手征对象的分离和操作

摘要

用于混合物中的手征对象的方向性运动，场跨过腔室施加并相对于腔室旋转以致使手征对象旋转。对象的旋转致使它们基于它们的手征方向性运动。所述方法施加到糖、蛋白质、缩氨酸以及其它，并可以用于各种应用。

权利要求

1.一种用于混合物中的手征对象的方向性运动的方法，所述方法包括：在腔室内，施加跨过所述腔室的场，该场相对于所述腔室旋转以致使所述手征对象旋转，所述对象的旋转导致该对象基于它们的手征性而方向性地运动。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述手征对象包括糖分子。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述糖分子包括单糖、二糖、少糖或者聚糖(聚糖)。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述手征对象包括蛋白质。

5.如权利要求1所述的方法，其中，所述手征对象包括缩氨酸。

6.一种方法，包括：

通过在一系列腔室的每一个中分离两个对映异构体的分子而提高混合物中的两个对映异构体的至少一个的纯度，在连续腔室的至少一些中的对映异构体的纯度逐渐增大到更高水平，以及将分离的对映异构体的至少一个的一部分从每一个腔室传递到所述系列腔室中的先前的一个或者下一个腔室。

7.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在基因组中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

8.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在蛋白质(proteomics)中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

9.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在糖组学(glycomics)中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

10.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在化学制造中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

11.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在食品加工中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

12.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在法医(forensics)中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

13.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在学术研究中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

14.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在溶剂纯化中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

15.如权利要求1或者6所述的方法，还包括在不对称合成中利用提高的纯度或者方向性运动的结果。

16.如权利要求1或者6所述的方法，其中，化学反应的产品结果被提纯。

17.如权利要求1或者6所述的方法，其中，化学反应的产品结果被量化。

18.如权利要求1或者6所述的方法，其中，化学反应的产品结果被识别。

19.如权利要求16、17或者18所述的方法，其中，化学反应的产品结果包括非外消旋的产品混合物。

20.如权利要求16、17或者18所述的方法，其中，化学反应的产品结果包括外消旋的产品混合物。

21.一种用于设备的方法，该设备包括：

腔室，用于保持包含一个或多个对映异构体的混合物；

场源，用以在所述混合物上施加旋转场；

所述腔室具有用以接收所述混合物的入口，和用以移除包含相对于所述腔室中的混合物的平均浓度处于升高浓度下的对映异构体的至少一个的一部分混合物的出口；以及化学反应容器，其连接到所述腔室以保持待递送到所述腔室的流体；

该方法包括：

利用所述腔室分析或者处理流体中的反应组分。

22.如权利要求21所述的方法，其中，所述分析或者处理包括分析反应组分的纯度。

23.如权利要求21所述的方法，其中，所述分析或者处理包括提纯反应组分。

24.如权利要求21所述的设备，其中，所述分析或者处理包括确定反应组分的绝对构型。

25.如权利要求1或者6所述的方法，其中，所述手征对象包括无手征分子，例如脂类，其具有附着的手征的标签。

说明书

手征对象的分离和操作

[0001] 本申请要求于2008年6月19日提交的美国申请12/142,545的优先权权益以及要求于2007年11月13日提交的美国临时申请60/987,674的权益，其中所述美国申请12/142,545是于2008年4月15日提交的美国申请12/103,281的部分继续申请，而该美国申请12/103,281又要求于2007年4月17日提交的美国临时申请60/912,309的优先权权益，上述这些申请在此被引用作为参考。

技术领域

[0002] 本描述涉及手征(chiral)对象的分离和操作。

背景技术

[0003] 我们非常广泛地使用术语手征对象或者(系统)以包括例如与其镜象不同以使得其镜像不能与原对象重叠的任何对象或者系统。一种类型的手征对象是手征的分子，也称作对映体。手征分子的共同的特征在于它们的“手征(handedness)”(也就是，右旋向性或者左旋向性)。对映体是称作立体异构体的手征对象的子集。立体异构体是一组同质异构分子其中的一个，它的原子具有相似的连接性但是原子在空间的排列方式不同。立体异构体包括至少一个立构中心，其是承载组以使得任何两组的相互交换导致立体异构体的任何原子。立体异构体可以具有一个或多个立构中心。例如，对于具有3个立构中心的分子(例如，S，S，S)，它的对映体将是(R，R，R)；对映体是仅一个而不是全部的立构中心不同的立体异构体(例如，S，S，R，而不是S，S，S)。对于手征的分子，还可能没有立构中心(有机化合物中的手征的最常见形式)。在轴向手征中，例如，分子并不具有立构中心，但是具有手征轴，也就是，一组取代物保持为不能重叠在它的镜象上的空间排列中所围绕的轴。一个例子是分子1，1′-bi-naphtho(BINOL)。尽管在此的讨论涉及对映体，但是它同样应用到其它的立体异构体，即使它们并未合格地成为对映体。我们广泛地使用术语立体异构体。

[0004] 分子的混合物经常称作外消旋的，如果它包含等量的右手和左手对映体的话；并且，它称作对映异构体(或者，光学上纯的)，如果在混合物中只有一种类型的对映异构体占主导地位。但是，在此，我们是指更广泛的外消旋混合物以包括不是纯对映的立体异构体的任何非纯的混合物，不管立体异构体数量是否相等。

[0005] 手征在化学方面是重要的，尤其是对于生物学和药应用。自然的生物分子典型地发现为仅一个对映异构体形式(例如，蛋白质、缩氨酸和氨基酸是左手的，糖是右手的)。药的发现、发展和制造领域对纯对映分子感兴趣，因为一种形式或者对映异构体可以在活体内工作得更好，而相反形式会是有毒的或者会导致副作用。其它的基于化学的领域同样将受益于纯对映分子，包括(为了示例的目的)，但不限于：香料和香水、农化工、精细化工、石油化工以及其它。

[0006] 纯对映样品有时通过非对称合成产生，其中从开始起仅一种形式的对映异构体被化学合成。另一方法是合成两种对映体(例如，在外消旋混合物中)，然后从混合物分离期望的对映异构体，例如领用色谱柱，其中混合物反复地行进通过手征的选择器(例如，优选地键合到一个对映异构体并且更少地键合到它的对应体的化学矩阵)，直到达到期望的纯度。

[0007] 一些分子分离技术对于手征分子并不有效，因为两个对应的对映异构体一般共享物理属性，包括化学组分、电荷、尺寸、电和磁偶极矩以及能量水平。手征分子的检测和分离典型地通过使得分子与手征的介质(例如化学矩阵)相互作用而完成。对映异构体还可以通过它们与手征的(例如，圆形极化的)电磁场的相互作用而被识别。

发明内容

[0008] 通常，在一个方面，为了用于混合物中的手征对象的方向性运动，场跨过腔室施加并相对于腔室旋转以致使手征对象旋转。对象的旋转使得它们基于它们的手征方向性地运动。

[0009] 实施例可以包括一个或多个的以下特征。手征对象包括糖分子。糖分子包括单糖、二糖、低聚糖或者聚糖(聚糖)的至少一个。手征对象包括蛋白质。手征对象包括缩氨酸。混合物中的两个对映异构体的至少一个的纯度可以通过分离在一系列腔室的每一个中的两个对映异构体的分子而得以提高，在顺次的腔室的至少一些中的对映异构体的纯度从而处于不断增高的水平。分离的对映异构体的至少一个的一部分从每一腔室传递到一系列腔室的先前一个或者下一个。方向性运动或者提高纯度的结果用于以下的一个或多个：基因学、蛋白质学、糖组学、化学制造、食品加工、法医学、学术研究、溶剂纯化、不对称合成。化学反应的产物被提纯或者数量化或者被识别。化学反应的产物包括非外消旋的产品混合物或者外消旋的产品混合物。

[0010] 通常，在一个方面，腔室保持包含一个或多个对映异构体的混合物。场源施加旋转场到混合物上。腔室具有入口以接收混合物，以及具有出口以移除包含相对于它在腔室中的混合物中的平均浓度处于升高的浓度的对映异构体的至少一个的那部分混合物。化学反应容器连接到腔室以保持流体递送到腔室。腔室利用腔室用于分析或处理在流体中的反应成分。

[0011] 实施例可包括以下特征的一个或多个。分析或者处理包括分析反应组分的纯度、提纯反应组分或者确定反应组分的绝对构型。手征对象包括无手征分子，例如脂类，其具有附着的手征的标签。

[0012] 实施例还可包括以下特征的一个或多个。场递送不足的能量以损坏手征对象。旋转的频率导致在一定速度下的方向性运动，该速度足够高以实现一些手征对象在不超过预定时间量中从预定浓度的混合物中预定程度地分离。场强度和场的转速被选择以实现预定5
水平的方向性运动的效率。电场强度低于10V/m。电场具有高于每秒100M转的旋转频率。
方向性运动具有每转至少0.1埃的速度(也就是，在每秒100M转下每秒1毫米)。

[0013] 手征对象包括手征分子。分子包括立体异构体。立体异构体包括对映异构体。立体异构体包括差位异构体。手征对象包括手征的或者无手征分子或者两者的和。手征对象包括具有轴向的手征的分子。

[0014] 分子包括药分子。分子包括药中间分子。立体异构体具有超过一个立构中心。手征对象是一种类型的。手征对象是两种类型的。手征对象是超过两种类型的。

[0015] 手征对象的手征性基于方向性运动进行分析。手征对象的存在或者不存在可以基于方向性运动进行检测。两个或更多类型的手征对象基于方向性运动进行分离。手征对象分离为两组。手征对象分离为超过两组。两个或更多类型的手征对象在相反方向运动。两个或更多类型的手征对象在相同方向运动但是以不同的平均速度。两个或更多类型的手征对象实时分离。手征对象作为结束点分离。场包括电场。场包括磁场。场以离散的步骤相对于腔室旋转。场是相对于腔室连续旋转。场围绕固定的腔室旋转。腔室相对于固定取向的场旋转。混合物包括外消旋混合物。场相对于腔室在围绕腔室的中央部的连续的角位置旋转。场从安置在腔室的周边壁上的电极施加。电场以一定间隔跨过腔室在顺次的角取向施加，其使得电场围绕腔室旋转，具有选定的旋转频率数据(profile)。旋转频率数据(profile)处于小于1kHz、1kHz-10kHz、10kHz-100kHz、100kHz-1MHz、1MHz-10MHz、10MHz-100MHz、100MHz-1GHz、1GHz-10GHz或者10GHz以上的范围的至少一个。旋转频率处于RF范围。旋转频率处于微波范围。场通过与腔室的轴在同一直线上的电磁波束施加。电磁波束被圆形极化。旋转频率处于RF范围。旋转频率处于微波范围。

[0016] 手征对象沿着腔室在特定点装载到腔室中。手征对象装载到腔室中，而不管它们沿着腔室的入口点如何。场施加以使得手征对象的浓度达到稳定的状态。场施加，然后在手征对象的浓度达到稳定的状态以前关闭。

[0017] 在腔室中的混合物中的手征对象的浓度的梯度包括指数的数据。梯度包括线性数据。梯度包括非线性的数据。与方向性运动有关的参数在运动的方向中不是恒定的。

[0018] 手征的标签与手征对象相关。实体附着到手征对象以增大手征对象的偶极矩。实体附着到手征对象以增大旋转/平动偶联因子。

[0019] 至少一些手征对象被使得聚集地运动。

[0020] 混合物包括手征对象在其中运动的流体。流体包括气体。流体包括极性溶液。流体包括非极性溶液。流体包括高压流体。流体处于超临界的相。流体的组分或者属性受到控制。

[0021] 手征对象呈现比极性溶液的分子更小的偶极矩。方向性运动通过旋转流体分子以给予对象角动量以致使它们旋转而实现。方向性运动发生在混合物的流动中(例如，沿着腔室)。混合物被使得以抵消手征对象的方向性运动的方式流动。施加的场具有除了沿着腔室的方向恒定之外的数据。方向垂直于腔室的长度。

[0022] 方向性运动通过利用反馈进行控制。方向性运动的结果被监测。

[0023] 改进在处理期间发生，传递以与处理期间至少部分地不重叠的间隔发生。传递的在每个腔室中的分离的对映异构体的部分是比腔室的平均浓度更高浓度的部分或者更低浓度的部分。在每一腔室中的每一对映异构体的平均浓度保持随着时间没有实质性变化。存在并行操作的超过一个这样的系列腔室。对映异构体二者的纯度提高。腔室是相同大小的。对映异构体处于混合物中并且混合物从腔室传递到腔室。对映异构体处于混合物中并且对映异构体在从腔室传递到腔室之前从混合物抽取。传递的部分是四分之一。传递的部分小于四分之一。传递到下一腔室的部分不同于传递到先前腔室的部分。其它系列的腔室具有与主系列不同的长度。其它系列的腔室的输出传递到主系列的第一或者最后一个腔室。对映异构体的初始纯度水平在每个腔室中建立。处理连续运行，用于一个或两对映异构体的实时提纯。手征对象的部分利用泵传递到腔室并且从腔室传递。泵是机械的。泵不是机械的。

[0024] 结果采用化学方式被监测。结果采用光学方式被监测。结果采用电子方式被监测。软件用于控制、管理或者分析结果。软件计算或者预计预期的性能或者性能极限。软件计算或者预计手征对象的平均速度。软件计算或者预计手征对象的一个或多个的运动方向。
系统完全自动化。系统是模块化的。

[0025] 环境参数被控制或者优化，包括温度或者压力。环境参数的一个被远程控制。控制参数被优化、校准或者监测。控制参数包括施加的电压、旋转频率、施加场持续时间或者流体介质的选择。性能参数同样被优化或者监测。性能参数包括可靠性、可重复性或者再生性。

[0026] 多运行可以并行执行。性能运行被串行允许或者管理。用于手征对象的环境是无向性的。用于手征对象的环境在腔室的至少一个维度是非均质的或者不对称的。在腔室内部的扩散减小。在腔室内部的对流减少。

[0027] 腔室保持一个对映异构体。腔室保持两个对映异构体。腔室保持超过两个对映异构体。腔室的直径处于毫米规模。腔室的直径处于微米规模。腔室的直径处于毫微米规模。腔室具有圆形横截面。腔室具有非圆形的横截面。电极处于腔室的内壁上以与混合物接触。电极处于腔室的内壁上并且不安置为与混合物接触。电极处于腔室的内壁上从而接触混合物。电极处于腔室的外壁上，但是不接触混合物。电极包括金属或者半导体。电极具有圆形横截面。电极具有非圆形的横截面。电极具有非对称的横截面。具有两个电极。具有三个电极。具有超过三个电极。电场一次施加到仅两个电极。电场一次施加到超过两个电极。

[0028] 腔室包括可处理物或者为可处理物的一部分。可处理物包括盒。盒包括腔室以保持样品。盒包括多个腔室以保持样品。腔室横截面是圆形的。腔室横截面是非圆形的。腔室包括毛细管。毛细管包括玻璃。毛细管包括石英。毛细管包括聚合物。毛细管包括不是玻璃、石英或者聚合物的材料。毛细管在内表面涂覆。腔室包括在芯片上的微流体通道。通道通过平板印刷术形成。通道通过层合材料层形成。通道通过平板印刷术和层压材料层二者形成。

[0029] 盒包括安置在腔室周围的电极以产生旋转电场。电极在腔室周围以轴向几何形状安置。电极在腔室周围以正交几何形状布置。电极围绕样品腔室以非轴向或者正交的一定角度安置。电极包括线圈。电极包括每一样品腔室的连续的一组电极。电极包括每一样品腔室的离散的多组电极。电极包括用于圆形极化微波场的波导管。电极产生具有垂直于流动方向的旋转轴的旋转场。旋转场在T连接和/或Y连接处产生。

[0030] 盒包括一个或多个端口以注入和/或抽取样品。端口包括流体互连线。互连线包括luer配合件。互连线包括螺旋配合件。盒包括检测带以监测样品浓度。盒包括控制器以控制和/或监测环境参数。环境参数包括压力。环境参数包括温度。盒包括连接器以与电极进行电接触。连接器包括电互连线。毛细管由电极围绕，其产生其轴与毛细管的长度共线的旋转场。毛细管和电极通过更大的导管保持。导管包括金属。导管包括绝缘材料。

[0031] 电极和/或电连接线集成到板上。板包括印刷电路板。板包括用于毛细管的通孔。盒包括微流体装置。装置包括玻璃。装置包括石英。装置包括聚合物。聚合物包括环氧树脂。装置包括弹性体。

[0032] 电极沉淀在通道顶点上或附近。电极安置为与样品腔室中的介质接触。电极安置为与样品腔室中的介质绝缘。通道横截面是正方形的。样品腔室包括通道。样品腔室包括多个通道。样品腔室一个或多个T或者Y连接。腔室包含化学矩阵。矩阵包括玻璃。矩阵包括硅石。矩阵包括硅藻土。矩阵包括聚合物。手征对象的运动的方向被监测以确定它的绝对构型。

[0033] 混合物是非纯的。混合物是纯对映的。手征对象具有仅一个立构中心。手征对象具有超过一个立构中心。场的方向对于相同的手征对象是反向的以验证绝对构型。软件用于计算或者预计手征对象的速度或者运动方向。设备用作独立的系统。设备用作对另一个手征的分离仪器的补充。场施加到手征的HPLC柱。设备用作标准的HPLC柱的补充。结果用于分析化学。结果用于药发现。结果用于药研发。结果用于药制造。结果用于医学诊断。结果用于精细化学或者合成中间制造。结果用于农化工。结果用于虫害化工。结果用于香料和香水。结果用于过程监测。

[0034] 手征对象包括具有附着的手征的标签的无手征对象。手征对象包括未知分子。手征对象包括已知的分子。

[0035] 结果用于量化手征对象的特性。手征对象的特性包括它的推进器推进效率。手征对象的特性包括它的绝对构型。手征对象的特性包括它在溶液中的存在或者不存在。手征对象的特性包括它的偶极矩的取向或者大小。系统或者产生的分离使用在电子旋转化学中。电子旋转化学包括手征合成。电子旋转化学包括需要催化的反应或应用。电子旋转化学作用包括分子相互作用的分析或者检测。手征分子的空间的浓度数据变化以操控引入它们的化学反应。系统用于从溶液中的无手征杂质分离或者提纯手征分子。手征的标签是自我组装的。手征的标签是自我促动的。手征的标签是预促动的。无手征对象包括分子，例如DNA、RNA、缩氨酸、蛋白质或者氨基酸。无手征对象包括活有机体，例如病毒、细菌或者细胞。超过一种类型的手征的标签用于多工试验。手征的标签用于聚缩或者富集样品矩阵。

[0036] 手征的标签包括推进器实体。推进器实体与抗体或者核酸共轭。推进器实体包括至少两个部件。手征的标签包括aptamers。aptamer在接合到无手征对象时变成手征的或者将它们的手征反向。分子间相互作用被引起以将无手征对象转变为手征对象。分子间相互作用被引起以改变手征对象的推进器效率。

[0037] 所述技术使得先前的未分离的外消旋的药例如美他沙酮的立体分离。相应地，本发明的另一个方面的特征在于以+美他沙酮或者-美他沙酮来对映异构体地富集的组分。对映异构体富集是指指代的立体异构体的实质性过剩。优选地，其它立体异构体并不以生理显著的量存在，或者并不以任何可检测的量存在。

[0038] 这些以及其它特征、方面和实施例及其组合可以表示为方法、设备、系统、程序产品、用于执行功能的装置、组分、提纯的实体、分子以及其它方式。

[0039] 其它的方面、特征和优点将从以下描述和权利要求变得明显。

附图说明

[0040] 图1是圆柱的透视侧视图和端视图。

[0041] 图2示出随着时间推移(从左到右)的示意性的高压((a)，在顶部)和低压((b)，在底部)侧面图。

[0042] 图3是梯度的图表。

[0043] 图4是多个分离的腔室的示意图。

[0044] 图5是代表分离顺序的表。

[0045] 图6示出利用高压((a)，在顶部)和低压((b)，在底部)的示意性的线性(左)和三角学(右)的剖面。

[0046] 图7是多个分离的腔室的示意图。

[0047] 图8是方框图。

[0048] 图9是腔室的横截面视图。

[0049] 图10和11是一捆腔室的截面视图和侧视图。

[0050] 图12是线束捆的顶视图。

[0051] 图13是连接器的顶视图。

[0052] 图14和15是毛细管和电极的透视图和侧视图。

[0053] 图16是方框图。

[0054] 图17是用后易处理的腔室的透视图。

[0055] 图18和19是一组腔室的示意性截面端视图和截面顶视图。

[0056] 图20和21是腔室的示意性透视图和示意性截面侧视图。

[0057] 图22和23是T连接的腔室和T连接的腔室的树的示意性视图。

[0058] 图24和25是到腔室的流体互连的侧视图和顶视图。

[0059] 图26-28是实验结果的图表。

[0060] 图29是理论图表。

具体实施方式

[0061] 如我们在此讨论的，手征对象的分离和操作可以不利用手征的介质，通过依赖于对象对外力的易感性以及对象的旋向性(handedness)而实现。例如，表征手征分子的偶极矩容易受制于通过旋转的外部电磁场而旋转。并且，配对物对映异构体的左旋向性或者右旋向性可以例如用于将对映异构体的旋转运动转换为两配对物对映异构体在相反方向的平移(也就是，方向性的)运动。一些分子的螺旋旋向性，例如，类似于左旋向性和右旋向性的大型(macroscopic)的推进器的相反的旋向性，所述推进器(在当旋转时)能够推进自身以及它们分别在相反方向通过保持它们的介质而附着到的对象。

[0062] 每个分子的推进器的特征在于，它的手征的特征的立体构型。当推进器旋转时，这些空间特征克服保持分子的混合物的流体阻力动作以迫使推进器和分子在一个方向运动。我们有时将推进器的这种取决于推进器的旋向性而从旋转运动到方向性运动的转变称作推进器效应。

[0063] 在一些例子中，外部旋转电场施加到手征分子的样品。每个手征分子的电偶极子通过外部电场排列成一直线并随着它旋转，从而导致手征分子旋转。分子的旋向性(也就是，手征或者手征的特征)(其可以视作小型的推进器)将该旋转转换为直线(也就是，方向的或者平移的)运动(E.M.Purcell，“The efficiency of propulsion by a rotating flagellum，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Biophysics，v94，pp11307-11311，1997年10月)。

[0064] 在分子水平和在流体(其特征在于极低的雷诺数)中，手征分子上的惯性力是微不足道的。由它的旋转导致的分子运动类似于左旋向性或者右旋向性的拔钻形的运动。对于在混合物中通过分子旋转施加的特定的力，S和R对映异构体将获得相同速度，但是在相反方向。两对映异构体的浓度梯度都将基于这些速度的大小而建立，与混合物中分子的内在的扩散流比较，其特征在于扩散常数。

[0065] 每一对映异构体的浓度梯度的大小和轮廓以及因此获得的富集/浓缩作用(enrichment)将除了其它方面之外取决于对映异构体的推进器的效率(也就是，它的立体构型转变为在分子上的线性力的效率，其除了其它方面涉及推进器的尺寸、形状和取向)、保持混合物的容器的有效长度、施加的场的长度、电场强度、旋转频率和其中对映异构体保持在混合物中的流体的属性。我们有时称推进器效率为推进器推进效率。

[0066] 我们描述如何使用推进器效应来分离或者操作手征对象(例如手征分子)，其相对便宜(因为它使用简单的设备)，实现相对高的产出(也就是，在更短的时间段中达到更高的纯度)，应用到更大量类型的对象和分子，以及产生(任意的)高纯度水平。

[0067] 我们还描述如何放大(如果有必要)所述分离以达到用于对映异构体之一或二者的任意的高纯度水平，例如，无需牺牲其它的性能参数。注意到，尽管我们在此在一些实施例的描述中使用对映异构体，但是其原理可以广泛地应用到任何的手征分子或者手征对象。

[0068] 在一些实施例中，为了分离配对物对映异构体，圆柱的(例如，玻璃)容器10(图1)充填外消旋混合物12(保持在流体中，例如，在溶剂的溶液中)。平行条的纵向的电极14以规则的角间隔15围绕容器的外表面16间隔开并平行于纵向的圆柱轴18。在外消旋混合物中的每一分子20具有永久的电偶极矩。我们有时将在容器中的空间称作腔室。尽管我们通常将手征对象描述为具有溶剂的溶液，但是我们是指通过该称呼包括任何类型的分子或者其它的手征对象可在其中移动的流体或者介质。

[0069] 随着时间的电压线图21在电极对之间顺次施加。首先，处于容器的相对侧上的两个电极(例如，电极22、24)，其在容器内部建立电场(26)，该电场使得两对映异构体的电偶极矩全部沿着圆柱的长度将它们自身与电场对齐。电压施加到在容器的相对侧面上的一系列的电极对(图2)。例如，电极32、34在图2的中间时间接收电压，电极36、38在图2中的更靠后的时间接收电压。这样，在按时间均一间隔开的步骤中，施加的电压(和通过该电压引起的场的方向)以固定的旋转频率围绕圆柱旋转28、30(例如，每秒围绕圆柱进行许多旋转)。电压的阶跃变化可以受控以致使旋转频率处于kHz-GHz范围或者在更宽范围的特定的子范围中。在一些例子中，旋转频率可以随时间改变。

[0070] 外部场的旋转使得连续扭矩施加到每一分子的偶极矩，从而使得它随着场旋转。在这个例子中，两对映异构体在相同的角方向旋转。在旋转过程中，它们的手征的特征(也就是，代表它们的旋向性的空间特征)将用作小型的推进器。当然，两配对物对映异构体的分子的右旋向和左旋向手征的特征将致使它们分别表现为相反旋向的推进器。

[0071] 小型的推进器通过场施加的扭矩的旋转转化为两对映异构体在相反的方向的平移运动(也就是，线性运动)。例如，如果右旋向分子被推进到容器的右端，那么扭矩将致使左旋向分子推进到左端。

[0072] 基于电场的强度和旋转频率、分子的偶极矩和它相对于分子的推进器轴的角度、溶液属性及其他参数，两对映异构体将都沿着圆柱轴以净速度(v)运动，但是在相反方向(也就是一个在+v，另一个在-v)。对于每一对映异构体，浓度梯度40、42(图3)将沿着容器的长度L(也就是，沿着圆柱的轴)建立。

[0073] 各对映异构体的坡度将在相反的方向。如果右旋向分子具有速度+v(行进到右边)，它们的浓度将向着右边增大；对于左旋向分子，反之亦然。对于给定的一组参数可以建立的浓度梯度的大小将由分子的扩散常数限制(给定设置属性，例如温度以及分子在其中移动的流体的选择)。在足够长的时间之后(也就是，扩散或者富集足以达到稳定的状态)，在容器的两端的对映异构体的浓度的比率取决于因素exp(+vL/D)，其中exp代表指数的，v是由外部施加的场引起的分子的直线速度，L是容器的有效长度，以及D为在特定溶剂中的分子的扩散常数(尽管我们有时使用词语“溶剂”，但是该原理可以应用到分子保持在其中的任何流体)，其中外消旋混合物溶解。对于在任意位置x的稳定状态的浓度的公式可以表示为：

[0074]

[0075] 其中，CAve是腔室中的平均浓度，x是距离腔室的一个边缘的距离。为了理解推进器效应在功能上如何取决于分子参数和实验构造，旋转扩散量原理可以被应用来利用推进器运动而计算的手征的分离的效率。对映异构体分子的分离效率取决于(1)每一完整圈行进的平均距离(Lrev)，(2)旋转的频率(f)，以及(3)旋转电场(E)的大小。

[0076] 因子Lrev通过分子的属性确定，包括它的几何结构、构造状态、它的偶极矩关于它的推进器轴的取向、溶剂、温度和粘性以及其它。根据我们的分子动态模拟，Lrev典型地是对于大多数手征分子每一圈0.1至4埃的范围。对于给定的手征分子和溶剂组合的选择(假设相关的溶解度是微不足道的)，Lrev基本上是固定的参数。

[0077] 因此，利用推进器效应的对映异构体分离(或者操作)的优化取决于认识(和利用)分离效率与其它两个参数(f和E)的关系。因为小分子的分子旋转的张驰时间(分子响应旋转电场而完全旋转所花费的时间)典型地为在室温下在溶液(混合物)中1-100ps的数量级，大多数小分子应该能够以高达10GHz的频率跟随电场的旋转。因此，推进器效应所致的平均方向性速度对场的旋转频率的依赖可以预期直到10GHz都是线性的并且(假设f保持在10GHz之下)可以表示为＝Lrev·f·F(E)，(方程1)，其中F(E)是引入推进器效应对电场强度的依赖性的函数。

[0078] 经验上一直在争辩，推进器效应对电场的依赖性在低场大小下应当是二次的 (Baranova，N.B.&Zeldovich，B.Y.Separation of Mirror IsomericMolecules by Radio-Frequency Electric-field of Rotating Polarization.ChemicalPhysics2
Letters 57，435-437(1978))，也就是，对于小的E，F(E)～E(其中，“小”是指，与kBT相比(单位热能量)相比，可以施加在分子上的场的势能差异的比率(～μE，其中μ为分子的电偶极矩)。Baranova假定(但没有证明)在旋转电场中由于推进器效应分子的平移速度应当与电场与由电场时间导数的乘积成比例(Baranova的方程2a)。

[0079] 其 它 后 来 的 研 究 (Gelmukhanov，F.K.&Ilichov，L.V.Orientation ofStereoisomers by Electromagnetic-Field.Optics Communications 53，381-384(1985)； 和 Evans，MWEvans，G.J.The Effect of External of
ExternalElectric-Fields on Molecular Liquids and Induced Translational Motion Journalof Molecular Liquids，29，11-35(1984))没有质疑Baranova的方程2a。Evans研究如Baranova描述的那样解释推进器效应，如由于“粒子在圆形极化场中的磁取向(magnetic orientation of the particles in the field of circularpolarization)″，即使Baranova仅认为在电偶极水平的相互作用。Baranova的理论分析依赖于二维(2D)随机Langevin方程来描述具有电偶极矩并暴露于旋转电场的手征分子。平均平移速度通过Langevin方程对电场的二次方程的扰动(perturbative)解中发现，其导致电场幅值的二次依赖性(Baranova的方程式6)。

[0080] 我们现在已经表明，推进器在旋转电场中的运动性能可以精确求解，而不需要经验假设，并且精确推导的结果与Baranova的推理直接对比。我们推断，初始经验假设(Baranova的方程式2a)是未被证明其正确性的，因此Baranova的结论是不正确以及误导性的。我们已经发现在二维和三维情形中对于该问题的完整解析解，其在任何电场强度下都是有效的。

[0081] 我们分析的起点是对暴露到旋转电场的具有偶极矩的分子的旋转扩散方程式。我们假设电场的旋转频率比旋转张弛时间低很多(也就是，分子可以容易地遵循场的旋转)。这使得我们能够使用固定的扩散方程以发现作为电场的取向和大小的函数的分子偶极矩的平衡角分布。对于描述推进器效应对电场的依赖性的函数F(E)的解可以通过利用产生实际相同结果的两种方法得以发现。

[0082] 第一种方法依赖于计算遵循电场的旋转的分子的分数。该分数取决于温度。在更高的温度，该可动或者相关分数更小，因为分子具有更多的动能以从与电场对齐而逃离。

[0083] 另一种方法依赖于计算由在电场的取向中的无限小的变化所致的净旋转扩散量。

[0084] 对于2D和3D情形，我们的表达式分别为：

[0085] (方程2)，以及

[0086] (方程3)，

[0087] 其中μ是对映异构体的偶极矩，kB是玻耳兹曼常数，T是温度，和I0是第一类的修改的贝塞耳函数。

[0088] 3D情形的解应当包括在平行于电场旋转平面的平面中的偶极矩的优选取向对推进器效应的贡献；但是，我们已经表明该贡献是小的(在弱场中至多～1.274的因子)，因此并未包括在方程式3中。当电偶极矩与电场的相互能量与kBT相比小时(也就是，μE＜＜kBT)，方程式2和3产生下面的渐近的解：

[0089] 对于2D和3D情形，分别为

[0090] (方程式4)，以及

[0091] (方程式5)

[0092] 这些表达式表明，对于小的电场，推进器效应随着电场大小线性变化。这样，在低电场，推进器效应与旋转的频率和电场的大小二者都成线性比例。换句话说，在推进器效应的优化方面，场的旋转频率和强度是能够互换的变量(～E×f)。该结果与Baranova的2
结论～E×f形成直接对比。而且，该结果表明在任何的实际电场强度下推进器效应的大小比Baranova的结论所预测的大很多。作为E函数的F(E)的两种替代表达式的理论比较示出在图29中。

[0093] 我们的结论表明，与Baranova的推理的暗示相反，推进器效应的效率可以通过增大电场的频率直到GHz范围而提高，即使可获得的电场的大小在如此高的频率下为低的。换言之，我们发现可以获得高的推进器效率(例如，推进器在可以用于产生经济实用的分离的水平的效率)，不管与产生高频率有关的电场大小如何，只要电场大小的减小通过旋转频率因数的等效(例如，相同量)的增大而得以补偿。

[0094] 低场大小和高频的该组合以实现实用水平的效率基于Baranova的(不正确的)效率对电场振幅的二次依赖性将显得是不可能的。从该二次依赖性，可以推断，更高的效率通过更高强度的电场比通过增大旋转频率(其在实际方面典型地伴随着更低的场强)而能够更好的实现。增大微波场的功率，例如，将是不实际的，因为二次依赖性暗含的实现需要6 8
的电场大小(10-10V/m)所需的功率(～1GW)将远远超过由于在溶剂中电介质损耗所能够释放的能量的量(其将导致不可接受地加热甚至煮沸溶剂)。

[0095] 但是，根据我们的表达式(方程4和5)，低至104V/m的电场可以导致高效的推进器运动，如果电场旋转的频率对于这样的低的场成比例地增大到例如100MHz-10GHz范围的话，其能够利用可购买到的电子元件和电路达到。然后，跨过电极施加的电压可以减小，同时电场的旋转频率可以增大相同倍数以产生手征分子的等效线性速度(也就是，对于对映异构体，相似的或者甚至更高的)。例如，通过+/-5,000V产生的10kHz的旋转场预期为与在1MHz下+/-50V的一样有效。

[0096] 我们的理论和实验分析表明，推进器效应甚至在低的场大小下工作，以使得分子可以在各种宽的频带中(例如，RF、微波、红外线、可见光、UV或者其它的频率)通过旋转电场或者旋转的电磁场(也就是，圆形极化的)旋转。如果施加的场是电磁的，可以使用实用的功率水平的(例如，寻源(sourcing)或者加热不是问题)，其提供低的电场，并且，从这些实用的功率水平所产生的相对更低的分子速度通过增大场的旋转频率(例如，对于RF，在MHz范围；对于微波，高达GHz范围)能够更多地得以补偿。通过利用在相对低的旋转频率(＜1GHz)下的旋转电场和利用例如多电极设置(图1)的低功率水平，通过外消旋的溶液对来自外部施加场的能量的吸收(其会产生不期望的溶液的加热)得以减小或者消除。该方法还简化整个设置并降低其费用，因为电场可以纯粹地以电子方式产生。

[0097] 例如，假设两个对映异构体浓度的2％组分富集可以通过1毫米长的容器实现(也就是，在容器的相对端上两对映异构体的浓度水平的51-49的比率，以及L＝1毫米)。富集达到稳定状态所需的时间段的上限(换句话说，在其之后将不再发生进一步的富集的时2 2
间)与L 成比例(也就是，tsteady-state等于或约等于L/D)，以使得对于L＝1毫米和D～-5 2
10 cm/s，tsteady-state～103s～半小时。并且，如果推进器效应的特征长度(D/v)明显小于容器的长度(L)(也就是，D/v＜＜L)，分离需要的时间通过～L/v给出。容器长度(L)可以增大以实现任何的期望的纯度水平。扩散达到稳定状态(steady-state)需要的时间随着L二次方地(quadratically)增大。但是，由于推进器效应分子的位移随着时间是线性的，而扩散传播与时间的平方根成比例。给定足够的时间，线性运动总是会超过扩散。因此，可以在足够长的容器中实现高纯度水平(例如，99％-1％)，而没有建立浓度平衡。

[0098] 为了在更少的时间里实现更高的纯度，可以使用多步骤放大。在一个容器中放大任意的低纯度水平以实现任意的高的期望纯度水平(在合理的时间量内)的一种方法示出在图4中。在这个例子中，为简单起见，我们假定线性浓度梯度(而不是一次指数)，但是我们讨论的放大算法可以修改用于任何类型的坡度轮廓。

[0099] 在这个例子中，我们具有～2N个腔室，N＝10，连续排列成一直线，从N-10到N+10编号(仅它们中的一些被示出)。50％-50％浓度的严格外消旋混合物60处于中间腔室N0中。相邻腔室利用例如泵和障碍物(未示出)连接到彼此，并且储藏室(未示出)操作用于在时间连续的提纯步骤中获得的溶液的临时储存。在每个提纯步骤期间，每个腔室的内容物保持与它的相邻腔室的内容物分离(也就是，内容物不允许相互作用)。在连续提纯步骤之间的时间内，每个腔室的内容物的全部或者部分可以依次传递到下一个或者前一个相邻腔室。

[0100] 相邻腔室通过壁62分离。为了描述对映异构体的浓度，每个腔室具有中间点64、左边点66和右边点68。在图1中跨过腔室的顶部示出的数字表示例如右旋向对映异构体的浓度，跨过腔室的底部示出的数字代表左旋向对映异构体的浓度。

[0101] 初始地，每个腔室包含预定平均浓度的每对映异构体，例如在N0中100的平均浓度，N1中105，N2中110(利用用于浓度水平的任意单位)。例如，在图4中，在腔室N2中，右旋向对映异构体的平均浓度水平为100-110-120，平均110。我们讨论仅一种类型的对映异构体例如右旋向分子的浓度水平，因为它们的浓度水平沿着腔室从腔室N0到腔室N+10放大。同时，左旋向分子的浓度沿着腔室向着左侧(从N0到N-10)被提纯。随后我们将描述在每个腔室中起始浓度如何在短的设置时间中建立。

[0102] 在时间系列的分离步骤的每个的过程中，旋转场分离地施加到每一腔室，如先前解释的。假定在每个腔室上施加的场产生作用于右旋向分子上的净力(对应于分子的方向性速度)，其在给定步骤的时间段结束时产生20的浓度梯度(再一次，以任意单位)。因此，在该步骤结束时，在N0腔室(具有平均浓度100)内，在腔室的远左端处的右旋向分子的浓度将为90，中间的将为100，在远右端将升高。对于下一腔室(N1)，平均值假定为105，并且梯度将从95至115；对于N2，梯度在中点具有110的平均值，在两端为100和120，等等。

[0103] 在持续时间段t1的提纯时间步骤过程中，相等大小的浓度梯度(在这个例子中20个浓度点)将在每个腔室中产生，对于该腔室，中心处为平均水平。

[0104] 在t1结束处，每个腔室的左边一半(例如，一半67)中的溶液的体积传递67到先前(挨着左边)腔室的右边一半。例如，在腔室N1的左边一半即从左端到中间点中的溶液，包括在它之中的全部分子，其中对于右旋向分子，浓度在95到105的范围，而对于左旋向分子浓度在105到95的范围，传递到先前的腔室N0。类似地，在腔室N1的右边一半中的溶液(从中间点到右端，对于右旋向分子具有105-105范围的水平，对于左旋向分子具有95-85的范围，传递69到腔室N2的左边一半，诸如此类。从N1和从N3二者传递到N2的一半体积的平均浓度对于右旋向分子和左旋向分子分别为110和90，与在t1之前整个N2腔室的平均水平相同。类似地，N0的平均值对于两对映异构体都是100，其恰好是N-1的右边一半体积的平均值，以及N1的左边一半体积的平均值。这样，在每个腔室中平均浓度和总体积从一个时间步骤到下一个时间步骤保持恒定。

[0105] 总之，每个腔室在每个时间步骤中产生20的浓度梯度，并且通过移动在相邻腔室之间的溶液部分(更一般地说，混合物)，对于远离中心腔室的腔室中的体积，可以获得期望的纯度水平。当每个腔室施加相对小量的富集时，顺次操作多个腔室可以明显放大总的提纯水平。利用多步骤放大设置的优点(与单一的长的容器不同)是达到某一产出的总时间将减少～N(也就是步骤的数量)倍。时间减小10倍，因为尽管步骤的数量以N增加，但2
是对于单一容器达到稳定的状态所花费的时间减小N 倍(因为这个时间段是容器长度的N
二次函数)。结果，对于每个腔室中X倍的富集，每个对映异构体将富集(1+X) 倍，因此总
2N
的纯度水平将为(1+X) (因为总纯度等于两对映异构体的富集的乘积)。例如，对于X＝
1，99％-1％的提纯可以通过～200步实现。

[0106] 富集的样品可以从最后的腔室(也就是，在这例子中N10)收集。在每一时间步骤的末尾，没有N10的右边一半体积传递到那里的N11。相反，那个N10体积的小的一部分被收集70，并且，相同量的外消旋混合物注射72到N10。可以从上一腔室吸取的溶液(具有富集的对映异构体)的分数量是V/2N(也就是，产出是每一时间步骤V/2N)，其中V是单一腔室的体积(因此V/2是上半部的体积)，并且N是放大步骤的数量(在这个例子中为10)。吸取该体积的溶液并置换相同体积的外消旋的溶液保持在最后腔室中的体积和平均浓度二者从一个时间步骤到下一时间步骤恒定。该方案使得对映异构体能够连续净化(富集)。

[0107] 上面的描述假定在各个联贯的腔室中的不断增大的平均浓度是在开始时预先建立的。这些浓度可以在短的时间段内初始设定，如图5所示。我们首先将N0充注外消旋混合物(表的第一排)，也就是，100-100的浓度用于左旋向和右旋向分子二者。我们假定在每个腔室中10个(任意的)单位的体积。然后，对于一个时间步骤(在t1期间)我们运行腔室N0，将上面一半体积(其对于右旋向和左旋向分子分别具有105和95的平均浓度)传递到N1，并传递下面一半体积(其对于右旋向和左旋向分子分别具有95和105的平均浓度)传递到N1。在这些传递后，N0为完全空的，N1和N-1每个为一半满，具有它们各自的正确的平均浓度((也就是，V1＝V-1＝5)。

[0108] 我们然后将N0再次充满外消旋混合物(也就是，V0＝10)并在t2期间重复该过程(表的第2行，没有从N1到N-1的任何传递)。在t2末尾，N1和N-1充满通过它们的操作的平均浓度的两对映异构体充注(也就是V1＝V-1＝10)，而N0是空的。我们重复(将N0充满外消旋混合物的)初始过程，并且在每一个时间步骤传递最远的腔室(其是满的)的体积的一半到它们随后的相邻腔室直到全部的腔室都充满。注意到，充满整个装置花费的总时间不是在2N数量级，因为我们可以并行地开始进行多个半体积传递，如同越来越多的腔室正在被充注。相反，初始设置时间与步骤数量成线性关系，在～4N数量级，其中2N来自这样的事实：花费两个时间步骤来充填最外的腔室，另一个N是因为在我们从最外的腔室传递出来之前我们需要等待第三个时间步骤，另一最后的N是在初始设置结束时充填满所有的半充满的腔室。在图5中，我们可以看出，花费三个时间步骤来将每个额外的腔室带入系统中的操作(因此设置时间是在～3N数量级)。我们需要最后的阶段t13，用于另一～N数量级的清除。

[0109] 如图16所示，用于接收和处理手征对象228以及在处理后递送例如富集的手征对象230的系统220可以包括一组222腔室224、都耦合到每一腔室的流体子系统226和电子系统250、和提供控制信号234、264到子系统和从子系统接收反馈信号232、266以致使该组腔室安全、有效率、有效果且快速地产生富集的手征对象的控制器268。

[0110] 在流体子系统中，储藏室244临时保持流体、手征对象、富集的手征对象以及在处理过程中从腔室到腔室通过的流体体积的供应246。流体基于来自控制器的控制信号通过电控泵236沿着导管240并通过阀240运动进和出储藏室。传感器248可以检测流体、手征对象或者存在于系统中或者移动通过系统的其它的材料的任一的存在、运动、速度、体积和组分。

[0111] 在电子系统中，驱动腔室中的电极的电压通过电源260(其也为电子系统、流体子系统和控制器中的其它部件提供电力)提供。其它类型的场可以通过场源258产生。电力沿着导电体252通过控制开关254传输并可以过滤、提高以及通过电子元器件256采用其他方式进行处理。传感器可以检测电压、电流、场强、旋转速度、时序、以及所有电参数的其它特征，并提供相应的反馈信号回到控制器。控制信号控制电源、开关、场源、电子元器件和传感器的操作。

[0112] 控制器268可包括处理器270、存储器272、网络接线275、输入/输出接口274和软件276以及其它。用户界面287使得用户能够贯穿和控制系统的操作。软件276包括操作系统278、数据库以及其它应用280、场旋转算法、流体流动算法284和处理算法286。控制器可以通过网络289与其它装置和用户通信。

[0113] 在本说明书的其它部分，所涉及的软件包括例如图16中的软件276的部分。

[0114] 对上面描述的特征的各种各样的修改和改进是可能的，例如包括如下：

[0115] 手征对象可以是例如手征分子、立体异构体、对映异构体、差位异构体或者许多手征的或者无手征分子的组合。这些手征分子可以是例如药分子、药中间分子、糖(例如单糖、二糖、少糖和聚糖(聚糖))、蛋白质、缩氨酸、醣蛋白、醣脂类或者其它的高分子。手征对象可以具有一个立构中心或多过一个的立构中心。

[0116] 在混合物中可以有仅一种类型的手征对象，或者可以有两种或者多于两种类型的手征对象。

[0117] 分子可以属于不同的类，基于它们的不同特征例如立构中心的侧组和数量、分子尺寸、三维形状或者结构或者与溶剂或者其它的流体的相互作用而进行分类。

[0118] 建议的方法可以用于分析对象的手征，以检测它们的存在和/或不存在，或者以分离两个或更多类型的手征对象。

[0119] 分子可以具有超过一个立构中心。具有超过一个立构中心的分子可分离为两组，或者它们可以分离为多组(每个立构中心组合对应一组)。这些多峰可以实时或者作为末端点进行监测(也就是，监测和/或分析)。

[0120] 差位异构体可以基于它们响应相同的施加的场而经历的不同的旋转频率和/或不同的有效速度进行分离，即使它们的速度具有相同的符号(也就是。即使它们的直线运动处于相同方向)。

[0121] 施加的场可以是电场或者磁场。

[0122] 施加的场可以围绕静止的腔室旋转，或者，反之，场的取向可以固定(也就是，静止的电场或者线性极化的电磁场)而腔室可以旋转。

[0123] 混合物可以是外消旋的、非纯纯或者纯对映。

[0124] 施加的场可以通过围绕腔室安置的电极产生，或者它可以是电磁波束的场分量(例如，其与腔室在同一直线上)。场的旋转频率可以小于1kHz，在1-10kHz之间、10-100kHz、100kHz-1MHz、1-10MHz、10-100MHz、100MHz-1GHz、1-10GHz、或者在10GHz以上。
它可以是在RF范围或者在微波范围。

[0125] 两手征对象的分离可以继续直到浓度梯度达到稳定的状态(我们持续更长，梯度将更加稳定)。或者，可以使用时间门切断方案，其中分子从腔室中的特定点(例如在它的一端，或者从中间点)释放。然后，手征对象扩散跨过容器的长度(取决于它们的旋向性而具有不同的速度)一选择的时间段，在其结束时扩散停止(要么通过终止施加的场，要么机械地停止)，并且分子从达到期望纯度的区域(例如，从分布剖面的尾部)收集。注意到，期望的纯度越高，产出越低。

[0126] 施加的时间段可以调节以平衡富集一致性和产出。也就是说，处理时间越长，浓度梯度将更加稳定(也就是，在浓度水平中更低的统计噪声)，但是产出也将更低，因为相同量的材料将在更长的时间段内富集。

[0127] 浓度梯度剖面可以是指数的、线性的或者非线性的。

[0128] 非指数的剖面可以通过利用分离参数获得，所述分离参数(例如，场强度、旋转频率、溶液属性例如粘性、pH或者共溶剂浓度)沿着腔室的长度不是恒定的。

[0129] v/D比率(也就是，分子的速度除以它的扩散常数)可以通过附着化学分子(例如手征的标签)到相关分子来提高推进器效应(例如，通过增大分子的偶极矩和/或它的旋转-平动偶联因子)而得以提高。这样的手征的标签同样可以被附着以改善其它的系统属性(例如，噪音、产量、纯度、产出)。

[0130] v/D比率还可通过使得分子经历聚集运动而得以提高，在所述聚集运动中，它们彼此“感应”并作为一个单一动作(以使得作用于各个分子上的净力是相加的，然而，作用于整个组上的扩散常数相对较小)。该聚集行为可以利用化学(例如，类似于液晶)技术或者物理技术(例如，铁磁性)或者它们的组合实现。

[0131] 分子可以是在溶液中、气体中或者在高压流体中(例如，超临界的CO2、N2或者氩)。

[0132] 可以在容器内部使用不同的溶剂。这些包括极性溶液，例如水、极性有机物(例如，乙酸乙酯(ethylacetate)、乙腈、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)(DMF)、二甲基亚砜(dirnethylsulfoxide)(DMSO))、酒精(R-OH，具有R＝Cn)、二氯甲烷(dichioromethane)(DCM)、甲氧基甲基乙醚(methoxymethylether)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、(THF)等，以及非极性溶液，例如，四氯化碳(carbontetrachloride)(CCl4)、烷烃(alkanes)例如环己烷(cyclohexane)、正己烷(hexane)或者戊烷(pentane)等等。溶剂可以具有不同的热力学属性(例如，温度、压力)或者物理化学属性(例如，不同的缓冲、浓度、pH、分子溶解度、离子强度、粘性、同渗容摩)。

[0133] 溶剂组分可以调节(例如，pH水平)以优化推进器技术(例如中和分子以保证每一分子零净电荷)。

[0134] 如果溶剂是极性的(例如，溶剂分子具有永久的或者感应的电偶极子)，溶剂分子可通过施加的电场旋转，其相应地将在相关分子(极性的或者非极性的)上施加角动量。并且通过该角动量，相关分子可旋转并基于它们的手征经历线性运动，如先前描述的。

[0135] 分离可以在沿着腔室的长度在腔室中流动溶液或者稳定的(非流动的)溶液中完成。对于特定应用，逆流可以在容器内部建立以抵抗推进器力，以为分子设定相反的阈来克服。

[0136] 在容器内部的有效电场剖面可以修改和控制。这可以通过固定参数(例如，导管形状、导管内和外径、材料类型、溶剂传导率或者pH)或者通过可调参数(例如，通过调节沿着z轴的施加场的频率，或者施加特定电压到环周围的每个电极，而不是仅施加峰值电压到仅两个相对的电极)完成。两示例的电压剖面(在左侧和右侧上线性和三角形的，用于在顶部的高压和在底部的低压)示出在图6中。

[0137] 提纯可以以预定不变的模式进行(例如，自动的，没有反馈)，或者它可以利用输出(或者混合物的其它的部分)的浓度(或者其它的参数)的实时检测以用于反馈而被控制和/或校准。

[0138] 该装置可以具有仅一个腔室或者许多腔室。它可以具有一系列的腔室或者许多平行延伸的系列。一个目标是在可能的最短时间中实现特定纯度水平(也就是，最大化产出)。

[0139] 富集可以仅在一个方向进行(也就是，仅一个对映异构体的浓度增大)，或者在两个方向进行(也就是，两对映异构体都被提纯)。在一个系列中的全部的腔室可以是相同大小的或者不同大小的(例如，以用于浓度的非一致性)。

[0140] 从一个腔室到下一个，仅分子可以传递，或者溶液(流体混合物)的整个体积可以被传递。

[0141] 每个腔室体积的恰好一半可以传递到下一腔室，或者小于腔室的一半的体积可以被传递(也就是，特定腔室体积的部分保留在那个腔室中)。

[0142] 相同体积可以在向前和向后两个方向传递(也就是，对称传递)，或者向前传递的体积可以不同于向后传递的体积(也就是，非对称传递)。

[0143] 取决于浓度梯度剖面，可以采用不同的算法以提高系统的特定参数(例如，纯度水平、纯度一致性、最短初始设置时间、总产出、在固定时间量中的产出)。

[0144] 对于给定系列的腔室，额外的腔室可以并行操作以提高总产出。在图7的例子中，前三个腔室202是相同的204(除了初始组的腔室之外；在该情形中，四个相同的N0，两个N1，以及一个N2)，并且相同的N2的输出的部分直接注入80到最终的收集腔室中(而不是外消旋混合物)。然后，对于每个时间步骤三倍的体积可以从最后一个腔室抽取(也就是，产出增大3倍)，同时保持在每个时间步骤之后最后一个腔室的平均浓度恒定。相同的腔室可以在该系列的开始、末尾和/或中间补充腔室的提纯。在初始设置中，可以对仅一个腔室或者多个腔室提供这些相同的腔室。

[0145] 在每个腔室中的浓度梯度可以通过递增和顺次的处理初始建立，或者多个或者全部腔室同时进行。要求的平均浓度还可以在外部建立，然后同时装载到多个腔室中。

[0146] 梯度的该初始建立可以是自动化的，或者它可以通过反馈利用输出(或者溶液的其它的部分)的实时检测和监测而进行校准。

[0147] 溶液和/或分子可以利用各种泵送机构(例如，机械的、压力或者膜)输入到每个容器或者从每个腔室(在富集之后)收集。

[0148] 输出的检测和监测可以光学地(例如，通过圆形二色性、光学指数双折射、光学吸收或者荧光)、化学地(例如，通过化学传感器或者手征柱或者选择器或者质谱)、或者电子地(例如，通过手征的选择性的电极)完成。它可以实时或者在处理的结束点完成。

[0149] 系统(例如，图16的软件276)可包括软件以控制、管理或者问候结果。它还可包括软件以计算和/或预测期望的性能或者性能极限、或者手征对象的平均速度、或者对于手征对象的每个绝对构型的运动方向。

[0150] 系统可以是完全自动化的“交钥匙(turnkey)”系统。它可包括例如样品制备、自动取样、微流体和馏分收集的特征或者模块。

[0151] 系统可控制和/或优化环境参数(例如温度或者压力)。这些参数可通过硬件或者软件，以及通过在线/远程访问进行调节。

[0152] 系统可自动优化或者校准或者监测各种控制参数(例如，施加的电压、旋转频率、施加的场的持续时间、使用的哪种溶剂)以优化性能参数(例如，纯度、产出、产量、总运行时间、多步骤放大)。

[0153] 系统可优化或者监测各种运行的可靠性、可重复性以及再生性。

[0154] 系统可允许和/或管理具有不同样品、溶剂或者功能和应用的并行或者串行的多个运行。

[0155] 用于分子的环境(流体、溶液或者混合物)可以在至少一个维度为不对称或者非均质的(例如，非均质的凝胶)。

[0156] 各种扩散和对流降低技术可用于溶剂、流体、介质、或者混合物(例如，凝胶技术、珠子(bead)技术、腔室取向)。介质的属性可变化(例如，通过C18键合硅和/或相对于无孔的多孔介质打包)

[0157] 推进器效应可以小规模(例如，微规模)或者大规模(例如，批量大小)地使用。腔室可以是宏规模、微规模或者毫微规模的。

[0158] 容器截面可以是圆形、矩形、三角形或者一些其它几何形状的，以使得能够实现实用的电极沉淀并实现内部的优化电场剖面。

[0159] 如果施加的场是旋转电场，电极可布置在外表面上或者内表面上，并且，对于后者，它们可以接触溶液或者它们可以分层以不接触溶液。

[0160] 电极可以是各种材料(例如，金属、半导体)、类型或者形状的(例如，矩形、球状、从圆柱中心径向向外蚀刻)，并且它们的特征可选择以优化电场剖面和属性(例如，提高击穿电压)。

[0161] 电极的数量可以降低到低于电子元器件的成本，或者它可以增多以实现在容器内部更加均一的电场剖面。

[0162] 如在图8中示意性地示出，腔室92可以通过提供电极96(和电连接线102)、流体连接线94、环境监视器和控制器100以及监测带98而实现。取决于应用，这些部件可以制造为非常高的体积，以组合和子组合进行组装，并作为完整的系统递送，或者，作为模块子系统递送，该模块子系统可以由用户以各种组合进行组合。尤其地，半个部件的尺寸、构型、材料、成本和规模，以及它们的子组合和组合可以以便宜、易于处理的形式进行生产，并且我们有时简称这些易于处理的部件为易于处理物。我们有时还将部件或者它们的子组合(例如，腔室及其电极和流体连接线，或者一组腔室以及它们的电极和流体连接线)称作盒99。盒可以是易于处理的。在一些例子中，盒因此可包括(a)一个或多个腔室92，用以保持样品(我们有时使用词语“样品”来表示包含手征对象的一定体积的流体或者溶液)；(b)电极96，其安置在一个或多个腔室的周围以产生旋转电场；(c)流体互连线94，用以从一个或多个腔室注入和抽取样品或者一部分样品；(d)检测区98，用以监测样品或者一部分样品的浓度；(e)一个或多个装置(例如，局部传感器)100，用以控制/监测环境参数(例如，压力、温度)；以及(e)电互连线102，用以与电极电接触。

[0163] 高体积制造技术可以用于生产盒。例如，腔室横截面可以是圆形、矩形、三角形或者一些其它的几何形状，以使得能够实现实用的电极沉淀以及实现内部的优化的电场剖面。如图9所示，样品腔室110可以是毛细管。毛细管可以是各种材料的(例如，玻璃、聚合物、石英)，并且它们可以涂覆在内部表面的全部或者一部分上。样品腔室可以是在芯片上的微流体通道，通过影印平版印刷法或者通过层合多层材料或者二者的组合来形成。

[0164] 电极112可布置在样品腔室周围并轴向取向(也就是，每个电极的长度尺度平行于腔室的纵轴)以使得对映异构体纵向(沿着轴)移动(以及它们保持的流体流动)。在一些例子中，电极可垂直于腔室的纵轴取向以使得在分离过程中(例如，跨过Y连接)对映异构体与溶液或者流体的流动方向相横向地运动。电极可以以既不平行也不垂直的某一角度关于样品腔室布置。一个或多个电极可以是交流电驱动的线圈，其使得当AC场的波长接近线圈直径时对映异构体纵向移动到流体流动方向。管状的接地屏蔽114可以布置为围绕电极。

[0165] 样品腔室可以支承一组连续的电极，所述电极沿着腔室的整个长度延伸并产生沿着它的长度跨过全部腔室的均一的场。如图20、21所示，在一些例子中，样品腔室可以支承分散的多组302、304、306、308电极(每组设置来仅占据沿着腔室长度的特定的子长度)。不同组的电极可以产生具有相同或者不同的参数的旋转电场310、312。

[0166] 替代使用电极，旋转电场可通过沿着样品腔室轴向传播的圆形极化微波产生，其可以用作波导管。

[0167] 如图22所示，在制造盒的一些方法中，芯片可以支承多个腔室120，每个结束于T或Y连接122。在每个腔室上的电极124产生相对于溶液(或者流体)的流动128的方向相横向的旋转场126。在这样一种配置中，对映异构体通过推进器效应沿着每个样品腔室的边缘富集(enrich)，然后在连接处物理分离130、132并沿着导管133在相反的方向拉开。如图23所示，这种构型可以在单一(或者多个)芯片上重复134并组织为树形式以实现期望的富集因子。

[0168] 可处理的盒可以与具有适当流体互连的可用的液相色谱仪器相容。典型的连接可以是luer或者螺旋配合件。

[0169] 例如，返回到图9，毛细管110可由一组电极112围绕。组件可以通过更大的导管114保持在一起。对于高频操作，导管可以是金属的以用作接地屏蔽。对于高压操作，更大的导管可以是绝缘材料。如图10所示，图9的两个或更多的组件可以归组以形成具有电极
115、117的样品腔室包113(我们有时称包为柱)。六边形的闭合包装是用于柱的可能的几何形状。

[0170] 如图11所示，毛细管可以在柱119中接合在一起并终止于luer流体配合件121、123，例如，以形成易于处理的盒，该盒可以容易地插入更大的系统或者从更大的系统移除。

[0171] 盒的电极和源(未示出)之间的电连接可以通过一组接合的缆线130(图12)形成，该缆线永久地连接到柱(在该情形下为可处理的盒的一部分)上的电极并具有在源末端处的133。如图13所示，在一些例子中，可以通过刚性的或者软性的印制电路板134或者为可处理的盒的一部分的弹性连接器进行连接。

[0172] 导体可以通过适配器端接在一端或者两端，用于用于连接或者断开(即插即用)。包含一个或多个毛细管组件、流体连接线和电连接线的这样的柱119可以作为可处理的盒大批量的制造，并且多个复制的可处理盒可以组装以形成完整的分离装置。

[0173] 如图14和15所示，在一些实施例中，电极136和电连接线138可以集成在印刷电路板140(PCB)上以减少可处理盒的成本。刚性的PCB可以具有例如十个电路层，并且为1/8”厚。PCB中的通孔142将允许毛细管腔室110通过并且电极图案将在PCB的每层中产生。多个PCB可以堆叠以产生选择长度的样品腔室。流体和电互连可以是如上面描述的。
在这个例子中，可处理盒可以是毛细管和到毛细管的流体互连线。

[0174] 如图17和18所示，在更加综合的集成方法中，微流体装置150可以用例如玻璃、石英、聚合物、环氧树脂或者人造橡胶制成。电极152、154、156、158将沉淀在每个通道160的拐角上或者附近以施加旋转电场E以实现沿着腔室长度的纵向分离161。电极可以与保持在样品腔室中的介质(流体)接触或者绝缘。在一些实施例中，通道横截面是正方形的，如图17所示。样品腔室的侧壁164、166可以与顶部或者底部基板168、170的材料相同或者不同。顶部和底部基板168、170可以是相同或者不同材料的。如图18和19所示，具有电极的这样的样品腔室的阵列170可利用平版印刷术、LIGA(x射线平版印刷术)、模制、冲压和/或印刷方法进行制造。互连的样品腔室可限定直的或者蜿蜒的(如图19所示)或者任何其它的路径。样品腔室可以是单一通道的，或者可以具有一个或多个T或者Y接头。利用横向推进器效应操作的装置上一系列的这些通道和接头可以反复地分离对映异构体，从而使得对映异构体具有高纯度。

[0175] 如图24所示，到腔室184的流体连接线180、182可包括导管端口例如Upchurch Nanoports。塑料壳体183可以附着到微通道装置以提供模制的配合件以连接导管。

[0176] 如图25所示，电连接线可以是末端连接器、人造橡胶的连接器、弹簧单高跷(pogo)销或者其它的装置190以接触图案电极的触垫192。流体(和电)连接都可以利用蛤壳装置进行，该蛤壳装置机械地形成围绕流体断开的密封并与粘接垫进行良好接触。在该情形下的可处理物可以是没有蛤壳的微通道装置。

[0177] 在此描述的分离技术具有非常广泛范围的可能的应用。

[0178] 在一些应用中，系统可以通过测量分子响应施加的电场而运动的方向而确定分子的绝对构型。在这样的应用中，混合物可以是非纯的或者它可以是纯对映。

[0179] 电场的旋转可以反向(利用软件或者硬件)，以确认绝对构型的确定，因为当电场反向时相关手征分子应当在相反方向上运动。

[0180] 在此描述的分离技术(有时我们将其泛泛地简称为“技术”)可用作独立的分离系统或者作为另一手征的分离技术的补充(例如，高性能，HPLC)。例如，电场可施加到手征的HPLC柱(对于额外的富集)。

[0181] 所述技术可用作对标准HPLC柱的补偿(以在一个步骤中实现尺寸和手征的分离)。

[0182] 技术或者产生的分离可以用于监测、确定组分、量化、分离和/或提纯在各种场中的各种对象(例如，分析化学、药新发现、药发展、药制造、基因组、蛋白质和/或糖组学(glycomics)。例如，所述技术或者产生的分离可以在糖组学应用中应用到糖，或者在蛋白质组学(proteomics)应用中应用到蛋白质。所述技术还可以用于提纯改性碳水化合物或者蛋白质-碳水化合物相互作用。所述技术还可用于诊断应用，例如，检测和/或量化在蛋白质/缩氨酸上的各种后平移改性(例如，糖化、磷酸化)，或者在DNA上的类似改性(例如，甲基化作用)以及其它外成的应用，或者疾病状态中的生物标志物。所述技术或者产生的分离还可以用于化学制造应用，例如，定制合成、批量富集、精细化工或者合成中间制造，或者应用到农化工、虫害化工、香料和香水，或者用于食品加工、司法应用和/或学术研究。

[0183] 所述技术或者产生的分离还可用于检测、确定组分，从溶剂或者溶液量化、分离和/或移除手征的杂质。

[0184] 所述技术或者产生的分离还可用于不对称合成。当前，在不对称合成和方法的发展中，反应连续或者并行进行，每个反应具有不同的参数(例如，反应条件、催化剂)以确定优化的反应条件以实现纯对映和/或期望的特定绝对(例如左或者右旋向性)构型的单一的对映异构体。在完成化学反应时，反应逐步建立，无手征杂质和原材料提纯，然后例如诸如到手征的色谱柱上用于对映异构过度比率(％ee)分析和/或分离为纯的光学异构体。最适当的手征的色谱柱和条件选择的确定会要求显著的研发时间。这最终跟随着非常低的产出分析(例如，X射线结晶)以确定对映异构体的绝对构型。总体上，该处理是劳苦并且时间密集的，明显增加例如对新的不对称合成方法的研发时间(例如，在过程化学中)或者对不对称合成方法研发的研发时间(例如，利用新颖的手征的催化剂的探索性反应的分析)。

[0185] 在此描述的技术使用分离/分析腔室，化学反应混合物可以直接注入到该腔室中而无需前期加工或者精炼。在给定时间，反应混合物可以利用标准流体技术从反应容器传递到分离腔室。场因此可以跨过腔室施加，该场相对于腔室旋转以致使存在于反应混合物中的手征对象旋转，并且对象的旋转导致它们基于它们的手征而在一个方向运动。任何存在的无手征材料不会移动。手征的产品将在分离腔室内部在不同速度和/或方向运动，从而同时允许：A)从彼此以及从无手征杂质二者分离/提纯光学异构体；B)确定反应混合物的％ee，例如通过比较在通过检测器测量的分离的峰的曲线(AUC)下方的区域；和/或C)基于在分离腔室中的光学异构体运动的方向/方式确定对象的绝对构型。反应和分析可以并行进行，如果期望的话。

[0186] 类似地，在给定时间，来自化学反应的反应混合物，其被认为是或者已知以产生产品的外消旋混合物，可以利用标准的流体技术从反应容器传递到分离腔室中。当旋转场跨过腔室施加时，无手征材料不会运动。手征的产品将以不同的速度和/或方向运动，从而允许上面描述的处理。反应和分析可以并行进行，如果期望的话。

[0187] 对象可以是具有附着的手征的标签的无手征对象。

[0188] 所述技术可以应用到已知的分子或者先前未知的分子或者具有未知属性的已知分子，因为它们涉及在此描述的分离技术。

[0189] 对于已知的分子，系统可以模型化为一先驱(priori)，以预测、调节和/或优化性能，或者以检测它们是否存在于溶液中。

[0190] 对于未知的或者具有未知属性的分子，系统可以用于后分析，以监测、鉴定和/或量化组分和/或手征对象的特定特征。

[0191] 分析可以包括确定分子的绝对构型、混合物中存在或者不存在分子、分子的推进器效率、它的立构中心的数量以及它们对分子的推进器属性的贡献或者混合物的对映异构体过度的量化测量。样品的手征可以量化，例如通过以时间门的模式施加用于平移运动的力，然后测量作用在分子上的用于或者克服线性运动的拽力。

[0192] 形成的坡度可以被测量以推导手征对象的电偶极矩的特征、它的推进器属性和/或它与溶剂或者其它的分子的相互作用。

[0193] 所述技术和/或类似的设置可以用于电子旋转化学作用(例如，存在和/或由于旋转电场所致的化学作用)，例如手征的合成、催化作用以及其它催化反应和应用，通过分离和/或转运反应的中间物或者产品而移动反应的平衡、或者通过匹配它们的旋转而控制特定的反应物的反应概率。

[0194] 所述技术和/或类似的设置还可以用于电子旋转化学作用以研究分子相互作用，或者检测特定的分子和/或它们的反应(例如，通过附着推进器对象到单一的分子，然后研究它在反应过程中的属性)。

[0195] 系统和所述技术可以用于分离、筛选、转运、提纯和/或操作手征分子和对象。

[0196] 而且，引入手征分子的某些化学反应可以得以操作例如，通过改变在某一区域中的手征分子的浓度)。或者，连续的浓度梯度可以用于并行施加不同浓度的分子到(例如表面接收器的)阵列上并同时获得多个结果(而不必每次用不同浓度的手征分子进行实验)。

[0197] 在一些应用中，所述方法可用于从无手征杂质分离和/或提纯手征分子，利用推进器效应以从包含污染物的初始混合物移除相关手征分子。

[0198] 类似方法或者技术可应用到除了对映异构体的其它的分子或者对象，不管是手征的或者无手征的(在该情形中手征的标签可附着到其上以使得它们呈现手征的)，例如，DNA、RNA、蛋白质、蛋白质后平移改性(PTM)、缩氨酸、油脂、氨基酸、病毒、细菌或者细胞。这些手征的标签可以是自我组装、自我促动或者预促动的分子或者对象。

[0199] 具有不同的离散的推进器效率的多手征的标签可被用于多工试验。

[0200] 手征的标签可以被用来聚缩和富集样品矩阵，用于相关细胞和分子。

[0201] 推进器分子可以与抗体或者核酸共轭以提供被分析物选择性。其它特定性可以通过推进器夹层构型施加，由此两个接合事件必须在形成功能推进器之前发生。例如，无手征共轭可以以配合基上的离散的抗原决定基为目标。靶分子的存在导致附近的两无手征共轭接合，其产生手征的推进器。

[0202] Aptamer结构可以设计为目标促动手征的标签。未接合的aptamer可以是无手征或者手征的，并且在存在靶分子下分析变为手征的或者相反手征的。

[0203] 推进器效应还可以在生物分子中引起，无需手征的标签。分子间相互作用(抗体-抗原、蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸)可以引起构造变化。这些变化的一些可以改变合成物的明显推进器效率并可以被开发。物理化学条件可以被调节以提高接合和未接合的靶分子之间的效果。例如，高压力可以减少分子波动并僵化合成物。

[0204] 所述技术将使得能够以各种方法发现治疗组分。举出一些如下的例子。

[0205] SkelaxinTM(Metaxalone，(+)-5-[(3，5-dimethylphenoxy)methyl]oxazolidin-2-one，CAS Registry Number＝[1665-48-1])(附录B)已经在先前被离析并识别为它的两对映异构体的外消旋混合物。在此描述的方法/设备可以分离先前已知的美他沙酮(Metaxalone)为它的提纯的立体异构化组分，该组分将具有清楚的生物学和/或毒物学的属性，以及分离为具有优选用于治疗用途的属性的对映异构体。结合美他沙酮(Metaxalone)的优选的对映异构体的“活化剂”，当单独或者与其它混合物、元素或者混合物组合地给药到患者时，将直接或者间接地赋予患者期望的生理效应。间接的生理效应可以通过代谢或者其它的间接的机制发生。当活化剂是化合物时，那么包括盐、溶剂(包括水合物)的自由化合物、或者盐、晶形、非晶形、和任何的多形体的化合物。可以想到所有的形式，而不管用于获得它们的方法如何。美他沙酮(Metaxalone)或者其它的活化剂的优选的立体异构体的所有形式(例如，溶剂、光学异构体、对映异构体形式、多形态、自由化合物和活化剂的盐)可以单独或综合组合应用。

[0206] 除了美他沙酮(Metaxalone)的未知的光学纯对映异构体的提纯和离析之外，描述的技术可以用于提纯或者离析其它的已知的光学活性分子。

[0207] 所述技术分离生物活性物质的立体异构化混合物为它们的提纯的立体异构化成分，其将具有清楚的生物学和/或毒物学的属性，从而使得一个提纯的立体异构体被指派为“优选”用于治疗用途。引入用于治疗用途的该优选立体异构体的“活化剂”，当单独地或者与另一化合物、元素或者混合物组合地给药到患者时可以直接或者间接地赋予在患者上的期望的生理效应。间接的生理效应可通过代谢或者其它间接的机制发生。当活化剂是化合物时，那么包括盐、溶剂(包括水合物)的自由混合物，或者盐、晶形、非晶形和任何的多形态的混合物。可以想到所有的形式，而不管用于获得它们的方法如何。所有形式的(例如溶剂、多形体、自由混合物和活化剂的盐)提纯的优选的生物学活性物质的立体异构体可以单独或者组合使用。

[0208] 所述技术可以用于除了手征的生物学活性物质的提纯之外的手征的化学中间体的提纯。可以通过采用描述的方法/设备的工艺提纯为它们的光学纯的形式的手征的物质的例子包含在书“Chiral Drugs”，Cynthia A.Challenered.，Ashgate Publishing Ltd.，2001中以及该书的参考文献中，以及书“ChiralIntermediates”，Cynthia A.Challener ed.，Ashgate Publishing Ltd.，2001中以及该书的参考文献中。可以通过采用描述的方法/设备的工艺提纯为它们的光学纯的形式的其它的已知的手征的物质描述在书“Chirality in DrugResearch”，Eric Francotte and Wolfgang Lindner eds.，Wiley-VCH，2007中以及该书的参考文献中、书“Fine Chemicals”，Peter Polak，Wiley，2007中以及该书的参考文献中、书“The Merck Index(14版)”，Merck Research Laboratories，2006中以及该书的参考文献中。所有的引用的书以及在这些书中引用的参考文献在此被引入作为参考。

[0209] 可以通过所述技术提纯为它们的光学纯形式的其它示例性的手征分子列出在表1和2(附录D)中。五个上面引用的参考文献、表1、表2和包含在那里的手征分子例子通过示例性的方式以可以通过采用描述的技术的工艺提纯为光学纯形式的已知的和未知的手征分子方面而提供，而不是意味着限制所述技术可以应用的分子的范围。

[0210] 其它的实施例同样落在所附权利要求的范围内。

[0211] 附录A(例子)

[0212] 六个铜丝电极安置在装有保险丝的石英毛细管周围(图1)。电极和毛细管通过G10高绝缘材料固定就位以防止电极之间的电弧。毛细管(Polymicro，O.D.665μm，I.D.150μm)连接到泵(KDS-210)和注射阀用于进样。产生的对映异构体富集通过将样品体积分为两半并将前面部分和后面部分引入到组合的CD/UV检测器(Jasco CD-2095)中而进行检测。

[0213] 1，1’-bi-2-naphthol-bis(trifluoromethanesulfonate)，sigma-aldrich#514292的外消旋的混合物注入到由电极(200nl@～0.5mg/ml，环己胺)围绕的毛细管中。样品在室温下经受峰值10,000伏和40KHz的旋转场17小时。都在
290nm的吸光度和CD测量被记录用于样品的前面和后面部分(大约每个100nl)。测量(CD∶Abs)-控制混合物是+0.022∶2.038，前面部分是-0004∶0.446，后面部分是+0.010∶0.326。后分离测量由于Taylor扩散和样品稀释是非量化的。结果表明确实发生分离并且期望的推进器立体异构体在正确的方向运动。

[0214] 通过52小时的分离重复实验。样品流速从4ul/mm降低到2ul/毫米。记录的测量值对于前面和后面部分为-0.014∶1.905和+0.008∶1.584。控制是+0.022∶2.038。结果与第一实验一致。

[0215] 在另一个实验中，使用用户特定化的化合物，其已经根据在Van Es，J.J.G.S 等的 Synthesis and characterization of optically active cyclic，6’-dinitro-1，1’-binaphthyl-2，2’-diethers(Tetrahedron Asyinmetiy 8，1825-1831(1997))中描述的方法合成。2，2’(1，3-propylenedioxy)-6，6’-dinitro-1，1’-binaphthlene(1b)的外消旋混合物和2，2’-(1，4-butylenedioxy)-6，6’-dinitro-1，1’-binaphthlene(1a+，1a-)的光学纯异构体。

[0216] 在其它的实验中，化合物1b溶解在大约0.5mg/ml的环己胺中。两百纳升注入到由电极围绕的毛细管区域，并且旋转电场在室温下施加70小时。前面和后面部分在303nm测量并与原材料比较。结果示出在图26的图表中，其示出在第一峰的洗脱过程中CD值与吸光度负相关，然后在第二峰洗脱期间表现出正相关。原材料具有0.001的CD值和1.577的吸光度。

[0217] 先前的实验重复110小时，并且250nl分数被收集并顺序地注入到检测器中。对于与在先前的实验中观察到(图27)的结果一致的第一峰(图表2)，峰测量值为CD＝-0.009，Abs＝1.30。第二峰由于不足的样品收集导管而没有观察到。

[0218] 在低压和高频下的分离的演示示出在图28中。10厘米长的毛细管(100μm ID，360μm OD)用作样品腔室。四个电极(32g磁缆线)利用胶粘剂固定在毛细管围绕。信号发生器提供1V的正弦信号，该信号通过4路分裂器并在样品腔室中放大到36V的峰-峰。
90°的相移通过调节从分裂器到放大器(Minicircuits ZHL-03-5WF)的电缆长度而实现。
在环己胺中的在0.15mgs/ml的氨基的binap的样品通过Rheodyne样品注射器阀注入到毛细管中并引入到电极区域中。旋转电场打开40小时，然后如前描述的进行洗脱。结果表明，前面部分(峰洗脱～1600)富集用于与外消旋的原材料(峰洗脱～500)相关的(-)对映异构体。后面部分(峰洗脱2500)富集用于(+)对映异构体。洗脱时间没有意义，因为每个样品顺次注入，而检测器正在连续地收集数据。吸光度和CD值利用Jasco CD-2095检测器在250nm下监测。

[0219] 相同的实验设置可以在300MHz重复，并且不产生对映异构体富集，如所预期的(数据未示出)。这是因为电场异相地旋转并且不产生推进器运动。

[0220] 附图B(手征分子美他沙酮Metaxalone)

[0221]

[0222] Metaxalone

[0223] ( King Pharmaceuticais)

[0224] 2006年美国销量为480百万美金

[0225] 能够从化工供应商商购

[0226] 附录C(示例性手征分子)

[0227] 表1

[0228] 销售的外消旋的药(示例性商标名) 属名 外消旋CAS[0229] Prevacid Lansoprazole 103577-45-3[0230] Effexor XR Venlafaxine 93413-69-5[0231] Norvasc Amlodipine 88150-42-9[0232] Protonix Pantoprazole 102625-70-7[0233] Wellbutrin XL Bupropion 34841-39-9[0234] Toprol XL Metoprolol 37350-58-6[0235] Zyrtec(3forms in Top 200) Cetirizine 83881-51-0[0236] Coreg Carvedilol 72956-09-3[0237] Adderall XR Amphetamine 300-62-9[0238] Aciohex Rabeprazole 117976-89-3[0239] Concerta(Ritalin) Methylphenidate 113-45-1[0240] Aricept Donepezil 120014-06-4[0241] Zofran Ondansetron 99614-02-5[0242] Provigil Modafinil 68693-11-8[0243] Skelaxin Metaxalone 1665-48-1[0244] Allegra Fexofenadine 83799-24-0[0245] Ditropan XL Oxybutynin 5633-20-5[0246] Astelin Azelastine 58581-89-8[0247] 73590-58-6[0248] Prilosec Omeprazole

[0249] Coumadin Warfarin 81-81-2[0250] 表2

[0251] 销售的光学纯的药(示例性商标名) 属名 光学纯的CAS[0252] Lipitor Atorvastatin134523-00-5

[0253] Nexium Esomeprazole161796-78-7

[0254] Singulair Montelukast158966-92-8

[0255] Plavix Clopidogrel113665-84-2

[0256] Zocor Simvastatin79902-63-9

[0257] Lexapro Escitalopram128196-01-0

[0258] Zoloft Sertraline79617-96-2

[0259] Topamax Topiramate97240-79-4

[0260] Levaquin Levoffoxacin100986-85-4

[0261] Valtrex Valacyclovir124832-27-5

[0262] Zetia Ezetimibe163222-33-1

[0263] Cymbalta Duloxetine136434-34-9

[0264] Crestor Rosuvastatin287714-41-4

[0265] Diovan Valsartan137862-53-4

[0266] Nasonex Mometasone105102-22-5

[0267] Flomax Tamsulosin106133-20-4

[0268] Omnicef Cefdinir91832-40-5

[0269] Altace Ramipril87333-19-5

[0270] Oxycontin Oxycodone76-42-6

[0271] Lyrica Pregabalin148553-50-8

[0272] Spiriva Tiotropium186691-13-4

[0273] Detrol Toiterodine124937-51-5

[0274] Lunesta Eszopiclone138729-47-2

[0275] Synthroid Levothyroxine51-48-9

[0276] Strattera Atomoxetine83015-26-3

[0277] Pravachol Pravastatin81093-37-0

[0278] Pulmicort Budesonide51333-22-3

[0279] Yasmin Drospirenone67392-87-4

[0280] Keppra Levetiracetam102767-28-2

[0281] Flovent Fluticasone80474-14-2

[0282] Prograf Tacrolimus；FK-506；Fujimycin104987-11-3

[0283] Xalatan Latanoprost130209-82-4

[0284] Cialis Tadalafil171596-29-5

[0285] Reyataz Atazanavir198904-31-3

[0286] Kaletra Lopinavir192725-17-0

[0287] Avelox Moxifloxacin354812-41-2

[0288] Paxil Paroxetine61869-08-7

[0289] Xopenex Levalbuterol18559-94-9

[0290] Sustiva Efavirenz154598-52-4

[0291] Nasacort Triamcinolone124-94-7

[0292] Norvir Ritonavir155213-67-5

[0293] Viread Tenofovir147127-20-6

[0294] Zyvox Linezolid165800-03-3

[0295] Relpax Eletriptan143322-58-1

[0296] Lumigan Bimatoprost155206-00-1

[0297] Zithromax Azithromycin83905-01-5

[0298] Mirapex Pramipexole104632-26-0

[0299] Avodart Dutasteride164656-23-9

[0300] Casodex Bicalutamide90357-06-5

[0301] Vigamox Moxifloxacin354812-41-2

[0302] Lescol Fluvastatin93957-54-1

[0303] Tussionex Hydrocodone125-29-1

[0304] Sensipar Cinacalcet226256-56-0

[0305] Inderal Propranolol525-66-6

[0306] Prilosec Omeprazole73590-58-6

[0307] Biaxin Clarithromycin81103-11-9

[0308] Nebcin Tobramycin32986-56-4

[0309] Proscar Finasteride98319-26-7

[0310] Kadian Morphine57-27-2

[0311] Codeine Codeine76-57-3

[0312] Travatan Travoprost157283-68-6

[0313] Dovonex Calcipotriol112965-21-6

[0314] Zomig Zolmitriptan139264-17-8

[0315] Suboxone Buprenorphine52485-79-7

[0316] Taxol Paclitaxel33069-62-4

[0317] Dexamethasone Dexamethasone50-02-2