阿齐沙坦酯脂质体固体制剂

摘要

本发明公开了一种阿齐沙坦酯脂质体固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：阿齐沙坦酯1份，二油酰磷脂酰胆碱2.5-14份，胆固醇0.5-6份，甘氨胆酸钠0.8-10份，大豆甾醇0.2-5份和药学可接受的载体或赋形剂2-20份。本发明提供了的脂质体固体制剂包封率高、粒径均匀、药物在血液循环中保留时间长，并且其设备简单，易于操作，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化生产。

权利要求

1.一种阿齐沙坦酯脂质体制剂，其特征在于由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：其制备方法包括以下步骤：

(a)将阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

(b)加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000-10000r/min，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末；

其中，

在步骤(a)中，所述有机溶剂为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂；

在步骤(b)中，所述缓冲溶液是pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液。

2.一种阿齐沙坦酯脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1的阿齐沙坦酯脂质体和药学上可接受的载体或赋形剂制成，基于1重量份阿齐沙坦酯计，所述药学上可接受的载体或赋形剂为3-12重量份；所述药学可接受的载体或赋形剂，选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。

3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦酯脂质体固体制剂，其特征在于该固体制剂为片剂，规格40mg和80mg。

说明书

阿齐沙坦酯脂质体固体制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种脂质体固体制剂，具体涉及一种阿齐沙坦酯脂质体固体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 阿齐沙坦酯，在药物制剂中是以钾盐的形式存在的，化学名为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2′-(5-氧代-4，5二氢-1，2，4-恶二唑-3基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸单钾盐，分子式C30H23KN4O8，分子量606.62，结构式为：

[0003]

[0004] 2011年2月25日，日本武田制药公司宣布，美国食品药品管理局(FDA)已经批准血管紧张素II受体阻滞剂Edarbi(阿齐沙坦酯)用于治疗成人高血压。该药为口服用药，每日服药1次，既可单用，亦可与其他降压药联用。Edarbi可阻滞血管紧张素II引起的血管收缩，从而使血压下降。

[0005] 武田制药北美公司首席执行官Shinji Honda表示对该药获批感到非常高兴，他说，“通过该新药的发现、开发和商业化，武田致力于将Edarbi等新药推向市场。Edarbi对高血压患者以及为其提供治疗的医护人员是一个重要的新治疗选择。”

[0006] Edarbi属血管紧缩素II受体抑制剂，通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果。该药剂量分为80毫克和40毫克两种，推荐剂量为每天80毫克，而40毫克则适用于那些使用高剂量利尿剂以降低体内盐份的患者。

[0007] 临床实验结果显示，与其他两种已通过FDA批准的高血压治疗药Diovan和Benicar相比，Edarbi在24小时之内的降血压效果更胜一筹。

[0008] 脂质体(liposomes)最早是1965年被英国Banghan等作为研究生物膜的模型提出的。Banghan等发现，当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开。后来将这种由脂质双分子组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。 [0009] 人们通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少 药物毒性和副作用，提高药物疗效。

[0010] 如果能将阿齐沙坦酯制成脂质体，则有望克服现有的阿齐沙坦酯制剂存在的一系列问题，提高药物的稳定性，延长药物在体内的保留时间，长久发挥药效，提高生物利用度，降低毒副作用，降低不良反应的发生率，改进治疗速度和治疗效果。

[0011] 不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如包封率、稳定性、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的阿齐沙坦酯脂质体是亟待解决的课题。 发明内容

[0012] 本发明人经过长期认真地研究，发现可以将阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇按照特定的比例制备成脂质体，再将脂质体和药学可接受的载体或赋形剂制成片剂，从而完成了本发明。

[0013] 本发明提供的阿齐沙坦酯脂质体包封率高，稳定性好，生物利用度高，可解决脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的效果，从而提高了制剂的产品质量。

[0014] 本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦酯脂质体固体制剂及其制备方法，通过将活性成分阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇制备成脂质体，再和药学可接受的载体或赋形剂制成固体制剂。

[0015] 作为本发明的目的之一，阿齐沙坦酯脂质体制剂包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

[0016]

[0017] 作为本发明一优选实施方案，上述所述的阿齐沙坦酯脂质体制剂包括以下重量配比的组分的原辅料制成：

[0018]

[0019] 更优选地，所述原辅料包括以下重量配比的组分：

[0020]

[0021] 在本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，使用的磷脂材料为二油酰磷脂酰胆碱。 [0022] 用于形成的常用磷脂材料种类繁多，包括大豆卵磷脂、卵磷脂、蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、棕榈酰肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、棕榈酰硬脂酰磷脂酰胆碱、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、和二棕榈酰磷脂酰丝氨酸等。 [0023] 本发明人经过锐意研究发现，在通常的磷脂材料中，适当量的作为天然磷脂的二油酰磷脂酰胆碱能用于形成品质优良的阿齐沙坦酯脂质体，通过本发明中提供的方法能形成适当大小、适当结构成分的包封率高的脂质体，而且这些成分，尤其是阿齐沙坦酯，在所形成的脂质体中不渗漏。

[0024] 本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，基于1重量份阿齐沙坦酯而言，如果二油酰磷脂酰胆碱的量低于2.5重量份，则无法形成稳定的脂质体，如果二油酰磷脂酰胆碱的量高于14重量份，则阿齐沙坦酯的包封率降低，而且脂质体的稳定性有所下降。 [0025] 本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，胆固醇调节脂质体的膜结构，调节膜结构的流动性和通透性。基于1重量份阿齐沙坦酯而言，0.5-6重量份的胆固醇能形成稳定性良好的脂质体。

[0026] 在本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，甘氨胆酸钠进一步增强脂质体的稳定性。基于1重量份阿齐沙坦酯而言，0.8-10重量份的甘氨胆酸钠能形成稳定性良好的脂质体。 [0027] 在本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，大豆甾醇进一步增强脂质体的稳定性。基于1重量份阿齐沙坦酯而言，0.2-5重量份的大豆甾醇能形成稳定性良好的脂质体。 [0028] 所述大豆甾醇是大豆甾醇葡萄糖苷去葡萄糖残基的水解产物，而大豆甾醇葡萄糖苷是从经提炼豆油的大豆残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物，是天然来源的产物，安全性高，易于获得，且价格便宜。

[0029] 在本发明的阿齐沙坦酯脂质体中，通过适量配比的胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇的对膜 结构的协同调节促进作用，能形成包封率高、稳定性高的阿齐沙坦酯脂质体。 [0030] 作为本发明的目的之二，还提供了一种阿齐沙坦酯脂质体制剂的制备方法，步骤如下：

[0031] (a)将阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠和大豆甾醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜； [0032] (b)加入缓冲溶液使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化，通过微孔滤膜进行过滤，制得脂质体混悬液；

[0033] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末。 [0034] 优选地，上述制备方法步骤(a)中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、正丁醇、叔丁醇、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂；

[0035] 优选地，上市制备方法步骤(b)中，所述缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选为pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液；

[0036] 优选地，上市制备方法步骤(b)中，用于过滤的微孔滤膜孔径为0.45μm。 [0037] 优选地，上市制备方法步骤(b)中，具体步骤如下：

[0038] 加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速5000-10000r/min，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液。

[0039] 通过本发明提供的方法制备的阿齐沙坦酯脂质体粉末粒径小，粒径分布均匀，包封率高，稳定性高。

[0040] 本发明的目的之三，还提供了一种阿齐沙坦酯脂质体固体制剂，由阿齐沙坦酯脂质体以及药学可接受的载体或赋形剂2-20重量份，优选3-12重量份，基于1重量份阿齐沙坦酯；

[0041] 优选地，阿齐沙坦酯脂质体固体制剂由以下重量配比的原辅料制成： [0042]

[0043] 上述所述的阿齐沙坦酯脂质体固体制剂为片剂，规格为40mg和80mg。 [0044] 上述所述的阿齐沙坦酯脂质体固体制剂，其特征在于所述的药学可接受的载体或赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员 根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择，这在本领域技术人员的能力范围内。

[0045] 进一步地，作为优选，稀释剂可以选自淀粉、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇中的一种或几种，优选为甘露醇和微晶纤维素。其用量可以为所述片剂总重量的20％-50％(重量/重量)，优选为30％-40％(重量/重量)。

[0046] 进一步地，作为优选，崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、干淀粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种的组合，优选为交联羧甲基纤维素钠。其用量可以为所述固体制剂总重量的2％-7％(重量/重量)，优选为3％-5％(重量/重量)。

[0047] 进一步地，作为优选，粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种，优选为羟丙基纤维素。其用量可以为所述固体制剂总重量的0.3％-2％(重量/重量)，优选为0.5％-0.8％(重量/重量)。

[0048] 进一步地，作为优选，润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为硬脂酸镁。其用量可以为所述固体制剂总重量的0.3％-2％(重量/重量)，优选为0.7％-1％(重量/重量)。

[0049] 本发明目的之四，还提供了一种阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备方法，包括以下步骤：

[0050] (1)阿齐沙坦酯脂质体的制备：将阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠、大豆甾醇一起制成脂质体粉末；

[0051] (2)阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备：将步骤(1)中所得阿齐沙坦酯脂质体和药学上可接受的载体或赋形剂混合，制备阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0052] 作为优选，上述所述的方法中，步骤(2)包括如下步骤：

[0053] (d)将阿齐沙坦酯脂质体粉末和稀释剂、崩解剂混合，过60目筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过20-30目筛制粒，干燥；

[0054] (e)将干颗粒和润滑剂混合均匀，过18目筛整粒；

[0055] (f)压片，包衣，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0056] 在本发明的方法中，还可以根据需要对脂质体和/或脂质体片剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求，可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法，如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。

[0057] 本发明先通过活性成分阿齐沙坦酯、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠、大豆甾醇的特定的组合制备成脂质体，再和药学上可接受的载体或赋形剂混合制成片剂。所得脂质体制剂的粒径小，分布均匀，包封率高，稳定性好，在水中的溶解性大，药物在血液循环中保留时间长，疗效显著；所用辅料简单廉价，利用度高，污染小，经济价值高；本发明提供的阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备方法提高了产品质量，降低了毒副作用，并且制备方法的设备简单，易于操作，极有利于工业化大生产。

[0058] 在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、适度及其他条件都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据申请的描述结合现有技术可以获得的。

附图说明

[0059] 图1是实施例1的阿齐沙坦酯脂质体片剂和对比例1的阿齐沙坦酯脂质体片剂的平均血药浓度与时间的关系曲线。

具体实施方式

[0060] 以下通过实施例进一步说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

[0061] 实施例1阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0062] 处方：

[0063]

[0064] 制备工艺

[0065] (a)将40g阿齐沙坦酯、200g二油酰磷脂酰胆碱、96g胆固醇、80g甘氨胆酸钠和52g大豆甾醇溶于体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂1200ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

[0066] (b)加入pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为500r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟，转速5000r/min，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液。

[0067] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末。 [0068] (d)将阿齐沙坦酯脂质体粉末和90g甘露醇、220g微晶纤维素和30g交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙基纤维素70％乙醇溶液制备软材，过20目筛制粒， 50℃干燥；

[0069] (e)将干颗粒和8g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；

[0070] (f)压片，包衣，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0071] 对比例1 阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0072] 处方：

[0073]

[0074] 采用不同的脂质体组分，制备工艺同实施例1，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。 [0075] 实施例2 阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0076] 处方：

[0077]

[0078] 制备工艺

[0079] (a)将80g阿齐沙坦酯、240g二油酰磷脂酰胆碱、64g胆固醇、80g甘氨胆酸钠和40g大豆 甾醇溶于体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂1300ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

[0080] (b)加入pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为1000r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化15分钟，转速10000r/min，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液。

[0081] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末。 [0082] (d)将阿齐沙坦酯脂质体粉末和60g甘露醇、180g微晶纤维素和32g交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙基纤维素50％乙醇溶液制备软材，过30目筛制粒，60℃干燥；

[0083] (e)将干颗粒和6g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；

[0084] (f)压片，包衣，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0085] 对比例2 阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0086] 处方：

[0087]

[0088] 脂质体组分采用本发明限度范围之外，制备工艺同实施例2，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0089] 实施例3 阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0090] 处方：

[0091]

[0092]

[0093] 制备工艺

[0094] (a)将40g阿齐沙坦酯、320g二油酰磷脂酰胆碱、160g胆固醇、120g甘氨胆酸钠和80g大豆甾醇溶于体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂3000ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

[0095] (b)加入pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化12分钟，转速8000r/min，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液。

[0096] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末。 [0097] (d)将阿齐沙坦酯脂质体粉末和130g甘露醇、240g微晶纤维素和50g交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙基纤维素80％乙醇溶液制备软材，过24目筛制粒，55℃干燥；

[0098] (e)将干颗粒和10g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；

[0099] (f)压片，包衣，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0100] 对比例3 阿齐沙坦酯脂质体片剂的制备

[0101] 处方同实施例3，制备工艺不同于本发明，具体如下：

[0102] (a)将40g阿齐沙坦酯、320g二油酰磷脂酰胆碱、160g胆固醇、120g甘氨胆酸钠和80g大豆甾醇溶于体积比为1∶2的乙醇和正己烷的混合溶剂3000ml中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到磷脂膜；

[0103] (b)加入pH为6.0的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，置于超声波仪器中超声15分钟，用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液。 [0104] (c)将上述脂质体混悬液喷雾干燥，制得阿齐沙坦酯脂质体粉末。 [0105] (d)将阿齐沙坦酯脂质体粉末和130g甘露醇、240g微晶纤维素和50g交联羧甲基纤维素钠混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙基纤维素80％乙醇溶液制备软材，过24目筛制粒， 55℃干燥；

[0106] (e)将干颗粒和10g硬脂酸镁混合均匀，过18目筛整粒；

[0107] (f)压片，包衣，制得阿齐沙坦酯脂质体片剂。

[0108] 试验例1 脂质体包封率的测定

[0109] 采用超速离心的方法测定阿齐沙坦酯脂质体的包封率，具体操作步骤如下： [0110] (1)离心样品溶液的制备：精密量取实施例1-3以及对比例1-3中于步骤(b)中制得的阿齐沙坦酯脂质体混悬液4ml，置于冷冻超速离心机中，13000r/min，4℃离心30分钟，取上清液，用于脂质体溶液中游离药物的含量测定。

[0111] (2)未离心的样品溶液的制备：精密量取实施例1-3和对比例1-3中于步骤(b)中制得的阿齐沙坦酯脂质体混悬液4ml，置于10ml棕色容量瓶中，加入5％的Triton X-100的乙醇溶液8ml破乳，用蒸馏水稀释并定容至刻度，摇匀，用于脂质体中总药物的含量测定。 [0112] (3)分别取上述(1)中所得阿齐沙坦酯脂质体的离心样品溶液与上述(2)中所得阿齐沙坦酯脂质体的未离心样品溶液，按相应色谱条件测定峰面积，并计算阿齐沙坦酯脂质体的离心样品溶液中药物浓度(C游离)及阿齐沙坦酯脂质体的未离心样品溶液中药物浓度(C总)，再分别乘以各自稀释倍数即得未包封药物的重量(W游离)及脂质体中药物的总重量(W总)，通过下式计算包封率，包封率＝(W总-W游离)/W总×100％。

[0113] 分别对实施例1-3以及对比例1-3中的脂质体混悬液测量包封率，结果如下表1中所示。

[0114] 表1 脂质体的包封率

[0115]

[0116] 由表1可知，与比较例中的脂质体相比，本发明的阿齐沙坦酯脂质体的包封率要高出很多。

[0117] 通过比较实施例1与对比例1可知，在使用不同的脂质体组分时，本发明的包封率更高，说明阿齐沙坦酯脂质体包封率与脂质体组分的选择密切相关。

[0118] 通过比较实施例2与重量配比不在本发明范围内的对比例2可知，本发明的脂质体具有更高的包封率。这表明，阿齐沙坦酯脂质体的包封率不仅与用于形成脂质体的成分有关，还与各成分的用量直接相关。

[0119] 通过比较实施例3与对比例3可知，在使用同样的原辅料时，通过本发明方法制得的脂质 体的包封率更高。

[0120] 试验例2 脂质体粒径的测定

[0121] 用电子显微镜观察实施例1-3和对比例1-3中制得的阿齐沙坦酯脂质体的粒径，结果如下表2中所示。

[0122] 表2 脂质体的粒径

[0123]

[0124] 由表2可知，本发明实施例1-3中所得脂质体的平均粒径比对比例1-3中所得脂质体的平均粒径小很多，而且粒径大小均一。

[0125] 现有研究表明，脂质体颗粒大小和分布均匀程度与其包封率和稳定性以及在人体内的停留时间有关，脂质体颗粒越小、粒径分布越均匀，其包封率和稳定性越高，在人体循环系统内的停留时间越长(参见药物新剂型，第一版，第十八章，408-468页，朱盛山主编，化学工业出版社)。将该文献全文引入此处作为参考。

[0126] 因此，本发明的阿齐沙坦酯脂质体平均粒径小、粒径分布均匀是进一步促进其包封率、稳定性、在体内的保留时间时间长、生物利用度等性能优异的一个因素。 [0127] 试验例3 测定本发明的阿齐沙坦酯脂质体片剂在比格犬体内的血药浓度 [0128] 将12条雄性比格犬(体重10-12kg，来自山东大学实验动物中心)随机分成2组。在其中一组中，每条比格犬分别灌胃给予实施例1中制备的阿齐沙坦酯脂质体片，每天灌胃一次，每次80mg；在另外一组中，以相同方式分别灌胃给予每条比格犬以对比例1的阿齐沙坦酯脂质体片。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h由每条比格犬腿静脉采血3ml，血样经处理后，以建立的HPLC-MS法测定血药浓度。制作本发明实施例1的阿齐沙坦酯脂质体片剂和对比例1的阿齐沙坦酯脂质体片的平均血药浓度与时间的关系曲线，如图1中所示。

[0129] 由图1可知，与对比例1的阿齐沙坦酯脂质体片相比，服用本发明实施例1的阿齐沙坦酯脂质体片剂具有以下特点：药物吸收迅速、达峰时间快、峰浓度高。表明本发明的制剂具 有起效迅速、生物利用度高等特点。

[0130] 试验例4 脂质体的稳定性研究

[0131] 通过加速试验，考察本发明实施例1-3和对比例1-3中的阿齐沙坦酯脂质体片剂的稳定性。在高温40℃、高湿75％条件下进行加速试验，共计180天，结果如下表3所示。 [0132] 表3 加速试验结果

[0133]

[0134] 由表3可知，本发明实施例1-3的阿齐沙坦酯脂质体片剂的稳定性高于对比例1-3的阿齐沙坦酯脂质体片剂。