选地和s-甲氧普林的组合能在8小时或者更短时间里实现有效的处理、防治和控制动物身上的蜱。因此，根据本发明，使用不含有s-甲氧普林的式(1)化合物和式(X)化合物的双成分组合物能实现8小时的功效。

[0262] 可以向本发明的制剂中加入试剂以提高该制剂在它们所涂覆于的动物体表的持续时间，例如提高在动物外皮毛上的持续时间。特别优选的是在以倾倒施用或点施用制剂进行涂覆的制剂中包括这样的试剂。这样的试剂的例子包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别适合的试剂是商标产品试剂“Foraperle”(Redline Products Inc，Texas，USA)。

[0263] 某些体外制剂可以包括不适口的添加剂以减少误服接触。

[0264] 可注射制剂可制备为无菌溶液形式，其可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖使得所述溶液与血液等渗压。可用的液体载剂包括植物油诸如芝麻油、缩水甘油如三乙酰甘油酯、酯如苯甲酸苄酯、豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂诸如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。如下制备所述制剂，将活性成分溶解或悬浮在液体载剂中从而使得最终制剂含有0.01至10重量％的活性成分。

[0265] 另外一种方式，所述组合可以肠胃外施用，或者直接注射到血流、肌肉中或者体内器官中。适合的肠胃外施用方法包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内，肌肉和皮下注射。适用于肠胃外使用的装置包括针(包括微型针)注射器、无针注射器和输注技术。肠胃外制剂通常是水性溶液，可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH3-9)，但对于一些应用，它们可更合适地配制为无菌无水溶液，或者配制为可以与合适的载剂诸如无菌无热水联合使用的粉末干燥形式。在无菌条件下的肠胃外制剂的制备，例如冷冻干燥，可以采用本领域技术人员已知的标准药学技术完成。在肠胃外溶液的制备中使用的式(1)化合物的溶解性可以通过采用合适的配制技术而提高，例如加入溶解性增强剂。

[0266] 这些制剂可以根据标准医药或兽医实践以常规方式进行制备。

[0267] 这些制剂将根据其中含有的活性化合物的量，根据将被处理的宿主动物的种类，感染的严重程度和类型以及宿主的体重等而变化。对于肠胃外、体外和口服施用，典型的活性成分计量范围是0.01至100mg每kg动物体重，优选所述范围是0.1至10mg每kg。

[0268] 制剂可以是立即释放和/或改进受控释放。受控释放制剂包括改进释放制剂，包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、靶定的或编程的释放。针对本发明的目的，合适的改进释放制剂在美国专利6,106,864中进行了描述。其它合适的释放技术，诸如高能分散和渗透和包衣微粒等的详细内容可在Verma et al，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。另外一种方式，本发明的化合物可以制备为固体、半固体或触变液体以作为能提供活性化合物的改进释放的植入式存储器从而进行施用。如此制剂的例子包括药物包衣支架和PGLA微球。

[0269] 另外一种方式，所述组合可以与饲料一起施用给非人类动物，为此目的，可以制备浓缩饲料添加剂或预混合料从而与正常动物饲料相混合。

[0270] 所有上述水性分散剂或乳液或喷洒混合物可以例如通过任何恰当的方式，主要是喷洒从而施用到庄稼上，喷洒速率通常为约100至约1,200L喷洒混合物/公顷的量级，但可以更高或者更低(例如，低或者极低量)，这取决于需求或施用技术。本发明的化合物或组合物可以便捷地施用于植物，尤其是存在需要灭除的害虫的根部或叶部。本发明的化合物或组合物的另一施用方法是化学灌溉，即，将含有活性成分的制剂加入到灌溉用水中。该灌溉可以是用于叶部杀虫的喷洒灌溉或者可以是用于土壤或用于系统性杀虫的地面灌溉或者地下灌溉。

[0271] 可以通过喷洒进行施用的浓缩悬浮液可以经过制备从而形成稳定的液体产品，所述产品不会沉淀(精细研磨)并通常含有约10至约75重量％的活性成分，约0.5至约30％的表面活性剂，约0.1至约10％的触变剂，约0至约30％的合适的添加剂诸如消泡剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、渗透剂、粘合剂，这是由于在载剂水或有机液体中，活性成分溶解性较差或者不溶。一些有机固体或无机盐可以溶解在载剂中以协助防止沉淀或者作为水的防冻剂。

[0272] 可湿性粉剂(或者用于喷洒的粉末)通常经制备使得含有约10至约80重量％的活性成分，约20至约90％的固体载剂，约0至约5％的润湿剂，约3至约10％的分散剂，必要时，约0至约80％的一种或多种稳定剂和/或其它添加剂，诸如渗透剂、粘合剂、防结块剂、着色剂等。为了得到这些可湿性粉末，在合适的搅拌器中伴随其它物质(可以浸滞在多孔填料中)彻底地混合活性成分，并使用碾磨机或者其它合适的研磨机进行研磨。这将制得可湿性粉末，其可湿性和悬浮性将是有利的。它们可以悬浮在水中从而得到任何所希望的浓度，尤其是在用于施用至植物叶部时采用这样的悬浮液是非常有利的。

[0273] 水可分散微粒(易于在水中分散的微粒)具有与可湿性粉末基本相近的组成。它们可以按照针对可湿性粉末所进行描述的制剂造粒化而进行制备，或者通过湿法途径(将精细分开的活性成分与惰性填料和少量水，例如1至20重量％相接触，或者与分散剂或粘合剂的水溶液相接触，随后干燥并筛选)，或者通过干法途径(挤压，随后研磨和筛选)。

[0274] 取决于施用方法或组合物的性质或其用途，所配制的组合物的速率和浓度相应变化。一般而言，用于施用以控制节肢动物、植物线虫、寄生虫或原生害虫的组合物通常含有约0.00001重量％至约95重量％，更特别为0.0005％至约50重量％的一种或多种式(1)化合物、式(X)化合物，以及任选地和s-甲氧普林或其可杀虫用的盐，或者总活性成分(即式(1)化合物、式(X)化合物或其可杀虫用盐，以及其它对节肢动物、植物线虫有毒的物质、杀寄生虫剂、抗球虫剂、增效剂、微量元素或稳定剂)。所采用的实际组合物及其施用速率将经过选择以实现农夫、家畜饲养者、医学或兽医学从业者、害虫控制业者或其它本领域技术人员所期望的效果。

[0275] 本发明的组合可以与可溶性大分子实体，诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物相混合从而提高它们在任何一种上述施用模式中的溶解性、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。

[0276] 例如可以发现药物-环糊精络合物通常可用于大多数剂型和施用途径。内含和非内含络合物均可以使用。作为与药物直接络合的替代方式，所述环糊精可用作辅助性添加剂，即作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精。

[0277] 本发明的组合还可以与一种或多种生物活性化合物或者试剂相混合，包括杀虫剂、杀螨剂、杀寄生虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原生动物剂、杀菌剂、生长调控剂、昆虫致病性细菌、病毒或真菌，从而形成多成分杀虫剂，以得到更广谱的药物、兽医或农业用途。因此，本发明还涉及含有生物有效量的本发明的化合物和有效量的至少一种其它生物活性化合物或试剂的组合物，并且能进一步含有一种或多种表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂。具体的其它活性化合物包括在专利公报WO05/090313，第39至44页所描述的那些。

[0278] 所希望的可以是出于治疗特定疾病或病况的目的而施用活性化合物的组合，在本发明的范围之内的是两种或多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，可以方便地组合在适用于共同施用所述组合物的试剂盒形式中。

[0279] 因此，本发明的试剂盒包括两种或多种独立的药物组合物，其中至少一种含有本发明的式(1)化合物和独立的式(X)化合物，以及独立地保存所述组合物的手段，诸如容器、分瓶或分离铝箔包。这样的试剂盒的例子是常见的用于包装片剂、胶囊等的泡囊装。这样的试剂盒的另一个例子是如上所述的双室装置。

[0280] 本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型，例如口服剂型或肠胃外剂型，适用于以不同的剂量间隔施用不同的组合物，或者适用于将不同的组合物滴加到另一种组合物中。为有助于符合要求，所述试剂盒通常包括施用指南并能提供所谓的记忆辅助。

[0281] 本发明的化合物，即式(1)和式(X)的那些化合物具有在人、动物、昆虫和植物中的杀寄生虫活性。它们可特别用于外寄生虫的处理。

[0282] 本发明还涉及式(1)化合物和式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐，或者任一实体的可药用或可兽医用溶剂合物的任一组合，或者含有上述任一种的药物组合物作为药物的用途。

[0283] 本发明的再一方面涉及式(1)化合物和式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐，或者任一实体的可药用或可兽医用溶剂合物在制造用于处理寄生虫侵扰的药物中的用途。

[0284] 在一个实施方式中，本发明可用于制造用于处理人类中寄生虫侵扰的药物。

[0285] 在一个实施方式中，本发明可用于制造用于处理动物中寄生虫侵扰的药物。

[0286] 在一个实施方式中，本发明可用于制造用于处理昆虫中寄生虫侵扰的药物。

[0287] 在一个实施方式中，本发明可用于制造用于处理植物中寄生虫侵扰的药物。

[0288] 本发明的再一方面涉及处理哺乳动物中寄生虫侵扰的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐，或者任一实体的可药用或可兽医用溶剂合物，任选地和s-甲氧普林，或者含有上述任一种的可药用或可兽医用组合物处理所述哺乳动物。

[0289] 本发明的再一方面涉及防治哺乳动物中寄生虫侵扰的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐，或者任一实体的可药用或可兽医用溶剂合物，任选地和s-甲氧普林，或者含有上述任一种的可药用或可兽医用组合物处理所述哺乳动物。

[0290] 本发明的再一方面涉及控制哺乳动物中寄生虫侵扰的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可药用或可兽医用盐，或者任一实体的可药用或可兽医用溶剂合物，任选地和s-甲氧普林，或者含有上述任一种的可药用或可兽医用组合物处理所述哺乳动物。

[0291] 根据本发明的另一方面，提供了于某一地点控制节肢动物、植物线虫或寄生害虫的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可杀虫用盐处理所述地点(例如通过施用)。

[0292] 为避免疑惑，本文中所使用的“处理”包括治疗性、缓和性和预防性处理；(寄生虫和/或害虫等)的“控制”包括杀死、驱除、驱逐、使之无力、阻挡、消灭、缓解、减至最少和根除。

[0293] 本发明的组合可用于控制节肢动物害虫。它们可特别用在兽医药物、牲畜饲养和公共健康维护等领域：对抗内部寄生或外部寄生于脊椎动物的节肢动物，尤其是温血脊椎动物，包括人和家畜诸如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马、猪、家禽和鱼，所述节肢动物例如蜱螨目，包括蜱(例如，硬蜱属(Ixodesspp.)(例如，黑脚硬蜱(I.scapularis))、小牛蜱属(Boophilus spp.)(例如，微小方头蜱(B.microplus))、花蜱属(Amblyomma spp.)(例如，彩饰钝眼蜱(A.variegatum))、小亚璃眼蜱属(Hyalomma spp.)(例如，边缘璃眼蜱(H.marginatum))、扇头蜱(Rhipicephalus spp.)(例如，具尾扇头蜱(R.appendiculatus))、血蜱(Haemaphysalis spp.)(例如，刻点血蜱(H.punctata))、革蜱(Dermacentor spp.)(例如，变异革蜱(D.variabilis))、钝缘蜱属(Ornithodorus spp.)(例如，毛白钝缘蜱(O.moubata))；螨目(例如，叮咬虱(Damalinia spp.)(例如，牛毛虱(D.bovis))、(Dermanyssus spp)例如，鸡皮刺螨(D.gallinae)、疥螨属(Sarcoptes spp.)(例如，疥螨(S.scabiei))、痒螨属(Psoroptes spp.)(例如，兔痒螨(P.cuniculi))、马疥螨属(Chorioptes spp.)(例如，C.equi)、蠕形螨属(Demodex spp.)(例如，犬脂螨(D.canis))、真恙螨属(Eutrombicula spp.)(E.sarcina)、疥癣螨属(Otodectes spp.)(例如，犬耳螨(O.cynotis))、(Cheyletiella spp.)(牙氏姬螯螨(C.yasguri))，其它具体的节肢害虫包括在专利公报WO 2005/090313中描述的那些；双翅目(例如，伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)、蝇科(Muscidae spp.)(例如，厩蝇(Stomoxys calcitrans)和角蝇(Haematobia irritans)、皮蝇属(Hypoderma spp.)、马胃蝇属(Gastrophilus spp.)、蚋属(Simulium spp.)；半翅目(例如，锥鼻虫属(Triatoma spp.))；虱毛目(例如，叮咬虱(Damalinia spp.)和(Linognathusspp.))；蚤目(例如，栉头蚤(Ctenocephalides spp.))；翅目(例如，大蠊属(Periplaneta spp.)和小蠊属(Blatella spp.))和膜翅目(例如，小黄家蚁(Monomorium pharaonis))。本发明的组合还可用于植物害虫、土壤抑制害虫和其它环境性害虫的控制领域。

[0294] 本发明还特别可用于控制哺乳动物，尤其是人和动物中的节肢动物。优选的是，本发明可用于控制哺乳动物中的节肢动物害虫，所述动物包括牲畜诸如牛、绵羊、山羊、马、猪和伴侣动物诸如狗和猫。最优选的是本发明可用于控制狗和猫中的节肢动物害虫。

[0295] 本发明的组合特别有价值在于能控制对人和家畜有害或者在人和家畜之间传播或者作为疾病载体的节肢动物，例如上文中提到的那些。并且，更特别的是控制蜱、壁虱、虱子、蚤、蚊蠓和叮咬恼人并生蛆的苍蝇。它们可特别有用于控制存在于室内宿主动物身上，并在所述动物皮肤上或皮肤内摄食或者吸吮血液，针对这样的目的，它们可口服、肠胃外、经皮或体外施用。

[0296] 本发明的组合的价值还在于用于处理和控制寄生虫的不同生理周期阶段，包括卵、蛹、幼虫、半成虫和成虫阶段。

[0297] 根据本发明的再一个方面，提供了控制昆虫的节肢动物害虫的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可杀虫用盐以及任选地和s-甲氧普林处理所述昆虫。本发明的组合也可用于处理由螨类，尤其是varoaa螨导致的感染。特别地，本发明的组合也可用于蜜蜂中的varoaa螨感染。

[0298] 根据本发明的再一个方面，提供了控制植物的节肢动物害虫的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可杀虫用盐以及任选地和s-甲氧普林处理所述植物。本发明的组合也可用于控制植物的节肢动物害虫。活性化合物通常施用于需要进行节肢动物控制的地点，施用率为约0.005kg至约25kg的活性化合物/每公顷需要进行处理的地点，优选0.02至2kg/ha。在理想情况下，根据需要进行控制的害虫，更低的使用率将提供充分的保护。另一方面，不利的气候条件以及其它因素将要求以更高比例使用有效成分。对于叶部施用，可以使用0.01至1kg/ha的施用率。优选，所述位置是将被处理的植物的植物表面或周围的土壤。

[0299] 根据本发明的再一个方面，提供了保护木材的方法，所述方法包括用有效量的式(1)化合物、式(X)化合物或其可杀虫用盐处理所述木材。本发明的组合的价值还在于包括木材(直立的、砍伐的、灌木、存储的或结构性的)免受锯蝇、甲虫或白蚁的攻击。它们可应用于保护储藏的产品，诸如谷物、水果、坚果、香料和烟草，无论是完整的、碾磨的或者经混合成的产品免受蛾子、甲虫和螨类的攻击。还能保护储藏的动物产品诸如天然形式或者转化形式(例如地毯或织物)的皮肤、毛发、羊毛和羽毛免受蛾子和甲虫的攻击；还保护储藏的肉类和鱼类免受甲虫、螨类和苍蝇的攻击。外用于木材、储藏产品或室内物品的固体或液体组合物通常含有约0.00005重量％至约90重量％，更具体为约0.001重量％至约10重量％的一种或多种式(1)化合物或其可杀虫用盐。

[0300] 除常规农业应用之外，本发明的液体组合物可用于例如处理受节肢动物或者易受节肢动物(或者本发明的化合物能控制的其它害虫)侵扰的物质或位置，包括房屋地基、室外或室外储藏或加工区域、容器或设备或静止的或流动的水。

[0301] 本发明还涉及清洁健康的动物，包括将所述动物施用式(1)、式(X)或其可兽医用盐以及任选地和s-甲氧普林的组合。进行如此清洁的目的在于降低或者消除由所述动物所携带的寄生虫对人的侵扰并且改善人类居住环境。

[0302] 生物检验

[0303] 采用一种或多种以下描述的方法测试了所述化合物抵抗蜱和蚤的生物活性。

[0304] 体外研究

[0305] 可以进行接触检验以评价寄生虫活性。测试化合物可以溶解在溶剂例如异丙醇2
中。然后将所述溶液的等份试样加入到已知内表面积(例如，34.5cm)的玻璃小瓶中。在溶剂蒸发的同时将所述小瓶倾斜并转动，从而用已知浓度的测试化合物均匀地涂覆小瓶，
2 2 2
例如0.1μg/cm、1μg/cm 或10μg/cm。然后将蜱、虱或蚤加入到小瓶中。在特定的时间间隔(例如，4、12和24小时)对死亡的或者不动的蜱、虱或蚤进行计数以评价化合物的功效。

[0306] 另外一种方式，可以进行膜血液喂养检验以评价寄生虫活性。测试化合物可以溶解在溶剂例如二甲基亚砜中。将所述溶液等分试样加入到经柠檬酸处理过的牛血液中以获得某些化合物浓度(例如，1μg/mL、5μg/mL或10μg/mL)。可以将一定体积(例如，5mL)的血液预加热至37℃并加入到小的有盖培养皿盖上。所述盖子用薄膜覆盖形成致密的喂养膜。蜱、虱或蚤可以加入到能与所述有盖培养皿喂养薄膜相结合的未经处理的玻璃小瓶中。将蜱、虱或蚤喂养一段时间(例如，2-小时)。在特定的持续时间(例如，喂养后2、4和24小时)对死亡的或者不动的蜱、虱或蚤进行计数以确定所述测试化合物的功效，例如，[(死亡和不动的蜱数目)/蜱总数)×100]。

[0307] 体内研究

[0308] 体内研究的进行符合兽医产品注册(VICH)和良好医疗实践(GCP)的技术要求国际合作公约的原则和实践(International Cooperation on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Veterinary Products(VICH)andGood Clinical Practice(GCP)principles and practices)。

[0309] 在一项体内研究中，采用二丙二醇单甲醚(DPGMME)和乙醇(80∶20％v/v)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)0.1％w/v制备外用点施用制剂。对照为载剂。处理T02是30mg/kg(150mg/mL)化 合 物(1A1)；T03 是20mg/kg(100mg/mL) 化 合 物 (1A1)、6.7mg/kg(33.5mg/mL)氟虫腈和6mg/kg(30mg/mL)s-甲氧普林；T04是30mg/kg(150mg/mL)化合物(1A1)、6.7mg/kg(50.4mg/mL)氟虫腈和6mg/kg(45mg/mL)s-甲氧普林；以及T05是30mg/kg(150mg/mL)化合物(1A1)、6.7mg/kg(33.5mg/mL)氟虫腈和6mg/kg(30mg/mL)s-甲氧普林。总共使用40只比格犬(8只犬/处理组)。将狗单独隔离关养。于第0日开始实施处理。在第30日，用100只猫虱(Ctenocephalides felis)未经喂养的成虫感染狗。在侵扰后24小时和48小时，对死亡和不动的蚤进行计数(表1)。如表1所示，化合物(1A1)独自本身不具有蚤活性。

[0310] 表1.抗猫虱的几何平均百分数(％)功效

[0311]第30日 24h 48h
T02 12.7* 10.3*
T03 100 100
T04 100 100
T05 99.2 100

[0312] *相比未经处理的对照，数值并非统计学显著(24小时时，p＝0.63，48小时时P＝0.36)

[0313] 在另外的体内研究中，在DPGMME和乙醇(80∶20％v/v)和BHA(0.1％w/v)中制备含有化合物(1A1)、氟虫腈和s-甲氧普林的外用点施用制剂(T02)。最终剂量浓度是20mg/kg化合物(1A1)、6.7mg/kg氟虫腈和6mg/kg s-甲氧普林。将该制剂与商业产品(Frontline Plus(T03))进行比较，所述商业产品提供了6.7mg/kg氟虫腈6mg/kg s-甲氧普林的剂量。将总共30只混血狗(6只狗/处理组)独自关养。每只狗人为地在第2、7、14、21、28、30和35日用100只猫虱未经喂养的成虫进行寄生侵扰。在第0日开始实施处理。在每次侵扰后24小时和48小时对死亡的和不动的蚤进行计数(表2)。

[0314] 表2.抗猫虱的几何平均百分数(％)功效

[0315]24小时 第0日 第7日 第14日 第21日 第28日 第35日
T02 100.0 100.0 100.0 100 99.7 100
T03 95.4 100.0 100.0 100 95.8 69.7
48小时 第0日 第7日 第14日 第21日 第28日 第35日
T02 100.0 100.0 99.8 100.0 100.0 100
T03 100.0 100.0 100.0 100.0 99.0 96.5

[0316] 未曾预料到，化合物(1A1)联合氟虫腈和s-甲氧普林相比含有相同剂量的氟虫腈和s-甲氧普林的商业产品于第35日提供了蚤侵扰24小时内高30％的功效。

[0317] 在另一体内研究中，在月桂酸(165mg/mL)、BHA(2mg/mL)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(qs v/v)的溶液中制备含有化合物(1A1)和氟虫腈的外用点施用制剂(T02)。最终剂量浓度是20mg/kg(150mg/mL)化合物(1A1)和6.7mg/kg(50mg/mL)氟虫腈。将该制剂与商业产品(Frontline Top Spot(T03))进行比较，所述商业产品提供了6.7mg/kg氟虫腈的剂量。将总共52只混血狗和比格犬(8只狗/处理组)独自关养。每只狗人为地在第2、7、14、21和28日用50只成年篦子硬蜱(Ixodes ricinus)未经喂养的成虫进行寄生侵扰。在第0日开始实施处理。在于第0、7、14、21和28日进行处理后的24小时(驱除效果)和48小时(杀螨效果)得到小虫的计数(表3)。

[0318] 表3.抗篦子硬蜱的几何平均百分数(％)功效

[0319]