一种细辛脑药物组合物、制备方法及其制剂

摘要

本发明公开了一种细辛脑的药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质，进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和由该药物组合物制备的注射制剂。申请人的实验证实，本发明的药物组合物解决了细辛脑在水中难以溶解的问题，并且所得的药物组合物具有良好的稳定性，适合工业生产。

权利要求

1.一种细辛脑药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质；所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种，强碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物；其中细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质的质量比是1：1-100：1-150：1-200：0.3-30。

2.根据权利要求1的药物组合物，细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质的质量比是1：2-50：2-60：1-80：0.5-10。

3.根据权利要求1的药物组合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸中的一种或多种。

4.根据权利要求1的药物组合物，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或其混合物。

5.根据权利要求1的药物组合物，所述磷脂选自大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油或其混合物。

6.根据权利要求1的药物组合物，胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物，其中游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物，结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘氨酸或牛磺酸中的氨基形成酰胺键后的产物或这些产物的混合物。

7.根据权利要求6的药物组合物，其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸或其混合物。

8.根据权利要求1的药物组合物，含有水溶性多元醇。

9.根据权利要求8的药物组合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。

10.根据权利要求8的药物组合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇。

11.根据权利要求8的药物组合物,所述的水溶性多元醇是PEG400。

12.一种细辛脑注射液，包含权利要求1所述的细辛脑药物组合物。

13.一种细辛脑冻干粉针，包含权利要求1所述的细辛脑药物组合物。

14.一种商业包装，包括两独立单元，第一单元含有细辛脑、磷脂和胆汁酸；第二单元为含有氨基酸和强碱性物质的水相溶剂，其中的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种，强碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物；其中细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质的质量比是1：1-100：1-150：

1-200：0.3-30。

15.权利要求1-11任一项所述的药物组合物的制备方法，包括将细辛脑、磷脂、胆汁酸加入到有机溶剂溶解, 除掉有机溶剂的步骤。

16.根据权利要求15的制备方法，还包括加入含有氨基酸、强碱性物质的水相制备成胶束溶液的步骤。

17.根据权利要求12所述的细辛脑注射液的制备方法，包括下述步骤：① 将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，作为有机相；

② 将氨基酸和强碱性物质加入到水中，混合，溶解后作为水相；

③ 将上述两步骤所得有机相和水相混合均匀，形成细辛脑注射液。

18.根据权利要求13所述的细辛脑冻干粉针的制备方法，包括下述步骤：① 将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，作为有机相；

② 将氨基酸、强碱性物质和冻干赋形剂加入到水中，混合，溶解，作为水相；

③ 将上述步骤的有机相和水相混合均匀，分装、制备成冻干粉针。

19.根据权利要求14所述的商业包装的制备方法，包括下述步骤：① 将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌均匀，形成澄清溶液作为有机相；

② 将氨基酸、强碱性物质溶解于水中，得到水相；

③ 将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液，并包装组成商业包装。

20.根据权利要求17-19任一项所述的制备方法，步骤①所述的有机溶剂是乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一种或几种的混合物。

21.根据权利要求17-19任一项所述的制备方法，还包括向步骤①所述的有机相中加入水溶性多元醇的步骤。

22.根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗呼吸道感染、气管炎和支气管炎、哮喘、急慢性胆囊炎、胆石症、癫痫发作疾病药物中的用途。

说明书

一种细辛脑药物组合物、制备方法及其制剂

技术领域

[0001] 本发明公开了一种细辛脑药物组合物，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质，进一步的本发明公开了所述药物组合物的制备方法和基于此药物组合物的注射制剂，属于药学领域。

背景技术

[0002] 细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，提取自石菖蒲的挥发油，也可由化工方法合成。广泛的研究发现细辛脑具有止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥等效果，也能抑制肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长，是一种应用非常广泛的药物成分。

[0003] 细辛脑在水中的溶解度很低，根据温度的不同，其溶解度在0.1-1mg/ml之间，在常见的有机溶剂如乙醇、甲醇中溶解度也仅能达到1.87、1.76mg/ml，由此可见采用溶于水或者溶解于常见的有机溶剂不能获得较高浓度的细辛脑溶液。制备一种溶解度良好的细辛脑溶液或其他形式的细辛脑组合物形式与细辛脑的药用用途紧密相关，较低的溶解度将导致其所制备出的药物需要加大用量才能起效，安全性没有保证。

[0004] 为了使细辛脑易溶于水，已经有多种细辛脑组合物形式被广泛研究，主要的研究方向是将细辛脑制备成液体制剂如乳液、微乳等液体形式。

[0005] 中国专利申请200510073418.6公开了一种细辛脑的注射用溶液，所制备的注射液包含细辛脑、吐温、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠等成分，从而提高细辛脑的溶解性。为了使其制备的注射液具有良好的溶出度，这种方案使用了大量的吐温，溶解一单位量的细辛脑最多需使用15倍量的吐温。由于细辛脑注射用溶液是为了应用于临床治疗，而吐温作为药用辅料具有明显的副作用，因此该专利所公开的注射液临床安全性不佳。

[0006] 中国专利申请200510130064.4公开了一种细辛脑药用注射乳剂。乳剂是一种由水、油、乳化剂制备的混悬液，含有注射用植物油、乳化剂、等渗调节剂等组分。由于乳剂中均含有不同类别的注射用植物油等大分子油脂，其粒径较大，对细辛脑溶解度的改善有限；并且乳剂是一种混悬液，长期放置稳定性不好，容易有药物析出。

[0007] 中国专利申请200610092307.7同样公开了一种亚微乳制剂，以细辛脑为活性成分，采用油相、水相、乳化剂、助乳化剂等药物辅料作为载体。如上所述，由于使用了植物油等油类组分，所制备的微乳粒径不低于100nm(根据其说明书内容)。另外该微乳使用的药物辅料种类很多，在实际生产中质量难于控制，其药物制剂长期存放的稳定性会受到影响。

[0008] 为了克服上述方案的缺陷，近年来基于胶束系统的增溶方案成为研究热点，尤其是以磷脂或者聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为出发点构造不同的胶束载体系统被广泛研究。例如中国专利申请200810184788公开了一种以蛋白质-磷脂为载药系统的增溶体系，能够得到平均粒度小于1000nm的分散体系。然而一方面正如该申请在其技术方案中所述该增溶体系更适合在有机溶剂或者大分子油脂类物质中进行溶解从而达到合适的增溶效果，在水或者水溶液中的增溶效果和稳定性、载药量是不佳的。根据其测试即便是在油脂中其粒径也只能达到不低于90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作为一种广泛的增溶体系，本领域技术人员不知道也不能预期其是否适用于细辛脑或者用于细辛脑的增溶效果。中国专利申请200710012875公开了一种以HS15(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)为基础的增溶体系，以HS15与其他多种表面活性剂搭配使用，尤其可以与磷脂搭配使用，该方案尽管可以达到较好的增溶效果和分散体系，然而其所得到的溶液载药量太低，需要使用大量的HS15、磷脂等才能达到其效果；该方案使用了多种表面活性剂，分散体系非常复杂，本领域技术人员无法预期其不同的辅料对不同药物成分的作用机制，更无法预期其是否可以用于细辛脑或者效果；并且该技术方案最终是在大量乙醇中存在的，无法避免乙醇的副作用。中国专利申请200910164296以细辛脑为主药，HS15为增溶剂的注射剂，从而初步改善了细辛脑的溶解性能。对于选择使用HS15作为增溶辅料而言，这类方案均存在下述问题：一方面在国内目前HS15还不是合法可用的辅料，无工业生产应用的可能性；另一方面人们评价HS15作为毒性较低的辅料是由于长期以来研究人员尝试用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作为紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)的增溶辅料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的，并不意味着HS15应用在别的药物中毒性也低于别的增溶辅料，实际上HS15在药物辅料中属于一种毒性较大的辅料，例如中国医学科学院，张嘉等在“中国新药杂志”2008.17期发表的文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四种增溶剂对小鼠急性毒性”对聚山梨酯-80(吐温80)、泊洛沙姆188、羟丙基-β-环糊精、HS15的毒性进行了研究，并通过实验证实以急性毒性大小而论，HS15＞聚山梨酯-80＞羟丙基-β-环糊精＞泊洛沙姆188。也就是说以HS15代替吐温作为细辛脑的增溶剂虽然改善了其溶解性，但同时也增大了其毒副作用。由此而论，HS15并不是一种理想的细辛脑增溶剂。中国专利申请2009100599248公开了一种细辛脑的注射剂，是一种胶束溶液，初步解决了常见细辛脑制剂粒径较大的问题。但是该方案依旧存在以下几个问题：(1)原料利用率和载药量低。该方案采用离心获得细辛脑胶束薄膜的方法获得注射液，在离心过程中会形成明显的细辛脑损失(2)制备方法比较复杂，在制备时需要应用超声波分散、离心的方法无法应用于大规模工业生产。

[0009] 综上所述，现有技术公开的细辛脑制剂在改善溶出依旧不尽人意，存在诸多问题。

发明内容

[0010] 在细辛脑制剂研究中，申请人惊喜的发现在传统的磷脂、胆酸基础上向其中加入氨基酸中的非酸性氨基酸以及强碱性物质(氢氧化钠、氢氧化钾或二者的混合物)用于细辛脑可以显著改善其在水溶液中的溶解性、稳定性。采用该方案不需要使用传统的吐温、HS15等毒性较大的增溶辅料，避免了其副作用；并且该方案制备方法简单，不需要使用离心、超声等无法应用于工业大生产的技术，降低了生产成本，适合于工业大规模生产；采用该方案所得到的溶液粒径小于50nm，平均粒径不高于25nm，明显低于现有技术可以提供的产品；该方案所提供的溶液在临床应用时根据需要采用生理盐水、葡萄糖等稀释至所需浓度即可，方便使用。

[0011] 基于上述发现，本发明公开了一种细辛脑药物组合物，是一种溶液，包含细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质，其中所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物；所述的强碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物；进一步的，本发明公开了所述的细辛脑药物组合物溶液的制备方法和在制剂上的应用。

[0012] 本发明药物组合物，其中的细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质的质量比可以是1∶1-100∶1-150∶1-200∶0.3-30；优选的，细辛脑、磷脂、胆汁酸、氨基酸、强碱性物质的质量比可以是1∶2-50∶2-60∶1-80∶0.5-10。

[0013] 本发明所用的氨基酸，是氨基酸中的非酸性氨基酸，选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，优选的是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸中的一种或一种以上的混合物。

[0014] 本发明所用的强碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物，目的是使本发明药物组合物的水相溶液保持碱性，如果本领域技术人员采用其他能使水溶液产生碱性的物质也是可以的，本发明使用氢氧化钠、氢氧化钾是考虑到二者的来源广泛，制备简单，通常在制药中使用，能够适用于大规模的生产。

[0015] 本发明所用的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种或一种以上的混合物，优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一种或一种以上的混合物，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。

[0016] 本发明所用的胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或其混合物，游离胆酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧基与甘氨酸(H2NCH2COOH)或牛磺酸(H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物，优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸；

[0017] 在深入研究本发明药物组合物溶液性质的基础上，申请人进一步发现通过在本发明组合物中加入水溶性的多元醇可以改善本发明组合物的溶解性。本发明所用的多元醇是一类水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇，优选丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前药学上可用的任何水溶性的聚乙二醇，包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等，优选PEG400。

[0018] 在加入水溶性多元醇时，加入的量可以根据实际制剂的需要进行调节，通常的其质量以细辛脑用量的0.1-1000倍为优选。

[0019] 在上述基础上，结合制剂的需要，本发明药物组合物溶液中还可以加入常见的药用辅料如等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、冷冻干燥赋型剂等。

[0020] 所述的等张调节剂包括但不限于0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液，优选采用0.9％氯化钠溶液。

[0021] 所述的稳定剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或一种以上的混合物，优选亚硫酸钠、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或其混合物，最优选亚硫酸钠。

[0022] 所述的抗氧剂包括但不限于无水亚硫酸钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚，优选无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，最优选无水亚硫酸钠。

[0023] 所述的赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，优选为甘露醇或葡萄糖，最优选甘露醇。

[0024] 本发明药物组合物溶液可以通过常规的制剂方法制备为细辛脑注射剂，包括但不限于注射液、冻干粉针、浓溶液，结合临床和应用的需要，尤其是细辛脑注射液。

[0025] 将本发明药物组合物经过简单的过滤除菌等工艺即可将其制备为细辛脑注射液，所制备的注射液具有药物组合物溶液的优异特性，方便使用。

[0026] 对于本领域技术人员而言，将溶液制备为冻干粉针是一种常见的制剂工艺。通过向本发明药物组合物溶液中加入冻干用赋形剂，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中的一种或几种的混合物在合适的冻干条件下可以将本发明药物组合物制备为冻干粉针。

[0027] 在此基础上，考虑到大量储存和运输的需要，本发明还公开了一种商业包装，是基于本发明药物组合物获得的。所述的商业包装包括两个独立单元，第一单元含有细辛脑、磷脂和胆汁酸；第二单元为含有氨基酸和强碱性物质的水相溶剂，其中的氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，强碱性物质是氢氧化钠、氢氧化钾或者二者的混合物。在临床应用时，将商业包装中的两个独立单元混合均匀，按照临床需要溶解于葡萄糖或者生理盐水中使用。

[0028] 本发明提供了细辛脑药物组合物的制备方法，包括将细辛脑、磷脂、胆汁酸加入到有机溶剂中溶解，除掉有机溶剂的步骤，进一步的包括加入含有氨基酸、强碱性物质的水相制备成药物组合物胶束溶液的步骤。

[0029] 在本发明的一个实施例中，提供了一种细辛脑注射液的制备方法，包括下述步骤：

[0030] ①将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液。除掉有机溶剂，作为有机相；

[0031] ②将氨基酸、强碱性物质和/或其它辅料加入到水中混合，溶解，作为水相；

[0032] ③将上述的有机相和水相混合均匀，按照注射液的常规制备方法制成细辛脑注射液。

[0033] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种细辛脑冻干粉针的制备方法，包括下述步骤：

[0034] ①将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，作为有机相；

[0035] ②将冻干赋形剂、氨基酸和强碱性物质等加入到水中混合，溶解作为水相；

[0036] ③将上述步骤的有机相和水相混合均匀，按照常规冻干制剂的制备方法制成冻干粉针。

[0037] 在本发明的另一个实施例中，提供了一种细辛脑商业包装的制备方法，包括下述步骤：

[0038] ①将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，除掉有机溶剂，加入水溶性多元醇作为有机相；

[0039] ②将氨基酸、强碱性物质和/或其他常用辅料溶解于水中，得到水相；

[0040] ③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液，并包装组成商业包装。

[0041] 在本发明的另一个实施例中，提供了另一种细辛脑商业包装的制备方法，包括下述步骤：

[0042] ①将细辛脑、磷脂、胆汁酸溶解于有机溶剂中搅拌，形成澄清溶液，作为有机相；

[0043] ②将氨基酸、强碱性物质和/或其他常用辅料溶解于水中，得到水相；

[0044] ③将上述有机相和水相分别按照常规注射液的制备方法制成有机相注射用浓溶液和水相注射液，并包装组成商业包装。

[0045] 在上述制备方法中，所述的有机溶剂泛指可以溶解细辛脑、磷脂、胆汁酸的有机溶剂，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一种或一种以上的混合物。细辛脑、磷脂、胆汁酸可以以任意顺序加入到有机溶剂中，在本步骤中也可以加入其他辅料。

[0046] 在上述制备方法中，水相加入辅料的顺序不受到限制.在制备水相时可以根据制剂的需要向其中加入合适的辅料，对于本领域技术人员而言，针对不同的规格、不同的剂型等条件选择合适的辅料是显而易见的。

[0047] 细辛脑可以广泛应用于治疗呼吸道感染、气管炎和支气管炎、哮喘、急慢性胆囊炎、胆石症、癫痫发作等疾病，因此显然的，本申请提供了本发明的细辛脑药物组合物溶液在制备治疗上述疾病的细辛脑药物中的用途。

[0048] 申请人的实验证实，相对于现有技术中的增溶体系，例如磷脂-胆汁酸混合胶束、蛋白-磷脂胶束系统、HS15-磷脂胶束系统等常见的胶束类型，本发明药物组合物通过采用将氨基酸强碱性物质加入到磷脂、胆汁酸中形成的溶液具有显著的协同作用，对细辛脑的增溶作用更为明显，稳定性也显著增强，并且所得注射液可以达到更好的载药量和药物浓度(现有技术最高仅可以提供7％左右的载药量、5mg/ml的浓度，而本发明的技术方案最高可以提供10％的载药量，12.5mg/ml的浓度)。具体实施方式：

[0049] 下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应改进，属于本发明的范围。在下列实施例中，申请人提供了将本发明药物组合物溶液制备成注射制剂(注射液、冻干粉针、商业包装)的方法，仅作为本发明药物组合物应用的一个实例，并不限制本发明药物组合物溶液仅用于此用途。

[0050] 实施例1

[0051]

[0052] 将细辛脑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于1L乙酸乙酯中，搅拌至混合均匀，至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0053] (1)将细辛脑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于1L乙酸乙酯中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明细辛脑注射液，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0054] (2)将细辛脑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于1L乙酸乙酯中，搅拌至混合均匀至充分溶解，减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。将有机相加入到水相中混合均匀得到胶束溶液，向上述胶束溶液加入甘露醇，加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺：

[0055] 预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；

[0056] 升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

[0057] 再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；

[0058] 干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。

[0059] (3)将细辛脑、大豆磷脂、鹅脱氧胆酸溶解于600ml无水乙醇中，搅拌至混合均匀至充分溶解，作为有机相。将丙氨酸、氢氧化钠加入到水中搅拌溶解，作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，分别包装即得本发明细辛脑商业包装。

[0060] 实施例2

[0061]

[0062] 将细辛脑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸、丙二醇溶解于5L乙醇中，加热至50℃搅拌，至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相；把甘氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把有机相和水相混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0063] (1)将上述药物组合物溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明细辛脑注射液，所得注射液浓度为5mg/ml，粒径为15nm。

[0064] (2)将上述药物组合物溶液加入乳糖，加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺：

[0065] 预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；

[0066] 升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

[0067] 再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；

[0068] 干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。

[0069] (3)将细辛脑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于5L乙醇中，加热至50℃搅拌，至充分溶解。减压回收乙醇，然后加入丙二醇混合均匀得到有机相；把甘氨酸氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，分别包装即得本发明细辛脑商业包装。

[0070] 实施例3

[0071]

[0072] 将细辛脑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于5L乙醇中，加热至50℃搅拌，至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相；把缬氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把有机相和水相混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0073] (1)将上述药物组合物溶液加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，即得本发明细辛脑注射液。所得注射液浓度为5mg/ml，粒径为22nm。

[0074] (2)将上述药物组合物溶液加入乳糖，加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺：

[0075] 预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；

[0076] 升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；

[0077] 再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；

[0078] 干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。

[0079] (3)将细辛脑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于1L乙醇中，加热至50℃搅拌，至充分溶解，作为有机相；把缬氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。分别向有机相和水相中加入0.3％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶或安剖瓶，分别包装即得本发明细辛脑商业包装。

[0080] 实施例4

[0081]

[0082] 将细辛脑、蛋黄鞘磷脂、去氧胆酸溶解于10L丙酮中，搅拌至充分溶解。减压回收丙酮，得到有机相。把丝氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。将有机相加入水相中60℃下充分搅拌混匀，即得本发明药物组合物溶液。

[0083] 按照实施例1的制备方法，可以制备成注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，粒径为24nm。

[0084] 实施例5

[0085]

[0086] 将细辛脑、大豆鞘磷脂、甘氨去氧胆酸溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。将亮氨酸、苏氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把有机相加入到水相中充分搅拌混匀，即得本发明药物组合物溶液。

[0087] 按照实施例1的方法，可以制备得到注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为12.5mg/ml，粒径为23nm。

[0088] 实施例6

[0089]

[0090] 将细辛脑、甘氨猪去氧胆酸、大豆鞘磷脂、聚乙二醇400溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把甘氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0091] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为8mg/ml，粒径为15nm。

[0092] 实施例7

[0093]

[0094] 将细辛脑、磷脂酰肌醇、牛磺去氧胆酸、丙二醇溶解于7L乙酸乙酯中，加热至40℃搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。将氢氧化钠、氢氧化钾、、异亮氨酸加入到注射用水混合均匀作为水相。向水相中加入有机相混合至充分溶解，即得本发明药物组合物溶液。

[0095] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为6mg/ml，载药量为9.5％，粒径为14nm。

[0096] 实施例8

[0097]

[0098] 将细辛脑、大豆鞘磷脂、甘氨去氧胆酸溶解于5L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。将赖氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中充分溶解作为水相，向其中加入有机相混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0099] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为5mg/ml，粒径为23nm。

[0100] 实施例9

[0101]

[0102] 将细辛脑、大豆鞘磷脂、甘氨去氧胆酸、丙二醇溶解于5L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。将甘氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中充分溶解作为水相，向其中加入有机相混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0103] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为3.3mg/ml，载药量为9.1％，粒径为14nm。

[0104] 实施例10

[0105]

[0106] 将细辛脑、甘氨猪去氧胆酸、石胆酸、大豆鞘磷脂、氢化蛋黄磷脂、聚乙二醇400溶解于5L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把精氨酸、甲硫氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0107] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为4mg/ml，载药量为9.2％，粒径为16nm。

[0108] 实施例11

[0109]

[0110] 将细辛脑、石胆酸、二棕榈磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇400溶解于5L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把苯丙氨酸、半胱氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0111] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为9.1％，粒径为13nm。

[0112] 实施例12

[0113]

[0114] 将细辛脑、甘氨猪去氧胆酸、大豆鞘磷脂、聚乙二醇200溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把天冬酰胺、谷氨酰胺、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0115] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为8mg/ml，载药量为8.8％，粒径为15nm。

[0116] 实施例13

[0117]

[0118] 将细辛脑、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸溶解于5L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。将甘氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中充分溶解作为水相，向其中加入有机相混合均匀即得本发明药物组合物溶液。

[0119] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为22nm。

[0120] 实施例14

[0121]

[0122] 将细辛脑、鹅脱氧胆酸、大豆磷脂溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把酪氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0123] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为23nm。

[0124] 实施例15

[0125]

[0126] 将细辛脑、石胆酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把缬氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0127] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0128] 实施例16

[0129]

[0130] 将细辛脑、牛磺胆酸、二硬脂磷脂酰胆碱溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把丝氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0131] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为23nm。

[0132] 实施例17

[0133]

[0134] 将细辛脑、石胆酸、大豆磷脂溶解于10L丙酮中，搅拌至充分溶解。减压回收丙酮，得到有机相。把亮氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0135] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0136] 实施例18

[0137]

[0138] 将细辛脑、鹅脱氧胆酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把异亮氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0139] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为23nm。

[0140] 实施例19

[0141]

[0142] 将细辛脑、甘氨去氧胆酸、蛋黄磷脂溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把苯丙氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0143] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0144] 实施例20

[0145]

[0146] 将细辛脑、牛磺胆酸、磷脂酰肌醇溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把甲硫氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0147] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0148] 实施例21

[0149]

[0150] 将细辛脑、牛磺熊去氧胆酸、磷脂酰甘油溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把色氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0151] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0152] 实施例22

[0153]

[0154] 将细辛脑、甘氨胆酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把谷氨酰胺、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0155] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0156] 实施例23

[0157]

[0158] 将细辛脑、牛磺熊去氧胆酸、磷脂酰甘油溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把苏氨酸、氢氧化钾加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0159] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0160] 实施例24

[0161]

[0162] 将细辛脑、牛磺胆酸、磷脂酰肌醇溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把半胱氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0163] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为23nm。

[0164] 实施例25

[0165]

[0166] 将细辛脑、甘氨胆酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把天冬酰胺、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0167] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为15nm。

[0168] 实施例26

[0169]

[0170] 将细辛脑、甘氨胆酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中，搅拌至充分溶解。减压回收乙酸乙酯，得到有机相。把赖氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0171] 按照实施例2的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为14nm。

[0172] 实施例27

[0173]

[0174] 将细辛脑、石胆酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中，搅拌至充分溶解。减压回收乙醇，得到有机相。把组氨酸、氢氧化钠加入到注射用水中混合均匀作为水相。把水相和有机相混合均匀既得本发明药物组合物溶液。

[0175] 按照实施例1的方法制备注射液、冻干粉针、商业包装，所得注射液浓度为10mg/ml，载药量为10％，粒径为24nm。

[0176] 对比实施例1

[0177] 根据中国专利申请200610092307.7实施例5的内容，申请人制备了下列乳剂。

[0178]

[0179] 取油酸和注射水，加热至40-60摄氏度，加入精制的卵磷脂和泊洛沙姆，置组织捣碎机中，高速搅拌形成均匀水相，保温；另取细辛脑和a维生素E，加入到花生油中，加热到40-60摄氏度，形成油相。在搅拌条件下将水相缓缓加入油相中，置于组织捣碎机中高速搅拌形成均匀初乳，并将其迅速转移至高压匀质机中匀质，收集全部乳液，用氢氧化钠溶液调节PH到7.0。

[0180] 对比实施例2

[0181] 根据中国专利申请2009100599248实施例3的内容，申请人制备了下列胶束溶液。

[0182] 称取50mg的蛋黄卵磷脂，置于50ml圆底烧瓶中，加入8ml猪胆酸钠的氯仿-甲醇等体积比的溶液(10mg/ml)溶解，得到储液1。将10mg的a-细辛脑溶解于1ml氯仿溶液中，得到储液2，将1和2混合并超声分散均匀。旋蒸除去有机溶剂，水浴温度为45度，旋至没有有机溶剂的味道形成一层透明薄膜，再用2.5ml的PH7.4的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液进行分散，得到含有药物混合胶束的分散体溶液，以13000rpm/min离心5min，取上清液得到a-细辛脑混合胶束注射液，再用0.22um微孔滤膜过滤。取滤液得到a-细辛脑混合胶束注射液，经测定其粒径为31nm，浓度为3.67mg/ml，载药量7.0％。

[0183] 上述技术方案仅适用于实验室小试，在工业生产时将会面临无法应用的难题。例如将其生产规模放大至百公斤级以上，如何对百公斤级以上的溶液进行超声波分散在制剂工业化生产中很难实现，同时对百公斤级以上的溶液进行旋蒸并分散成透明薄膜，在制剂工业生产中也非常难以实现，另外针对上百公斤级以上的溶液进行高达13000rpm/min离心，在药物合成领域固液分离时有用到，但在制剂大生产中该类设备不常见，且在制剂大生产工艺中使用该设备非常不方便。

[0184] 对比实施例3

[0185] 根据中国专利申请200810187488实施例62的技术方案，申请人制备了下述注射液：

[0186] 细辛脑 0.1g

[0187] 多烯磷脂酰胆碱 10g

[0188] 叔丁醇 20ml

[0189] 人体血清白蛋白 1g

[0190] 蔗糖 20g

[0191] 取处方量的细辛脑、多烯磷脂酰胆碱、叔丁醇，搅拌溶解，加入50％蔗糖溶液40ml充分混匀后，加入20％人体血清白蛋白溶液5ml混匀后用20000psi高压匀质处理一个循环补加注射用水至100ml，0.22um滤膜过滤除菌，然后测定其粒径。经测试其粒径为188nm，浓度为1mg/ml，载药量为1％。

[0192] 对比实施例4

[0193] 根据中国专利申请200710012875公开的技术方案，申请人制备了下述实施例：

[0194] 称取1g的细辛脑，30g的HS15、7g EPC、0.5g的Cita至于烧杯中，加入浓度为95％的乙醇150ml，在氮气保护下溶解上述物质混匀得到澄清溶液，补加乙醇至200ml，混匀既得。按照临床使用方法，采用5％或10％葡萄糖注射液100ml稀释后，即可自发形成澄清透明的混合胶束溶液.经测定其粒径为34nm，浓度3.3mg/ml，载药量为2.7％。

[0195] 对比实施例5

[0196]

[0197] 将甘氨酸加入到氢氧化钠溶液中混合均匀，向其中加入细辛脑混合均匀发现溶液迅速出现沉淀浑浊，无法形成稳定的溶液。

[0198] 实施例1～27制备的的胶束溶液澄清度判断方法

[0199] 依据《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将将实施例1-27制备的的注射液或将实施例1-27制备的冻干粉针用5ml注射用水振摇溶解后与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察比较，制备的溶液澄清不深于1号浊度标准液。

[0200] 试验一：室温稳定性观察

[0201] 取实施例2、13制备的胶束溶液在室温下贮藏六个月，检测其理化性质等变化，记录为下列表格

[0202] 表1 实施例13室温留样观察结果

[0203]时间(月) 0 1 2 3 6
外观 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
含量 100 99.94 99.92 99.88 99.81

[0204] 表2 实施例2室温留样观察结果

[0205]时间(月) 0 1 2 3 6
外观 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
含量 100 99.98 99.93 99.90 99.86

[0206] 由上述数据可见，本发明注射液各项检测指标在室温贮藏过程中几乎没有变化，质量稳定。同时可以发现加入水溶性多元醇能够增加本发明胶束溶液细辛脑的稳定性。

[0207] 在长期放置过程中，胶束溶液澄清，目视观察无乳光。依据《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。

[0208] 试验二：粒径检测和澄清度观测

[0209] 取实施例13、2的注射液和对比实施例1的乳剂、对比实施例2-4的注射液进行了粒径和澄清度检测，所得结果如下表2。

[0210] 分别取实施例13、2的注射液和对比实施例1的乳剂、对比实施例2-4的混合胶束注射液在室温下放置六个月，观察其澄清度，结果如下表3.

[0211] 粒径1为本发明实施例13注射液的粒径检测结果，粒径2为本发明实施2注射液的粒径检测结果，粒径3为对比实施例1乳剂的粒径检测结果，粒径4为组合物对比实施例2注射液的粒径检测结果，粒径5为对比实施例3注射液粒径检测结果，粒径6为对比实施例4的粒径检测结果。

[0212] 表2 粒径检测结果

[0213]样品号 1 2 3 4 5
粒径1(nm) 22 23 23 23 22
粒径2(nm) 14 15 15 14 15
粒径3(nm) 132.5 135.0 142.9 150.1 173.0
粒径4(nm) 30 30 32 31 30
粒径5(nm) 187 188 188 187 189
粒径6(nm) 34 35 35 34 34

[0214] 表3 澄清度观测结果

[0215]时间(月) 0 1 2 3 6
实施例13 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
实施例2 澄清 澄清 澄清 澄清 澄清
对比1 白色乳液 白色乳液 析出 析出 沉淀
对比2 澄清 澄清 澄清 基本澄清 有析出
对比3 白色乳液 白色乳液 白色乳液 浑浊 浑浊
对比4 澄清 澄清 澄清 浑浊 浑浊

[0216] 由上述结果可以看出，本发明的胶束溶液和对比实施例3的胶束溶液粒径均明显低于现有技术中的其他技术方案，在不加入多元醇的情况下本发明技术方案优于单纯的磷脂、胆酸系统，加入多元醇以后，本发明方案的技术效果显著优于单纯的磷脂、胆酸盐胶束系统。对比实施例3的技术方案由于使用了大分子的血清蛋白等物质，导致其所得溶液是一种乳液，粒径大于100nm，长期稳定性明显降低。对比实施例4所得的注射液含有乙醇，不利于注射，并且粒径明显大于本发明的技术方案，稳定性也显著低于本发明技术方案。

[0217] 从以上结果可以看出，本发明的细辛脑注射液，通过将氨基酸与磷脂胆酸、强碱性物质发挥显著的协同作用，从而具有显著优于现有技术方案的技术效果。

[0218] 同时从上述数据中也可以看出，当本发明胶束溶液加入多元醇时细辛脑胶束溶液能够进一步分散，粒径降低。

[0219] 试验三：不同注射液的浓度和载药量比较

[0220] 如本发明实施例中所示，根据制剂需要本发明注射液浓度可以达到12.5mg/ml，载药量达到10％。

[0221] 与现有技术中的细辛脑增溶方案相比，本发明药物组合物注射溶液溶解度明显优于现有技术可以提供的溶解性能，能够使溶液达到更高的细辛脑浓度。

[0222] 与对比实施例2相比，其仅可以提供载药量为7.0％的3.67mg/ml的细辛脑溶液，本发明药物组合物溶液由于加入了氨基酸、强碱性物质可以使胶束在溶解中更加均匀具有显著的协同作用，从而有效提高了单纯采用磷脂和胆酸增溶的溶解性能。本发明可以提供明显高于现有技术细辛脑浓度的胶束溶液，从而更有利于在制药中降低药物辅料的用量，