一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物、制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：白花蛇舌草10～50重量份、半枝莲5～30重量份、半夏5～25重量份、薏仁10～50重量份、莪术5～30重量份、冬凌草5～20重量份。本发明具有治疗复发性口腔溃疡的功效，且疗效显著，安全无毒副作用。同时，经过动物实验证实，本发明还具有防治放射性食管炎的功效。本发明原料获取简单，可以制备成不同剂型，制备方法便捷，易于被广大消费者接受，具有很好的应用和市场前景。

权利要求

1. 一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：白花蛇舌草10～50重量份、半枝莲5～30重量份、半夏5～25重量份、薏仁10～50重量份、莪术5～30重量份、冬凌草5～20重量份。

2. 根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：白花蛇舌草30重量份、半枝莲15重量份、半夏15重量份、生薏仁30重量份、莪术10重量份、冬凌草10重量份。

3. 一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：白花蛇舌草30重量份、半枝莲15重量份、半夏15重量份、生薏仁30重量份、莪术10重量份、冬凌草10重量份；

草河车3～20重量份、竹叶5～20重量份、生石膏5～25重量份、元参5～20重量份、人参2～8重量份、北沙参3～15重量份、麦冬10～30重量份、甘草5～10重量份。

4. 根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：白花蛇舌草30重量份、半枝莲15重量份、半夏15重量份、生薏仁30重量份、莪术10重量份、冬凌草10重量份；

草河车10重量份、竹叶10重量份、生石膏15重量份、元参10重量份、人参6重量份、北沙参10重量份、麦冬30重量份、甘草6重量份。

5. 一种治疗复发性口腔溃疡中药制剂，其特征在于，所述制剂由权利要求1至4中任意一项所述中药组合物和药剂学上可接受的辅料制成。

6. 根据权利要求5所述的治疗复发性口腔溃疡中药制剂，其特征在于，所述制剂为口服制剂。

7. 根据权利要求6所述的治疗复发性口腔溃疡中药制剂，其特征在于，所述口服制剂为丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎膏剂、滴丸剂、糖浆剂或茶剂。

8. 一种制备权利要求1至4中任意一项所述中药组合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）按照权利要求1至4中任意一项所述组分及用量称取各原料药；

（2）将白花蛇舌草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药浸泡30分钟以上；浸泡后的原料药加水混合搅拌加热，煮沸水提2次，每次提取1～3个小时，加水10倍量；合并两次提取液；

（3）除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1～3个小时，加水

10倍量；合并两次提取液；

（4）将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

9. 一种治疗治疗复发性口腔溃疡中药颗粒剂，其特征在于，将权利要求8制备得到的3

活性成分60～65℃浓缩成浸膏，密度1.2kg/m，干燥制粒，分装。

10. 权利要求8制备的活性提取物在制备治疗复发性口腔溃疡中药制剂中的应用。

说明书

一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物、制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种中药组合物，具体地说是一种能有效治疗复发性口腔溃疡的中药组合物，以及由该组合物制备的口服制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 复发性口腔溃疡是口腔粘膜疾病中常见的溃疡性损害疾病，发作时疼痛剧烈，灼痛难忍。中医学认为本病是由于情志不遂，素体虚弱，外感六淫之邪致使肝失条达、脾失健运、肝郁气滞，郁热化火、虚火上炎熏蒸于口而患病，长期的反复发作将直接影响患者整个机体的免疫功能，引起代谢紊乱，出现口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、精力不集中、失眠、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状，严重影响患者的工作、生活，甚至造成恶变或癌变。

[0003] 目前，治疗复发性口腔溃疡的方法和药物很多，一般有以下几种：

[0004] 1、局部物理治疗：包括激光、低频超声、化学侵蚀（如硝酸银）、物理屏障（如氰基丙烯酸盐粘合剂）。此方法的缺陷在于，治标不治本，其可以缓解口腔溃疡的症状，但无法控制其复发。

[0005] 2、局部止痛剂及抗菌药物：苄达明含漱液或喷雾剂、局部麻醉凝胶、氯己定含漱液、金霉素药膏。此治疗方法缺陷同上。

[0006] 4、其他局部抗炎制剂：氨来呫诺、色甘酸钠止咳糖浆、前列腺素E2胶、局部粒细胞一巨噬细胞刺激因子、阿司匹林含漱液、双氯酚酸、胃溃宁。

[0007] 5、中医治疗：现有中药制剂并无专门针对复发性口腔溃疡的药物，多为解除“虚火上炎”的症状，但不对症下药导致不能从根本上起到治疗作用。

[0008] 综上所述，能够治疗复发性口腔溃疡且无毒副作用的药品是本领域技术人员研究的热点。

[0009] 发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种清热解毒，益气养阴，凉血利湿，用于治疗复发性口腔溃疡，对预防放射性食管炎也有疗效的中药组合物。

[0011] 本发明的另一目的在于提出一种上述中药组合物的制备方法。

[0012] 本发明的再一目的在于提出利用上述中药组合物制备的制剂。

[0013] 本发明选用白花蛇舌草、半枝莲、半夏、薏仁、莪术和冬凌草六味药物组合，从而有效起到治疗复发性口腔溃疡。六味药物药材功效简介如下：

[0014] 白花蛇舌草：性味苦甘；寒；无毒。归心；肝；脾；大肠经。功能主治：清热解毒；利湿。主肺热喘咳；咽喉肿痛；肠痈；疖肿疮疡；毒蛇咬伤；热淋涩痛；水肿；痢疾；肠炎；湿热黄疸；癌肿。

[0015] 半枝莲：性味辛、苦，寒。归肺、肝、肾经。功能与主治：清热解毒，化瘀利尿。用于疔疮肿毒，毒蛇咬伤，跌扑伤痛，水肿，黄疸。

[0016] 半夏：性味辛，温，有毒。归入脾、胃经。具有辛散温燥有毒，主入脾胃兼入肺，能行水湿，降逆气，而善祛脾胃湿痰的功效。

[0017] 薏仁：性凉，味甘、淡。功能主治：健脾渗湿，除痹止泻。可用于治疗水肿、脚气、小便不利、湿痹拘挛、脾虚泄泻。

[0018] 莪术：性味辛、苦，温。归肝、脾经。功能和主治：破血行气止痛，可治疗血滞经闭腹痛、腹部包块、积聚。

[0019] 冬凌草：性味苦、甘、微寒。有良好清热毒、活血止痛、抑菌、抗肿瘤作用，主治咽喉肿痛、扁桃体炎、感冒头痛、气管炎、慢性肝炎、关节风湿痛、蛇虫咬伤等。 [0020] 白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，薏仁、莪术、半夏、冬凌草利湿解毒活血化痰，本发明在上述六味药物组合物的基础上辅以草河车、竹叶、生石膏、元参、人参、北沙参、麦冬和甘草，益气养阴凉血解毒，甘草调和诸药。

[0021] 其功效简介如下：

[0022] 草河车：别名，滇重楼、草河车、独脚莲。性微寒，味苦；有小毒。功能主治：清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊。作于疔肿痈肿、咽喉肿痛、毒蛇咬伤、跌扑伤痛、惊风抽搐。

[0023] 竹叶：性味甘淡，寒。具有清热除烦，生津利尿的功效。

[0024] 生石膏：生石膏主要成分为含水硫酸钙。此外，尚有少量硅酸、氢氧化铝、硫化物及微量的铁、镁等。内服经胃酸作用，一部分变成可溶性钙盐，至肠吸收入血后能增加血清内钙离子的浓度，可抑制体温调节中枢、减轻骨骼肌的兴奋性、减少血管通透性，故有解热、镇痉、消炎等作用。

[0025] 元参：凉血滋阴，泻火解毒，发烧烦渴，自汗盗汗，吐血鼻血，咽喉炎，肺结核。用于热病伤阴、舌绛烦渴、温毒发斑、津伤便秘、骨蒸劳嗽、目赤、咽痛、瘰疬、白喉、痈肿疮毒等。 [0026] 人参：性平、味甘、微苦，微温。归脾、肺经。具有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津止渴，安神益智的功效。

[0027] 北沙参：性微寒，味甘、微苦。功能主治：养阴清肺，益胃生津。用于肺热燥咳、劳嗽痰血、热病津伤口渴。

[0028] 麦冬：具有养阴清热 治疗阴虚内热或热病病伤津、心烦口渴。润肺止咳 治疗燥热伤肺所致的咳嗽、痰稠、气逆的功效。

[0029] 甘草：甘草性平，味甘，归十二经。有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用。在中医上，甘草补脾益气，滋咳润肺，缓急解毒，调和百药。临床应用分“生用”与“蜜炙”之别。生用主治咽喉肿痛，痛疽疮疡，胃肠道溃疡以及解药毒、食物中毒等；蜜炙主治脾胃功能减退，大便溏薄，乏力发热以及咳嗽、心悸等。

[0030] 本发明的具体技术方案如下：

[0031] 一种治疗复发性口腔溃疡中药组合物，所述组合物由下列重量份配比的原料药制成：

[0032] 白花蛇舌草10～50重量份、半枝莲5～30重量份、半夏5～25重量份、薏仁10～50重量份、莪术5～30重量份、冬凌草5～20重量份。

[0033] 所述组合物最佳重量份配比为：

[0034] 白花蛇舌草30重量份、半枝莲15重量份、半夏15重量份、生薏仁30重量份、莪术10重量份、冬凌草10重量份。

[0035] 所述组合物还包括由下列重量份配比的原料药：

[0036] 草河车3～20重量份、竹叶5～20重量份、生石膏5～25重量份、元参5～20重量份、人参2～8重量份、北沙参3～15重量份、麦冬10～30重量份、甘草5～10重量份。

[0037] 上述组合物最佳重量份配比为：

[0038] 草河车10重量份、竹叶10重量份、生石膏15重量份、元参10重量份、人参6重量份、北沙参10重量份、麦冬30重量份、甘草6重量份。

[0039] 一种治疗复发性口腔溃疡中药制剂，所述制剂由上述中药组合物和药剂学上可接受的辅料制成。

[0040] 所述制剂最佳为口服制剂。所述口服制剂为丸剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、煎膏剂、滴丸剂、糖浆剂或茶剂。根据给药途径的不同，本发明组合物也可制成一般外用制剂，如口腔喷雾剂或膏剂等。但不局限于上述剂型，可按照中药制剂领域中已知的方法，将上述药物组合物按已知方法提取后制成各种不同剂型。

[0041] 一种制备上述中药组合物的方法，具体步骤如下：

[0042] （1） 按照上述组分及用量称取各原料药；

[0043] （2） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药浸泡30分钟以上；浸泡后的原料药加水混合搅拌加热，煮沸水提2次，每次提取1～3个小时，加水10倍量；合并两次提取液；

[0044] （3） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1～3个小时，加水10倍量；合并两次提取液；

[0045] （4） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0046] 一种治疗治疗复发性口腔溃疡中药颗粒剂，将步骤（4）制备得到的活性成分60～3
65℃浓缩成浸膏，密度1.2kg/m，干燥制粒，分装。

[0047] 步骤（4）制备的活性提取物在制备治疗复发性口腔溃疡中药制剂中的应用。 [0048] 本发明制成的颗粒制剂。其用法与用量如下：

[0049] 方法：本发明颗粒一日三次，温水冲服；7天一疗程。

[0050] 用量：每次12g。

[0051] 本发明的优点与效益：

[0052] 本发明具有治疗复发性口腔溃疡的功效，且疗效显著，安全无毒副作用。同时，经过动物实验证实，本发明还具有防治放射性食管炎的功效。本发明原料获取简单，可以制备成不同剂型，制备方法便捷，易于被广大消费者接受，具有很好的应用和市场前景。

[0053] 本发明上述发明内容部分已经对本发明的技术方案做了详细的描述，本领域技术人员根据上述内容即可重复本发明并获得本发明所述的技术效果。下面通过具体实施方式对本发明技术内容做进一步的解释，以使本领域技术人员更清楚的理解本发明内容，并非对本发明的限制，任何等同替换或公知改变均属于本发明保护范围。

[0054] 附图说明

[0055] 下面结合附图详细描述本发明的实施方式：

[0056] 图1为各组大鼠食管黏膜的组织病理变化；

[0057] 图2为各组大鼠每日平均体重变化曲线；

[0058] 图3为照射前2天为起始各组大鼠日均进食量折线图。

具体实施方式

[0059] 本实施例所用药材均可以从中国药材集团公司够买得到，符合中华人民共和国药典2005版标准。其他成分为中药领域常规辅料，也均可通过市售购买得到。

[0060] 实施例1 本发明颗粒剂的制备

[0061] （1） 按照下述组分及用量称取各原料药：

[0062] 白花蛇舌草1000g、半枝莲3000g、半夏2500g、薏仁5000g、莪术500g、冬凌草500g。

[0063] （2） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡30分钟；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。 [0064] （3） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0065] （4） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0066] （5） 取步骤（4）提取液，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）成浸膏，密度3
1.2kg/m，再用喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒，最后用颗粒包装机分装，每袋12g。 [0067] 实施例2 本发明颗粒剂的制备

[0068] （1） 按照下述组分及用量称取各原料药：

[0069] 白花蛇舌草5000g、半枝莲1000g、半夏500g、薏仁1000g、莪术3000g、冬凌草2000g。

[0070] （2） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡1个小时；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸2个小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸2小时进行二次提取。合并两次提取液。

[0071] （3） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次2小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0072] （4） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0073] （5） 取步骤（4）提取液，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）成浸膏，密度3
1.2kg/m，再用喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒，最后用颗粒包装机分装，每袋12g。 [0074] 实施例3 本发明颗粒剂的制备

[0075] （1） 按照下述组分及用量称取各原料药：

[0076] 白花蛇舌草3000g、半枝莲1500g、半夏1500g、薏仁3000g、莪术1000g、冬凌草1000g。

[0077] （2） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡90分钟；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，100目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。 [0078] （3） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0079] （4） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0080] （5） 取步骤（4）提取液，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）成浸膏，密度3
1.2kg/m，再用喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒，最后用颗粒包装机分装，每袋12g。 [0081] 实施例4本发明颗粒剂的制备

[0082] （1） 按照下述组分及用量称取各原料药：

[0083] 白花蛇舌草3000g、半枝莲1500g、半夏1500g、薏仁3000g、莪术1000g、冬凌草1000g、草河车1000g、竹叶1000g、生石膏1500g、元参1000g、人参600g、北沙参1000g、麦冬
3000g、甘草600g。

[0084] （2） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡1个小时；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。 [0085] （3） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0086] （4） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0087] （5） 取步骤（4）提取液，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）成浸膏，密度3
1.2kg/m，再用喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒，最后用颗粒包装机分装，每袋12g。 [0088] 实施例5 本发明胶囊剂的制备

[0089] 原料药及用量：

[0090] 白花蛇舌草3000g、半枝莲1500g、半夏1500g、薏仁3000g、莪术1000g、冬凌草1000g、草河车300g、竹叶2000g、生石膏2500g、元参500g、人参800g、北沙参300g、麦冬
1000g、甘草500g。

[0091] 制备方法：

[0092] （1） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡1个小时；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。

[0093] （2） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0094] （3） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0095] （4） 取步骤（3）提取液，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）成浸膏，密度3
1.2kg/m，干燥：在真空度为0.01～0.02Mpa、温度为40～60℃下干燥，制得干药粉。 [0096] （5） 分装入软胶囊中即制得胶囊剂，0.5g/粒。

[0097] 实施例6 本发明丸剂的制备

[0098] 将本配方中主要活性组分制成丸状制剂，分为普通（大、小）丸状制剂和小滴丸制剂。使用的粘合剂不同，可制成蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等。

[0099] 原料药及用量：

[0100] 白花蛇舌草5000g、半枝莲1000g、半夏500g、薏仁1000g、莪术3000g、冬凌草2000g、草河车2000g、竹叶500g、生石膏500g、元参2000g、人参200g、北沙参1500g、麦冬
2000g、甘草1000g。

[0101] 制备方法：

[0102] （1） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡1个小时；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。

[0103] （2） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0104] （3） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0105] （4） 取步骤（3）提取液——活性成分，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）3
成浸膏，密度1.2kg/m，加适合的粘合剂和辅料制成球形制剂。

[0106] 实施例7本发明煎膏剂的制备

[0107] 将本配方中主要活性组分制成丸状制剂，分为普通（大、小）丸状制剂和小滴丸制剂。使用的粘合剂不同，可制成蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等。

[0108] 原料药及用量：

[0109] 白花蛇舌草1000g、半枝莲3000g、半夏2500g、薏仁5000g、莪术500g、冬凌草500g、草河车2000g、竹叶500g、生石膏500g、元参2000g、人参200g、北沙参1500g、麦冬
2000g、甘草1000g。

[0110] 制备方法：

[0111] （1） 将白花蛇舍草、半枝莲、冬凌草、竹叶四味中药在水中浸泡1个小时；浸泡后的原料药加10倍量水混合搅拌加热，自液体煮沸时刻开始计时，煮沸1小时。停止加热，冷却至室温，200目过滤后加药量10倍量的水，煮沸1小时进行二次提取。合并两次提取液。

[0112] （2） 除步骤（2）所述原料药以外的其余原料药煮沸水提2次，每次1个小时，加水10倍量；合并两次提取液；具体步骤同步骤（2）。

[0113] （3） 将步骤（2）和步骤（3）的提取液混合，制备成活性成分。

[0114] （4） 取步骤（3）提取液——活性成分，用真空外循环蒸发器低温浓缩（60～65℃）3
成浸膏，密度1.2kg/m，加炼蜜收膏，炼蜜加入量以不超过浸膏的3倍为准。分装即为成品。 [0115] 本发明治疗复发性口腔溃疡临床实验及结果分析

[0116] 1 资料与方法

[0117] 1.1 一般资料

[0118] 80例复发性口腔溃疡患者均为中国人民解放军总医院门诊病人,按就诊顺序进行随机对照试验，治疗组60例，对照组20例；年龄26-56 岁,平均年龄37岁,病程在3年之内者4例,3年以上者35例,5年以上者41例,男性患者45例, 女性患者35例。

[0119] 1.2 入选标准

[0120] (l)口腔粘膜溃疡反复发作(每年发作10次以上),连续发作1年以上者(2)发生在口唇、口腔粘膜、牙龈、舌体的溃疡的疼痛、灼热、口干口臭, 溃疡数目1-5个,可见渗出、充血、水肿等表现为主。

[0121] 1.3 治疗方法

[0122] 治疗组用实施例四制备的颗粒剂，12g,3次/日，温水冲服；对照组用口炎清颗粒20g,2次/日，温水冲服；两组均治疗7天,判断疗效。

[0123] 1.4 观察指标

[0124] 局部病损评定标准以溃疡变化愈合程度及疼痛灼热程度为准。

[0125] 临床治愈:用药7天后症状消失,体征基本消失,溃疡病损全部愈合,主要指标积分为0或1。

[0126] 显效:用药7天后症状消失,体征均有明显改善,溃疡愈合达2/3,或溃疡变浅缩小,积分主要指标积分为l,两项为2。

[0127] 有效:用药7天后症状消失,体征均有好转,溃疡愈合达1/3或溃疡变浅缩小,积分主要指标积分为2,两项为3。

[0128] 无效:用药7天后主要症状、体征改善不明显,溃疡基本无变化,主要积分指标为3或4。

[0129] 1.5 统计学方法

[0130] 采用t检验进行统计学处理。

[0131] 2结果

[0132] 2.1 复发性口腔溃疡疗效比较

[0133] 经临床观察,7天内可改善复发性口腔溃疡的主要症状:溃疡面积、溃疡数目、水肿、溃疡疼痛、灼烧感、口干及证候分级；对复发性口腔溃疡痊愈病例随访结果比较,1个月两组复发率的比较,治疗组优于对照组；经两组受试者对自评疼痛改善情况、疼痛自评分的比较、治疗前后自评总分情况的比较、疗效的评价及比较,均有统计学意义。

[0134] 对于治疗复发性口腔溃疡(轻型,口炎型)1个月后两组复发率的比较,差异有统计学意义，p<0.05，观察统计后的总评价是治疗组降低复发的疗效优于对照组。见表1。 [0135] 表1 两组复发性口腔溃疡疗效比较

[0136]

[0137] 2.2 不良反应

[0138] 两组治疗前后均未发现明显不良反应。

[0139] 3 结论

[0140] 本发明对复发性口腔溃疡疗效显著，安全无毒副作用，复发率低。

[0141] 本发明针对防治大鼠放射性食管炎的实验研究

[0142] 1 材料和方法

[0143] 1.1 实验动物

[0144] 健康Wistar大鼠56只，雄性，体重160～200g。由军事医学科学院实验动物中心提供，合格证号为SCXK(军)2007-004。

[0145] 1.2 主要试剂与仪器

[0146] 60Co 照射装置（军事医学科学院放射医学与辐射防护医学研究所），病理切片机（上海-德国合资莱卡DM9000），OLYMPUS BX40显微镜（日本），Motic图像采集和处理系统（中国-加拿大合资），电子天平（中国）。

[0147] 3%戊巴比妥钠，H.E 染液，10%甲醛溶液。

[0148] 1.4 分组及给药方法

[0149] 分组方法：实验动物随机分为5组：

[0150] A组：正常对照组8只；

[0151] B组：单纯照射组12只；

[0152] C组：本发明小剂量组12只；

[0153] D组：本发明中剂量组12只；

[0154] E组：本发明高剂量组12只。

[0155] 给药方法：A组：不做任何处理；B组：每日1次给予1ml/100g生理盐水灌胃；C、D、E组分别按小、中、高剂量每日1次给予实施例4制备的颗粒1ml/100g灌胃；连续给药14～21天，即照射前7天开始给药，照射后继续给药7～14天。本发明颗粒剂给药剂量按成人（70Kg）正常剂量的2.5倍，5倍，10倍，推算动物药量为小剂量1.15g/Kg，中剂量2.3g/Kg,高剂量4.6g/Kg。

[0156] 1.5 照射方法

[0157] 经预实验研究发现，使用本研究所钴源照射，照射剂量率在490cGy/min，照射剂量在30Gy以上可造成大鼠放射性食管炎，照射剂量过大（35Gy/min）则不易发挥药物的作用。故照射方法定为：将3%戊巴比妥麻醉大鼠四肢固定于特制的照射架上，置于距离钴源中心
3m的高1m的照射台上，牙齿挂线调节照射野，照射野为大鼠食管上段至甲状腺下段3mm处。
将大鼠食管上段腹面对30cm×20cm×5cm铅砖照射孔，其余部位用双层铅砖屏蔽，照射剂量率为490.25Gy/min,照射剂量为30Gy。

[0158] 1.6食管病理标本的制作及观察

[0159] 将实验大鼠于各实验点，即照射后7天每组取4只大鼠，照射后14天取各组存活大鼠，在3%戊巴比妥麻醉下取全长食管组织进行10%甲醛溶液固定，后脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋。切片，经H.E染色后于显微镜下观察组织病理变化。

[0160] 1.7大鼠一般情况检测

[0161] 在照射前7天至照射后14天，每日称取存活动物摄食量和体重的变化，并观察动物精神状态、行为变化及粪便情况。

[0162] 1.8 放射性食管炎病理诊断及评分标准

[0163] 建立病理变化评分系统，分别根据食管组织损伤程度和炎细胞浸润深度和程度观察计分：

[0164] 根据食管组织损伤程度分为0（记0分）:黏膜层、黏膜下层、肌层及外膜层均无病理损伤；+(记1分)：黏膜上皮轻度坏死脱落（鳞状上皮层、棘细胞层脱落变薄，基底层轻微破坏，基地细胞间隙有微小裂缝，基底层细胞轻度水肿或个别灶状核舟空泡）；++（记2分）：黏膜上皮中度坏死脱落（鳞状上皮层、棘细胞层、基底细胞层部分或局灶性坏死脱落，基底层细胞中度水肿或多个灶状核舟空泡）；+++（记3分）：黏膜上皮重度坏死脱落（鳞状上皮层、棘细胞层、基底细胞层大部分或完全性坏死脱落，脱落范围占60%以上，基底层细胞可见多个灶状核舟空泡，并见个别溃疡灶）。

[0165] 根据炎细胞浸润深度及程度分为0（记0分）：黏膜层、黏膜下层、肌层及外层均无炎细胞浸润；+（记1分）：固有层和黏膜下层有少量炎细胞浸润（n<5 neutrophil/HP），未侵入肌层及外膜层；++（记2分）：固有层和黏膜下层有中量炎细胞浸润（5>n<10 neutrophil/HP）；+++(记3分)：固有层和黏膜下层有大量炎细胞浸润（n>510neutrophil/HP），肌层和外膜层均有炎细胞浸润。

[0166] 病理变化积分为组织损伤和炎细胞浸润积分之和。

[0167] 1.9 数据的统计学处理

[0168] 各组病理评分数据采用方差分析法，大鼠体重及摄食量数据采用拟合重复测量模型进行数据分析。数据分析采用SAS9.1软件进行分析处理。

[0169] 2 结果

[0170] 2.1 各组大鼠食管黏膜的组织病理变化

[0171] 大鼠食管组织分为角质层、粘膜层、粘膜下层、肌层及外膜层。正常食管粘膜层完好，粘膜下无炎细胞浸润,如图1a所示。单纯照射后第7天大鼠食管粘膜糜烂,表面不光滑，显微镜下可见血管充血,食管上皮大范围脱落,固有层、粘膜下层有大量炎细胞浸润，炎细胞以中性粒细胞为主,单纯照射后第14天食管病理学检查结果与第7天相似，显微镜下可见上皮脱落坏死，固有层、粘膜下层、肌层、外膜层都有大量炎细胞浸润，炎症破坏重的区域,炎细胞以中性粒细胞为主,周围区域有嗜酸性粒细胞散在。如图1b所示。

[0172] 本发明颗粒干预组大鼠食管粘膜上皮有不同程度的修复，病理表现相似,可见角质层、粘膜层、粘膜下层、肌层及外膜层结构完整,粘膜上皮连续;棘细胞层、基底细胞层细胞增生；炎细胞数量减少或消失。小剂量组照射后7天检查见黏膜上皮轻度或中度坏死脱落，固有层和粘膜下层无或有少量炎细胞浸润。照射后14天检查见黏膜上皮乳头增生，角化层变厚，固有层和外膜层增生，黏膜上皮轻度脱落，少量炎细胞浸润。中剂量组照射后7天检查见黏膜上皮无或轻度坏死脱落，固有层和粘膜下层无或有少量炎细胞浸润。照射后14天检查见黏膜上皮乳头增生，角化层变厚，固有层和外膜层增生，黏膜上皮无脱落，固有层和粘膜下层无炎症细胞浸润，如图1c；大剂量组照射后7天检查见黏膜上皮无或轻度坏死脱落，固有层和粘膜下层无或有少量炎细胞浸润，照射后14天检查结果与第7天基本相同，如图1d。根据评分系统评价各组大鼠食管组织病理得分并进行统计分析，结果如表2： [0173] 表2 食管组织损伤和炎细胞浸润程度评分

[0174]

[0175] 由于对照组全0，无法计算，故不做分析。剩余四组，用评分做因变量，分组及时间点作为自变量，用GLM拟合模型，结果显示，本发明中剂量组及大剂量组与模型组均有统计学差异（P<0.05），其它各组间无差别。

[0176] 2.2 各组大鼠照射前后体重的变化

[0177] 对各组大鼠每日体重进行记录，并计算结果见表3。

[0178] 表3 各组大鼠每日体重记录

[0179]

[0180] * BI：放射前；.# AI放射后；& DI：放射当天.

[0181] 本组数据为重复测量数据，以药前体重为协变量，用SAS的GLM过程对各时间点增加体重拟合重复测量模型。取给药前、放疗当天、放疗后7天、放疗后14天四个观察点运算分析，结果为：给药前各组体重对各时间点体重增加没有统计学意义，给药后第7天即放疗当天增加体重各组间无统计学差别（F=0.18，P=0.9473）放疗后第7天增加体重在不同分组间有差别（F=19.32，P<0.0001），Tukey多重比较结果为：对照组与各处理组间有统计学差异，另模型组与复方蛇莲颗粒大剂量组组间有统计学差异（P<0.05），其它各组间无差别。放疗后第7天与给药后第6天增加体重相比，处理组间差别显著（F=13.68，P<0.0001）。放疗后第14天增加体重在不同分组间无差别（F=1.44，P=0.2457），但放疗后14天与放疗后第7天增加体重相比，处理组间差别显著（F=5.99，P=0.0012）。

[0182] 根据数据绘制各组大鼠每日平均体重变化曲线，也可直观看出各组大鼠体重变化差异。

[0183] 见图2。照射前7日，即各组大鼠平均原始体重无明显差异，基本以同一斜率直线上升至照射当天。后对照组继续以同一斜率直线上升；模型组体重明显下降至照射后8天达最低值后回升；治疗组照射后体重持平或略有下降至照射后第七天开始基本以与对照组相同的斜率回升。照射后14天，治疗组各组体重均明显大于模型组小于对照组且大剂量组﹥中剂量组﹥小剂量组。

[0184] 2.3各组大鼠照射前后日均进食量的变化

[0185] 记录各组大鼠每日每只进食量，结果如表4。

[0186] 表4 各组大鼠日均进食量记录

[0187]

[0188] 本组数据为重复测量数据，对之进行协方差分析。以药后第7天放疗当天摄食为协变量，用SAS的GLM过程对各时间点摄食量拟合重复测量模型，取放疗当天、放疗后7天，放疗后14天为观察点进行运算分析，结果如下：放疗当天摄食组间没有统计学差异（F=1.05，P=0.3930），放疗后第7天摄食在不同分组间有差别（F=212.00，P<.0001），Tukey多重比较结果：除本发明高、中剂量组二者无差别外，其它任2组间均有统计学差别（P<0.05）。放疗后第7天与放疗当天增加体重相比，处理组间差别显著（F=70.64，P<.0001）。放疗后14天摄食在不同分组间有差别（F=7.86，P=0.0002）。放疗后14天与放疗后7天摄食相比，处理组间差别显著（F=18.90，P<.0001）。

[0189] 根据记录数据照射前2天为起始绘制各组大鼠日均进食量折线图，见图3，由图3看出，正常对照组可见曲线较平稳，无明显波动；单纯照射组见照射当天食量明显下降，照射后1天回升后持续迅速下降至照射后第7天，后开始逐步回升，至照射后12天基本回归原来进食量。治疗组进食量变化趋势与模型组大致相同，但曲线波动幅度明显减小，尤以大剂量组为著。

[0190] 3结论

[0191] 本发明颗粒剂能明显减轻大鼠放射性食管炎的病理损伤程度，减少炎细胞侵润；增加大鼠的进食量，防止体重减轻，改善一般情况；且随剂量增加效果更为显著。说明复方蛇莲颗粒对大鼠放射性食管炎有明显的防护作用。