盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯的组合物及其制备方法，所述组合物由片芯和包衣层组成，所述片芯包含盐酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于100μm，填充剂由淀粉类填充剂和可溶性辅料组成，可溶性辅料占片芯的重量百分比为3～15％。所制备的盐酸头孢卡品酯片崩解性良好，溶出度至75％以上。

权利要求

1.一种盐酸头孢卡品酯组合物，由片芯和包衣层组成，其特征在于：所述片芯包含盐酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于80μm，且按片芯的重量百分比计含量为25～67.5％；填充剂由淀粉和可溶性辅料组成，可溶性辅料占片芯的重量百分比为3～15％，选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖或可溶性淀粉中的一种或两种以上的混合物；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：可溶性辅料占片芯的重量百分比为5～

10％。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：盐酸头孢卡品酯 25～67.5%

淀粉 7～65%

蔗糖 3～15%

崩解剂 3～15%

润滑剂 0.1～2%。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

5.如权利要求1～4任一所述的组合物，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上的混合物。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述包衣层所用薄膜衣材料包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述薄膜衣材料占组合物重量的1～

7％。

8.一种权利要求1所述组合物的制备方法，是将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均匀后干法制粒，外加润滑剂混合均匀，压片，包薄膜衣。

9.一种权利要求1所述组合物的制备方法，是将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均匀后湿法制粒，干燥，外加润滑剂混合，压片，包薄膜衣。

说明书

盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸头孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride)，其化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯基氨基]-3-[(氨基羰基)氧]甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，是日本盐野义公司(Shionogi)开发的具有丙戊氧甲基并对β-内酰胺酶稳定的口服广谱抗生素，1997年7月在日本以商品名Flomox上市，其通过阻断细菌细胞壁合成而发挥抗菌作用，主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎、尿路感染、皮肤与皮肤组织感染、胆道感染等。目前临床上使用的为片剂。

[0003] 盐酸头孢卡品酯微溶于乙醇，几乎不溶于水，因此，如何提高其溶解度，增加片剂的溶解度，是摆在制剂工作者面前的一大难题。

[0004] 现有的日本上市头孢卡品酯片Flomox，采用了对原料药的粒径加以控制，同时使用大量的淀粉类填充剂来改善溶出的做法(若只对原料药的粒径加以控制，粉碎后的药物由于表面积增大，在表面自由能作用下容易重新聚集)。如该产品说明书描述的盐酸头孢卡品酯片的组成为(以100mg规格为例)：含有效成分头孢卡品100mg(相当于含盐酸头孢卡品酯约137mg)；片芯辅料为：填充剂玉米淀粉、崩解剂羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、粘合剂羟丙基纤维素(HPC)、润滑剂硬脂酸镁；包衣辅料为：羟丙基甲基纤维素2910(HPMC2910)、TiO2、聚乙二醇6000(PEG6000)、糖粉。但根据以上辅料组成制备得到的盐酸头孢卡品酯片仍存在崩解困难，导致溶出度不合格。

发明内容

[0005] 鉴于现有技术存在的问题，本发明人进行了大量研究工作，如：

[0006] 1、原料药方面：

[0007] ①将原料制备成固体分散体后再压片。首先这种方法较适用于制剂规格较小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，一般为5-20％，而盐酸头孢卡品酯片中的药物含量在25％以上；其次，药物固体分散体制备过程中一般需要加热熔融，而头孢类药物对热不稳定。因此这种方法不适合盐酸头孢卡品酯片剂的制备。

[0008] ②采用环糊精包合技术。环糊精包合技术适用的药物分子量应在100～400之间，而盐酸头孢卡品酯分子量为622.11，不适合采用该方法；且该方法中药物与环糊精摩尔配比一般在1∶1以上，因此，即便盐酸头孢卡品酯采用此技术可以进行部分包合，也会出现片重超重现象。

[0009] 2.辅料方面：选择具有优良崩解性能的填充剂、崩解剂，以及适宜的助流剂、抗粘剂、润滑剂、表面活性剂和亲水性粘合剂等。

[0010] ①在填充剂的选择上，我们尝试使用了具有较好崩解效果的微晶纤维素，实验结果表明，该种填充剂的使用，确实改善了盐酸头孢卡品酯片的崩解效果，但是并没有改善其溶出度，反而降低了其溶解度，可能是由于微晶纤维素对药物产生了较强的吸附作用。我们又尝试加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等，但对片剂的溶出没有改善。

[0011] ②在崩解剂的选择上，我们尝试了交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等多种崩解剂的单一使用及联合使用，实验结果表明，也是只能改善崩解状况，而不能改善溶出。

[0012] ③在助流剂、抗粘剂、润滑剂的选择上，我们采用常规量的微粉硅胶(0.1％-0.3％)，滑石粉(0.1％-3％)，硬脂酸镁(0.1％-1％)等，对片剂的溶出均没有改善。

[0013] ④在湿法制粒中，我们对亲水性的粘合剂羟丙基纤维素也进行了试验，结果显示，也不能使盐酸头孢卡品酯片的溶出度得到改善。

[0014] 偶然的，发明人发现：当对原料药粒径控制在100μm以下，并在片芯中使用淀粉类填充剂、崩解剂、润滑剂，同时加入一定量的可溶性辅料如蔗糖时，可显著提高盐酸头孢卡品酯片的溶出度。

[0015] 发明人以100mg规格的盐酸头孢卡品酯片干法制粒为例(淀粉类填充剂以淀粉为例，崩解剂以交联羧甲基纤维素钠为例，润滑剂以硬脂酸镁为例)，对片芯中可溶性辅料(以蔗糖为例)的用量进行了考察，随后又对可溶性辅料的种类进行了考察，实验过程及结果如下：

[0016] 处方筛选设计：

[0017] 为了考察可溶性辅料(以蔗糖为例)的用量对盐酸头孢卡品酯片崩解和溶出度的影响，在保持其他辅料种类和含量不变(淀粉含量随可溶性辅料的用量进行相应调整)的情况下，调整可溶性辅料的用量进行处方设计，如表1所示。

[0018] 表1 本发明处方筛抗表(可溶性辅料用量)(重量：g)

[0019]

[0020] 为了考察不同的可溶性辅料种类对头孢卡品酯片崩解和溶出度的影响，进行了以下处方设计。在保持其他各种辅料种类和含量不变的情况下(在具有初步实验数据的基础上，以较为优选的可溶性辅料重量含量5％为例)，调整可溶性辅料的种类，分别测定其崩解和溶出度。具体处方设计如表2所示：

[0021] 表2 本发明处方筛选表(可溶性辅料种类)(重量：g)

[0022]

[0023] 注：表格中原辅料为每1000个制剂单位用量。

[0024] 处方制备工艺：

[0025] 首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于100μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂(包含淀粉和蔗糖)和崩解剂混合均匀后干法制粒，外加润滑剂混合均匀，压片，包薄膜衣(薄膜衣材料为上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代Y-1-7000，用量为片重的1～7％)。

[0026] 检测方法：

[0027] 将按照以上设计的处方和制备工艺制备的头孢卡品酯片根据以下检测方法进行崩解时限和溶出度的测定。

[0028] 1、崩解时限

[0029] 取本品，照中国药典2010年版二部附录ⅩA崩解时限检查法中薄膜衣片检查法，依法操作。应在30分钟内全部崩解。

[0030] 2、溶出度

[0031] 取本品，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)以磷酸盐缓冲液为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经30分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法测定，分别计算出每片中盐酸头孢卡品酯的溶出量，限度均为标示量的75％，应符合规定。

[0032] 实验结果：

[0033] 各处方实验结果如表3所示：

[0034] 表3 实验结果

[0035]

[0036] 实验结论：

[0037] 检测结果显示，可溶性辅料在3～15％的范围内，盐酸头孢卡品酯片的溶出度可达75％以上，符合药品标准；可溶性辅料在5～10％的范围内，盐酸头孢卡品酯片的溶出度最佳，接近80％。其余范围内得到的盐酸头孢卡品酯片溶出度不合格。

[0038] 在可溶性辅料中，蔗糖与甘露醇、山梨醇、乳糖或可溶性淀粉效果相当，从成本考虑，优选蔗糖。

[0039] 因此，本发明一方面提供了一种盐酸头孢卡品酯组合物，由片芯和包衣层组成，所述片芯包含盐酸头孢卡品酯、填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于100μm，填充剂由淀粉类填充剂和可溶性辅料组成，可溶性辅料占片芯的重量百分比为3～15％。优选地，盐酸头孢卡品酯原料粒径小于80μm；可溶性辅料占片芯的重量百分比为5～10％。

[0040] 其中，所述可溶性辅料选自蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖或可溶性淀粉中的一种或两种以上的混合物，从成本考虑，优选为蔗糖。

[0041] 所述淀粉类填充剂为淀粉、预胶化淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或两种以上的混合物，优选为淀粉；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或两种以上的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上的混合物，从成本考虑，优选为硬脂酸镁。

[0042] 包衣层所用薄膜衣材料为包含羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛和色素的聚合体包衣材料，或从商业上购买如上海卡乐康包衣技术有限公司生产的欧巴代Y-1-7000。薄膜衣材料以能提供膜包衣片剂重量的约1～7％的膜包衣的量来使用。

[0043] 优选地，所述盐酸头孢卡品酯组合物，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

[0044] 盐酸头孢卡品酯 25～67.5％

[0045] 淀粉类填充剂 7～65％

[0046] 蔗糖 3～15％

[0047] 崩解剂 3～15％

[0048] 润滑剂 0.1～2％。

[0049] 进一步的，所述盐酸头孢卡品酯组合物，按片芯的重量百分比计，所述片芯由以下组分组成：

[0050] 盐酸头孢卡品酯 35～67.5％

[0051] 淀粉类填充剂 15～50％

[0052] 蔗糖 5～10％

[0053] 崩解剂 5～10％

[0054] 润滑剂 0.5～1％。

[0055] 其中，淀粉类填充剂、崩解剂、润滑剂的定义同上。

[0056] 本发明的盐酸头孢卡品酯组合物可压制成任何适宜规格的片剂，优选为75mg和100mg规格(折算成头孢卡品的量)。

[0057] 本发明另一方面还提供了本发明的盐酸头孢卡品酯片剂组合物的制备方法，可采用下述两种方法进行制备：

[0058] 其一、首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于100μm，优选为小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均匀后干法制粒，外加润滑剂混合均匀，压片，包薄膜衣。

[0059] 其二、首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于100μm，优选为小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯与填充剂和崩解剂混合均匀后湿法制粒，干燥，外加润滑剂混合，压片，包薄膜衣。

[0060] 本发明的盐酸头孢卡品酯片剂，在组合物中使用一定量的可溶性辅料，所得产品崩解性良好，溶出度可达75％以上，符合药品标准。

具体实施方式

[0061] 通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。

[0062] 实施例1：盐酸头孢卡品酯片

[0063] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0064] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0065] 淀粉 52.2 23.7

[0066] 蔗糖 17.6 8

[0067] 交联羧甲基纤维素钠 11 5

[0068] 30％乙醇溶液 适量

[0069] 硬脂酸镁 2.2 1

[0070] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠混匀，加入30％乙醇溶液适量，湿法制粒，40℃干燥，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0071] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间5分钟，溶出度77％。

[0072] 实施例2：盐酸头孢卡品酯片

[0073] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0074] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0075] 淀粉 63.2 28.7

[0076] 蔗糖 6.6 3

[0077] 羧甲基淀粉钠 11 5

[0078] 硬脂酸镁 2.2 1

[0079] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠混匀，干法造粒，造粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0080] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间8分钟，溶出度75％。

[0081] 实施例3：盐酸头孢卡品酯片

[0082] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0083] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0084] 淀粉 36.7 16.7

[0085] 蔗糖 33 15

[0086] 交联聚维酮 11 5

[0087] 硬脂酸镁 2.2 1

[0088] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、蔗糖、交联聚维酮混匀，干法造粒，造粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0089] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间4分钟，溶出度75％。

[0090] 实施例4：盐酸头孢卡品酯片

[0091] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0092] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0093] 淀粉 56.6 25.7

[0094] 乳糖 13.2 6

[0095] 交联聚维酮 11 5

[0096] 硬脂富马酸钠 2.2 1

[0097] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、乳糖、交联聚维酮混匀，干法造粒，造粒后，加入处方量的硬脂富马酸钠，混匀，压片，包薄膜衣。

[0098] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间6分钟，溶出度78％。

[0099] 实施例5：盐酸头孢卡品酯片

[0100] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0101] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0102] 淀粉 56.6 25.7

[0103] 山梨醇 13.2 6

[0104] 交联羧甲基纤维素钠 11 5

[0105] 3％羟丙基纤维素 适量

[0106] 硬脂酸镁 2.2 1

[0107] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、山梨醇、交联羧甲基纤维素钠混匀，加入3％羟丙基纤维素适量，湿法制粒，40℃干燥，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0108] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间6分钟，溶出度78％。

[0109] 实施例6：盐酸头孢卡品酯片

[0110] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0111] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0112] 淀粉 56.6 25.7

[0113] 蔗糖 13.2 6

[0114] 交联羧甲基纤维素钠 5.5 2.5

[0115] 羧甲基淀粉钠 5.5 2.5

[0116] 硬脂酸镁 2.2 1

[0117] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠混匀，干法造粒，造粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0118] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。崩解时间6分钟，溶出度77％。

[0119] 实施例7：盐酸头孢卡品酯片

[0120] 处方组成(1000片) 重量(g) 重量百分比(％)

[0121] 盐酸头孢卡品酯 137 62.3

[0122] 淀粉 69.8 31.7

[0123] 交联羧甲基纤维素钠 11 5

[0124] 硬脂酸镁 2.2 1

[0125] 制备方法：首先将盐酸头孢卡品酯原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，然后将处方量的盐酸头孢卡品酯、淀粉、交联羧甲基纤维素钠，混匀，干法制粒，制粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

[0126] 溶出度测定：1000ml pH值为6.8的缓冲盐溶液中，桨法测定，转速50转/分。30分钟不能完全崩解，溶出度50％。