一种依维莫司固体口服药物组合物

摘要

本发明公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为5-6，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05％-5％。该组合物通过依维莫司或其衍生物和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行均匀分散，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的高生物利用度、非微粒化的制剂。

权利要求

1.一种依维莫司固体口服药物组合物，其特征在于：包括依维莫司和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为5-6；所述依维莫司占所述组合物的重量百分比为

0.05％-5％；所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、酸碱调节剂、润滑剂或矫味剂中的多种；所述稀释剂占所述组合物的重量百分比为20％-85％；所述粘合剂占所述组合物的重量百分比为3％-10％；所述崩解剂占所述组合物的重量百分比为3％-10％；所述酸碱调节剂占所述组合物的重量百分比为0.5％-2％；所述润滑剂所述组合物的重量百分比为

0.3％-1％；所述矫味剂占所述组合物的重量百分比为0.3％-1％。

2.根据权利要求1所述的依维莫司固体口服药物组合物，其特征在于：所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇或山梨醇中的任意一种；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或丙烯酸树脂中的任意一种；所述崩解剂为羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的任意一种；所述酸碱调节剂为枸橼酸或枸橼酸钠；所述润滑剂为山榆酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶或硬脂酸富马酸钠中的任意一种；所述矫味剂为阿斯巴甜或粉末香精。

3.根据根据权利要求1所述的依维莫司固体口服药物组合物，其特征在于：所述组合物可制成分散片、咀嚼片、口腔崩解片、干混悬剂或颗粒剂。

4.根据权利要求1所述的依维莫司固体口服药物组合物，其特征在于：所述组合物运用流化床包裹技术进行粉末包衣。

5.根据权利要求1所述的依维莫司固体口服药物组合物，其特征在于：所述组合物可用于预防心脏和肾移植患者的器官排异，治疗神经内分泌肿瘤、淋巴瘤或癌症。

说明书

一种依维莫司固体口服药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂领域的组合物，具体来说涉及一种依维莫司固体口服药物组合物。

背景技术

[0002] 依维莫司(everolimus)是西罗莫司(sirolimus，又称雷帕霉素，即rapamycin)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。 [0003] 依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

[0004] FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。

[0005] 2010年，依维莫司被批用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。 [0006] 此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。

[0007] 随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。 [0008] 分散片、口腔崩解片、干混悬剂是近年来新兴的制剂。

[0009] 分散片(Dispersible tablets)系指在水中可迅速崩解均匀分散的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片具有制备简单、服用方便、崩解迅速、吸收快、能降低药物的不良反应、提高药物生物利用度等优点。特别是难溶性的药物，适合开发成分散片剂型。分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。

[0010] 口腔速崩片(Orally disintegrating tablets，简称ODT)是一种新型口服剂型。该类制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。 [0011] 干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。干混悬剂属于混悬剂，加水分散后，应符合混悬剂的质量要求，混悬液中的微粒应均匀分散，不应迅速下称，沉降后不应结成饼块，经振摇后应迅速再分散。理想的混悬剂除应具有有效性和化学稳定性(主要取决于主药的性质)外，还应沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散，混悬微粒的大小在长期贮存中应保持不变，容易倾倒。 [0012] 咀嚼片是指于口腔中咀嚼或吮服使片溶化后吞服的片剂，药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收。服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用。药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收即使在缺水状态下也可以保证按时服药，尤其适合老人、小孩、中风患者、吞服困难及胃肠功能差的患者，可以减少药物对胃肠道的负担。

[0013] 粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点。

[0014] 流化床设备(fluiding equipment)在制剂工业上作为干燥、制粒、制备微丸以及包衣、混合等操作，这些改进使流化床设备适合多方面的用途，不仅降低了能耗并改进了产品性能在流化床包衣过程中，喷液速率造成的影响要比制粒、丸过程更为复杂。在制粒、丸过程中，喷液速率一般只受干燥能力的限制，而在包衣过程中， 喷液速率不仅受到干燥能力的限制，且更可能受到所喷液体的性质和施行包衣所用时间的影响。 [0015] 目前的上市品，有片剂和分散片等剂型，但是其中含有二叔丁基对甲酚，二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应(即酸败反应)的速度，由此可保持食物的颜色、气味和味道，它主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂，它也在化妆品、药物、飞机燃料、橡胶、石油制品和标本中有抗氧化作用。后来研究发现，二叔丁基对甲酚具有低毒性，1958年，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地，都被禁止加在食物中，且二叔丁基对甲酚受潮或光照都会引起变质，影响产品的质量。

[0016] 对于药物剂量，药物分散均匀性的研究，WO2006/094507专利中，提出有机溶剂的固体分散体，将活性物质和载体混合溶解于常用溶剂中，然后蒸发溶剂，通过喷雾干燥、受控团聚、冻干或在载体颗粒上包衣或其他的溶剂除去过程来制备。但是有机溶剂的摄入会不会对药物和赋形剂产生影响，有机溶剂的残留问题，设备问题，人员操作安全问题，残留溶剂的检测问题，不仅增加操作工艺的复杂性，存在安全隐患，同时大大增加了成本。 [0017] 授权专利ZL200480002984.1中列举了包衣颗粒口服制剂的制备，涉及PH5左右的药物组合物喷雾包衣的制备方法，其中详细列举了制剂中所用到的赋形剂及配比：惰性载体乳糖，具有粘性的可溶性的稀释剂选自13个碳原子以下的多元醇，如甘露糖醇、木糖醇、山梨醇，为达到增溶效果的表面活性剂，润滑剂等。制剂中引入表面活性剂，影响了制剂的口感。授权专利ZL03110059.7对提高药物溶出度也有详细的，其中也采用表面活性剂、吸附剂作为药物的增溶剂。

[0018] 如果引入一种不需要表面活性剂、防腐剂、有机溶剂来提高药物溶解性和稳定性，又能矫味，且在密闭环境中制备，粉尘污染少，制备工艺简单、安全的方案，则是本发明的初衷所在，同时本发明的处方工艺陈述，对制药领域的技术人员来讲也是显而易见的。 [0019] 发明内容

[0020] 为克服现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种依维莫司固体口服药物组合物，本发明通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克服了溶解性和稳定性的缺陷的高生物利用度、非微粒化的制剂，从而避免上述问题，该药物组合物的制剂在体外分散后吞咽或在口腔内崩解、分散。

[0021] 为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现： [0022] 一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为5-6，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05％-5％。

[0023] 进一步的，所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、酸碱调节剂、润滑剂或矫味剂中的多种。

[0024] 优选的，所述赋形剂为稀释剂、粘合剂、崩解剂、酸碱调节剂、润滑剂和矫味剂的混合物。

[0025] 进一步的，所述稀释剂占所述组合物的重量百分比为20％-85％；所述粘合剂占所述组合物的重量百分比为3％-10％；所述崩解剂占所 述组合物的重量百分比为3％-10％；所述酸碱调节剂占所述组合物的重量百分比为05％-2％；所述润滑剂所述组合物的重量百分比为0.3％-1％；所述矫味剂占所述组合物的重量百分比为0.3％-1％。 [0026] 进一步的，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇或山梨醇中的任意一种；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或丙烯酸树脂中的任意一种；所述崩解剂为羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的任意一种；所述酸碱调节剂为柠檬酸或柠檬酸钠；所述润滑剂为山榆酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶或富马酸硬酯酸钠中的任意一种；所述矫味剂为阿斯巴甜或粉末香精。

[0027] 进一步的，所述组合物运用流化床包裹技术进行粉末包衣。在流化床内填充基质做基底，使得填充基质处于流化状态，将处方量的依维莫司或其衍生物、粘合剂、酸碱调节剂溶解于纯水或乙醇溶液中，将该混合溶液通过底喷喷雾到处于流化状态的基质上，经干燥成含药颗粒，按照处方比例向依维莫司或其衍生物中加入填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或两种以上混合物，混合均匀后直接压片或直接分装。 [0028] 进一步的，所述组合物可制成分散片、咀嚼片、口腔崩解片、干混悬剂或颗粒剂。 [0029] 进一步的，所述依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物可用于预防心脏和肾移植患者的器官排异，治疗肾晚期癌和神经内分泌肿瘤、淋巴瘤或癌症 [0030] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0031] 本发明的依维莫司固体口服药物组合物，含该药物组合物的分散片剂型，分散均匀性检查在1分钟内全部崩解并通过二号筛，口腔崩解片剂型，崩解时限＜60秒，干混悬剂沉降体积比不低于0.90。

[0032] 本发明可用于预防心脏和肾移植患者的器官排异，治疗肾晚期癌和其它神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、胃癌等癌症。

[0033] 本发明实现了一种不需要表面活性剂、防腐剂、有机溶剂来提高药物溶解性和稳定性，又能矫味，且在密闭环境中制备，粉尘污染少，制备工艺简单、安全。 [0034] 上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。 具体实施方式

[0035] 实施例1：

[0036] 一种依维莫司固体口服药物组合物的口腔崩解片的处方：

[0037]

[0038]

[0039] 该实施例的制作工艺如下：

[0040] 称取处方量的原辅料，依维莫司过100目筛，微晶纤维素、甘露醇、乳糖、枸橼酸、交联聚维酮、橘子香精分别过80目筛，微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠过100目筛。取处方量甘露醇置装有底喷的GPCG1.1型流化床包衣机中，调节进风温度40℃，出风温度25℃，物料温度25℃，使甘露醇在流化床内均匀沸腾。调节喷枪雾化压力为2bar，蠕动泵转速20转/分，将处方量的依维莫司、枸橼酸、羟丙甲基纤维素、微粉硅胶均匀分散在纯水中，将混合溶液均匀喷在沸腾物料上，直至包衣液完全包裹，干燥，得依维莫司粉末包衣颗粒。上述包衣颗粒与交联聚维酮、乳糖、橙子香精、硬脂酸富马酸钠置SYH-10三维混合机中混合均匀，按片重100mg，用ZPS008型旋转式压片机压片，即得。

[0041] 实施例2：

[0042] 一种依维莫司固体口服药物组合物的分散片的处方：

[0043]

[0044]

[0045] 该实施例的制作工艺如下：

[0046] 称取处方量的原辅料，依维莫司过100目筛，甘露醇、乳糖、枸橼酸、羟丙基纤维素、交联聚维酮、香蕉香精分别过80目筛，微粉硅胶、硬脂酸镁过100目筛。取处方量甘露醇置装有底喷的GPCG1.1型流化床包衣机中，调节进风温度40℃，出风温度25℃，物料温度25℃，使甘露醇在流化床内均匀沸腾。调节喷枪雾化压力为2bar，蠕动泵转速20转/分，将处方量的依维莫司、枸橼酸、羟丙甲基纤维素、微粉硅胶均匀分散在纯水中，将混合溶液均匀喷在沸腾物料上，直至包衣液完全包裹，干燥，得依维莫司粉末包衣颗粒。上述包衣颗粒与交联聚维酮、乳糖、香蕉香精、硬脂酸镁置SYH-10三维混合机中混合均匀，按片重150mg，用ZPS008型旋转式压片机压片，即得。

[0047] 实施例3：

[0048] 一种依维莫司固体口服药物组合物的咀嚼片的处方：

[0049]

[0050]

[0051] 该实施例的制作工艺如下：

[0052] 称取处方量的原辅料，依维莫司过100目筛，微晶纤维素、甘露醇、聚维酮、乳糖、枸橼酸钠、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、苹果香精、薄荷香精分别过80目筛，硬脂酸、镁微粉硅胶过100目筛。取处方量甘露醇置装有底喷的GPCG1.1型流化床包衣机中，调节进风温度40℃，出风温度25℃，物料温度25℃，使甘露醇在流化床内均匀沸腾。调节喷枪雾化压力为2bar，蠕动泵转速20转/分，将处方量的依维莫司、枸橼酸钠、聚维酮、微粉硅胶均匀分散在纯水中，将混合溶液均匀喷在沸腾物料上，直至包衣液完全包裹，干燥，得依维莫司粉末包衣颗粒。上述包衣颗粒与乳糖、聚维酮、羧甲基淀粉钠、苹果香精、薄荷香精、硬脂酸镁置SYH-10三维混合机中混合均匀，按片重300mg，用ZPS008型旋转式压片机压片，即得。 [0053] 实施例4：

[0054] 一种依维莫司固体口服药物组合物的干混悬剂的处方：

[0055]

[0056]

[0057] 该实施例的制作工艺如下：

[0058] 称取处方量的原辅料，依维莫司过100目筛，蔗糖、乳糖、枸橼酸钠、羟丙甲基纤维素、苹果香精、橙子香精分别过80目筛，滑石粉、微粉硅胶过100目筛。取处方量60％的蔗糖置装有底喷的GPCG1.1型流化床包衣机中，调节进风温度40℃，出风温度25℃，物料温度25℃，使蔗糖在流化床内均匀沸腾。调节喷枪雾化压力为2bar，蠕动泵转速20转/分，将处方量的依维莫司、枸橼酸、65％的羟丙甲基纤维素、微粉硅胶均匀分散在纯水中，均匀喷在沸腾物料上，直至包衣液完全包裹。所得包衣颗粒过24目筛，除去细粉，得依维莫司粉末包衣颗粒。上述包衣颗粒与羟丙甲纤维素、乳糖、滑石粉、阿斯巴甜、橙子香精、苹果香精置SYH-10三维混合机中混合均匀，再与处方量蔗糖按倍散法混合均匀，0.5g/袋，用BDZF-30型自动颗粒包装机，包装即得。

[0059] 根据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录项下规定对实施例的各项指标进行检测：

[0060] 1、硬度检测：

[0061] 硬度检测仪(天津市天大天发科技有限公司YD-20型)

[0062]

[0063] 2、崩解时限检测：

[0064] 崩解仪(天津市天大天发科技有限公司ZB-2型)

[0065]

[0066] 3、溶出度检测：

[0067] 溶出仪(天津市天大天发科技有限公司ZRS-8G型)

[0068]

[0069] 4、分散均匀性检测：

[0070] 取实施例2的供试品6片，置250ml烧杯中，加20℃的水100ml，振摇3分钟，全部崩解并通过二号筛。

[0071] 5、沉降体积比检测：

[0072] 取实施例4的供试品一袋，加入50ml具塞量筒量，加水至刻度，用力振摇1分钟，记下混悬物开始的高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算： [0073] 沉降体积比＝Ho/H；结果沉降体积比为0.96。

[0074] 6、PH值考察：

[0075]

[0076] 结果表明：药物组合物的PH值范围在5-6之间，制剂稳定性较好。