头孢丙烯混悬药物组合物

摘要

本发明涉及头孢丙烯混悬药物组合物，尤其涉及含有头孢丙烯和黄原胶的混悬药物组合物。二者以一定的比例混匀后添加适量的崩解剂、稀释剂、矫味剂、矫嗅剂或润滑剂等药用辅料，再通过干法制粒或粉末直接填充的方式制成合适规格的干混悬剂。采用黄原胶做助悬剂，用量少、助悬效果好、主药的稳定性佳，同时不含增溶剂和防腐剂，解决了现有头孢丙烯干混悬剂遇水后分散时间长、辅料种类多、安全性低的问题，在保障临床用药的有效性和安全性的同时，进一步改善了患者用药的顺应性。

权利要求

1.一种头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是该组合物中除活性成分头孢丙烯外，还含有黄原胶和硅酸镁铝，其中，按无水物计的头孢丙烯和黄原胶的重量比为25∶1～5∶1，黄原胶和硅酸镁铝的重量比为1∶1～1∶10。

2.根据权利要求1中所述的头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是该组合物中还包含崩解剂，其与黄原胶的重量比为1∶1～15∶1。

3.根据权利要求2所述的头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或几种混合。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是该组合物中还包含稀释剂、矫味剂、矫嗅剂、润滑剂和/或其他辅料，将所述混悬药物组合物与稀释剂、矫味剂、矫嗅剂、润滑剂和/或其他辅料混合，而后根据需要经干法制粒或粉末直接填充的方式制成干混悬剂。

5.一种头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是其处方组成及制备工艺如下：单剂量处方组成：

工艺：

1)先将适量木糖醇烘干至恒重，再称取500倍处方量的原辅料，按等量递加的方式混匀；

2)调整适当的干法制粒机压力、送料、压片和制粒频率后，将粉末制成颗粒；

3)通过包装机将颗粒分别装入铝箔袋和药用瓶中。

说明书

头孢丙烯混悬药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及头孢丙烯的混悬药物组合物，尤其涉及头孢丙烯和黄原胶的混悬药物组合物。

背景技术

[0002] 头孢丙烯(cefprozil，BMY28100，CFPZ)是Bristol-Myers公司最初于1983年开发的一种非酯型口服头孢菌素，其分子结构与头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛有关。在头孢母核的7-位有对羟基苯基甘氨酸取代基，3-位带有丙烯基侧链，其一水合物的结构式如下：

[0003]

[0004] 式1：头孢丙烯一水合物结构式，C18H19N3O5S·H2O

[0005] 头孢丙烯的抗菌谱包括常见呼吸道感染、尿道感染的主要革兰氏阳性、阴性菌，抗菌谱优于头孢氨苄、头孢羟氨苄，与头孢克洛相似，但抗葡萄球菌、溶血性链球菌和肺炎链球菌活性优于头孢克洛，抗流感嗜血杆菌和粘膜炎布兰汉菌活性可与头孢克洛相比，是一种高效、低毒的广谱抗生素。临床上主要用于治疗上、下呼吸道感染、皮肤及皮肤软组织感染等。头孢丙烯现上市剂型主要有干混悬剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂。

[0006] 头孢丙烯口服多剂量混悬液于1991年底经FDA批准在美国上市，商品名为：CEFZIL 规格有125mg/5mL和250mg/5mL两种。作为多剂量的口服混悬液，CEFZIL 要求患者具备较高的操作能力以及储存条件—在多剂量瓶中加入定量水混匀后，根据用量指导将药液倒入定量杯中饮用，余下药液需放置在冰箱中保存，最多保存14天。众所周知，头孢丙烯作为一类结构中含有β-内酰胺环的抗生素，在水或β-内酰胺酶存在下酰胺键容易发生水解开环而失去抗菌活性，酸、碱、温度升高均能促进水解。考虑到头孢丙烯微溶于水的性质，CEFZIL 处方中除加入助悬剂羧甲基纤维素钠外，还加入增溶剂/润湿剂吐温80、pH调节剂甘氨酸和柠檬酸、消泡剂西甲硅油、防腐剂苯甲酸钠用于维持头孢丙烯在溶液中的稳定性。但普遍认为口服吐温80后有可能对胃肠道粘膜造成刺激，苯甲酸钠具有潜在肝毒性，而西甲硅油与水溶性系统不相容，需要事先乳化的性质，必然在制剂工艺上提高复杂度。因此，现有的口服多剂量头孢丙烯混悬液有着安全性低、工艺复杂、患者用药顺应性较差等不可忽视的缺陷。

[0007] 由中美施贵宝公司生产的头孢丙烯多剂量干混悬剂于2002年经SFDA批准在国内上市。考虑到该产品不符合国内患者的用药习惯，国内南京亿华药业首先开发了单剂量包装的头孢丙烯干混悬剂(2004年)，规格为0.125g，主要适用于治疗成人及儿童上、下呼吸道感染、皮肤或皮肤软组织感染等；汕头金石总厂在此基础上又相继开发了两种较大规格的头孢丙烯干混悬剂(2010年)，单剂量包装中含头孢丙烯按无水物计分别为0.25g和0.5g。

[0008] 因头孢丙烯自身的理化性质所限，采用粉末直接填充或干法制粒的方式制备其口服或经胃肠道给药制剂如胶囊、颗粒、干混悬、分散片等以达到提高主药稳定性的目的是本领域技术人员所公认的，这一点在已上市产品中得到印证。具体到混悬制剂，中国药典的颗粒剂和口服混悬剂通则中分别给出了混悬颗粒和口服混悬剂的定义，即：“混悬颗粒”系指难溶性固体药物与适宜辅料制成一定粒度的干燥颗粒剂，临用前加水或其他适宜的液体振摇即可分散成混悬液供口服。“口服混悬剂”系指难溶性固体药物分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。通则对口服混悬剂提出了如下技术要求：口服混悬剂的混悬物应分散均匀，放置后若有沉淀物，经振摇后应易再分散，并应检查沉降体积比。中国药典要求口服混悬剂的沉降体积比不低于0.90，混悬颗粒同时有粒度的要求。

[0009] CN101780085公开了一种头孢丙烯和纤维素类衍生物的药物组合物，采用干法制粒的工艺使头孢丙烯和纤维素类衍生物紧密结合，结果显示能有效阻止头孢丙烯降解。纤维素类衍生物选自羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、微晶纤维素和羟丙纤维素。在此基础上再加入合适的助悬剂、甜味剂、色素等制成干混悬剂，但未公开助悬剂具体种类及用量范围。现有技术中，某些纤维素类衍生物如粉状纤维素、微晶纤维素或羟丙甲纤维素亦可同时用作水性混悬液的助悬剂，因此在处方中不加助悬剂的状态下，发明人采用上述专利公开的技术方案制备干混悬剂时发现，将粉状纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素(LH-11、21)单一或混合的辅料与头孢丙烯混匀，再经干法制粒后制成的颗粒或粉末在水中分散后立即发生沉降。因头孢丙烯与上述纤维素类衍生物紧密结合，沉降后造成混悬液上下浓度不均一，会导致服药剂量的不准确。采用含有低粘度羟丙甲纤维素(粘度低于40mPa·s)的处方制成的颗粒或粉末遇水后在水中溶胀时间长，容易粘结成团，为改善分散性差的缺陷，加入常规量的崩解剂，结果发现，采用低粘度的羟丙甲纤维素作助悬剂本身达不到良好的助悬效果，再引入水不溶性的崩解剂，会导致药物组合物更快发生沉降。

[0010] CEFZIL 处方中采用羧甲基纤维素钠做助悬剂，亦有文献报道，采用羧甲基纤维素钠作助悬剂制备单剂量头孢丙烯干混悬剂(赵琳琳等，《黑龙江科技信息》，2008年5期，169页)得到较好的助悬效果。但研究发现，采用羧甲基纤维素钠做助悬剂虽然能较好的助悬主药，但用量较大(主药与助悬剂用量比例至少1∶1)，遇水后由于颗粒表面迅速凝胶化，导致颗粒易粘结成团，需要长时间振摇或搅拌，分散性较差，给患者用药带来不便。虽然加入崩解剂可以改善分散效果，但崩解剂不溶于水易沉降，为保证口服混悬液的沉降体积比符合规定，势必要增大助悬剂的用量，溶液的黏度增加，给患者口服时药味滞留于口腔不易清除。因此，二者用量相互制约，很难得到助悬效果佳，分散性又好的产品。

[0011] 发明人在对已上市产品进行对比研究时发现，单剂量的干混悬剂呈颗粒状并带有少许粉末，遇水后分散时间长，容易粘结成团，需要搅拌很长时间才能将其分散至混悬液状态，给患者服药带来不便；多剂量的干混悬剂呈粉末状，分散性稍好，但放置3小时内即有沉积物出现，虽然沉积物再分散性良好，但长时间放置沉积物增多，再分散性变差，需要在放置期间内多次振摇以保持溶液的混悬状态。

[0012] 在头孢丙烯干混悬剂的研发过程中，针对现有技术存在的缺陷，本发明人意外发现，用黄原胶做助悬剂，只需少量即可达到很好的助悬效果；添加适量的崩解剂，可以同时达到分散性好、沉降体积比符合规定的目的；采用粉末直接填充或干法制粒制备干混悬用颗粒或粉末，主药稳定性佳；处方中不含增溶剂、防腐剂和消泡剂，产品安全性更高。

发明内容

[0013] 本发明的目的在于提供一种助悬效果好、分散性优、制剂稳定性佳、安全性更高的经口、胃或肠道给药的头孢丙烯混悬药物组合物。

[0014] 本发明第一个方面是提供一种头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是助悬剂选自黄原胶。

[0015] 所述头孢丙烯的用量为临床上可接受的治疗有效剂量，一般13岁或以上的成人日服用剂量约为125mg～1000mg，12岁或以下儿童日服用剂量约为7.5mg/kg～30mg/kg。单剂量包装中头孢丙烯含量按无水物计优选125mg～500mg，多剂量包装优选1000mg～
5000mg。

[0016] 所述黄原胶是一种高分子量的多糖类胶状物质，在口服和局部药物制剂中广泛用作助悬剂和稳定剂。本品无毒性，可与绝大多数药用辅料配伍，在较宽的pH和温度范围内具有良好的稳定性和粘度，但作为一种阴离子聚电解质，通常与阳离子表面活性剂、防腐剂有配伍禁忌，产生沉淀，忌与羧甲基纤维素钠配伍。黄原胶溶于冷水和热水，25℃下，1％(W/V)溶液的粘度范围一般在1200～1600mPa·s。

[0017] 所述黄原胶的1％(W/V)溶液的粘度范围在1200～2500mPa·s，优选1200～2000mPa·s，更优选1600～2000mPa·s。

[0018] 所述头孢丙烯(按无水物计)和黄原胶的重量比至少为125∶1，优选至少为25∶1，更优选至少为12.5∶1，最优选范围为25∶1～5∶1。

[0019] 研究发现，单剂量处方中，当所选黄原胶粘度大于2000mPa·s，含主药125mg的单剂量包装中，黄原胶用量小于5mg即可以产生良好的助悬效果，随着黄原胶的粘度进一步增大(现有黄原胶1％溶液的粘度一般不超过2500mPa·s)且主药经过粉碎预处理时，相同量的主药所需黄原胶的用量最低可至1mg。此时，处方中不加崩解剂也能得到分散性良好的干混悬剂。

[0020] 当所选黄原胶粘度在1600～2000mPa·s范围内时，黄原胶用量一般为5～20mg，主药无需粉碎，同时可添加适量的崩解剂，即能得到助悬效果好、分散性佳的干混悬剂。

[0021] 当所选黄原胶粘度在1200～1600mPa·s范围内时，黄原胶用量一般在10mg以上，优选15～35mg，处方中宜添加适量的崩解剂。

[0022] 多剂量处方中，主药含量从1g～5g不等，黄原胶用量一般在10mg以上。

[0023] 本发明第二个方面是所述头孢丙烯混悬组合物中进一步包含硅酸镁铝。

[0024] 所述硅酸镁铝在混悬剂的处方中被认为具有崩解剂和助悬剂的双重作用，与黄原胶混合后，由于协同作用导致溶液粘度显著增加，从而减少黄原胶的用量。不同型号硅酸镁铝的粘度范围从几百至几千不等，现有产品的粘度范围一般在100～2500mPa·s范围内(5％溶液，W/V)。低粘度的硅酸镁铝粘度一般在600mPa·s以下，通常在处方中主要发挥崩解作用，其次为增稠作用；高粘度硅酸镁铝一般在800mPa·s以上，最高可达2000mPa·s以上，随粘度升高，相同量下与黄原胶的协同作用增强，但用量少，崩解作用较弱，视分散程度可以加入其他种类的崩解剂。研究发现，黄原胶与硅酸镁铝的重量比宜控制在1∶1～1∶10范围内，优选在1∶2～1∶5范围内。在上述范围内，单剂量处方中的黄原胶用量一般可控制在10mg以内，多剂量处方中的黄原胶一般用量在20～60mg，处方中可不加或只加少量其他种类的崩解剂。经试验验证，头孢丙烯干混悬中使用黄原胶与硅酸镁铝配伍与单用黄原胶相比，表现出明显的协同流变作用。

[0025] 本发明第三个方面是所述头孢丙烯混悬组合物中进一步包含适量的崩解剂。

[0026] 所述崩解剂可选择现有具有崩解剂用途的药用辅料中的一种或几种的混合，优选淀粉及其衍生物，如预胶化淀粉、改性淀粉、羧甲淀粉钠等；纤维素类及其衍生物，如粉状纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶微晶纤维素预混粉、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；交联聚维酮，更优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。

[0027] 所述崩解剂在处方中可保证制成的颗粒或粉末遇水后快速分散，因崩解剂大多不溶于水的特质，用量宜控制在合适范围内以确保助悬剂可同时稳定主药和不溶性物质的沉降，使其符合沉降体积比的要求。研究发现，所述崩解剂与黄原胶的重量比宜控制在1∶1～15∶1，优选1∶1～5∶1，在此范围内，本领域技术人员经适量试验即可得出适宜的黄原胶和崩解剂的配比。

[0028] 所述头孢丙烯混悬组合物中优选包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠中一种或几种的混合。

[0029] 研究发现，上述三种崩解剂在相同量下崩解效果相近，可以相互替代或组合使用。其中，交联聚维酮经微粉化后崩解作用变弱，但可作为混悬液稳定剂使用，用以降低沉降速率，特别用以延长多剂量混悬液以无沉积状态的保存时间，用量一般为处方总量的0.1％～
10％。

[0030] 本发明第四个方面是所述头孢丙烯混悬组合物中进一步包含用于制备混悬剂的其他药用辅料，如稀释剂、矫味剂、矫嗅剂、pH调节剂和润滑剂和/或其他辅料。

[0031] 所述稀释剂优选糖和糖醇，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等；

[0032] 所述矫味剂优选甜味剂，如阿司帕坦、安赛蜜、三氯蔗糖等；

[0033] 所述pH调节剂优选氨基酸和固体有机酸，如枸橼酸、甘氨酸等；

[0034] 所述润滑剂优选二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁。

[0035] 混悬液是物理不稳定系统，因固相物会始终倾向于生成沉积物，最为理想的是无沉积状态，但一般较难实现，但至少应降低沉降速率并让沉积物易再分散。因此，制剂上通常加入助悬剂、稳定剂等以增加溶液系统的粘稠度从而延缓固相物沉降速度，并通过加入絮凝剂和/或反絮凝剂让沉积物易再分散来实现上述目的。本发明本着尽量减少不溶性组分的种类和用量的原则来筛选除助悬剂、稳定剂和崩解剂之外的其他辅料。考虑到主药遇水降解明显的性质和口感，稀释剂优选不吸湿的糖醇类；矫味剂和矫嗅剂优选水溶性的甜味剂和香精；根据处方的流动性，可以加入适量的润滑剂如二氧化硅；pH调节剂根据最终混悬液浓度按需加入。

[0036] 按本发明制得的单剂量或多剂量混悬剂可以以无沉积物状态存在较长时间(室温条件下，存放14天以上)，加入微粉化的交联聚维酮后，存放时间可延长到3周以上。因放置时间延长而产生的沉积物再分散性良好，无需添加絮凝剂或反絮凝剂，同时，混悬液稳定性良好，各项指标均符合药典要求。

[0037] 进一步地，所述头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是，基于100重量份按无水物计的头孢丙烯，其包含：

[0038] 头孢丙烯 100份；

[0039] 黄原胶 0.008份～20份；

[0040] 硅酸镁铝 0～300份；

[0041] 崩解剂 0～300份；

[0042] 稀释剂 0～5000份；

[0043] 矫味剂 0～50份；

[0044] 矫嗅剂 0～100份；

[0045] 润滑剂 0～40份。

[0046] 更进一步地，所述头孢丙烯混悬药物组合物，其特征是，按重量份计，其包含：

[0047] 头孢丙烯(按无水物计) 100份；

[0048] 黄原胶 0.008份～20份；

[0049] 硅酸镁铝 0～300份；

[0050] 交联聚维酮 0～150份；

[0051] 糖醇 0～5000份；

[0052] 阿司帕坦 0～50份；

[0053] 香精 0～100份；

[0054] 二氧化硅 0～40份。

[0055] 本发明第五个方面是所述头孢丙烯混合物采用粉末直接填充或干法制粒的方式制备混悬颗粒或粉末。

[0056] 所述干法制粒工艺是首先将处方中含水量较大的辅料烘干后，与剩余原辅料(其中或包含一部分润滑剂)在合适的混合设备中混匀，再在干法制粒机中压制成片状并打碎成颗粒或粉末，视颗粒流动情况，添加适量润滑剂或直接通过包装机灌装到单剂量袋或多剂量瓶中。可将颗粒进行筛分收集一定粒径范围的颗粒再包装制成混悬颗粒。

[0057] 本发明突出的优势在于采用黄原胶做助悬剂，用量少，助悬效果好，添加适量的硅酸镁铝实现与黄原胶的协同作用可进一步减少助悬剂用量；在此基础上添加适量崩解剂后得到的产品能够快速分散，方便患者用药；采用粉末直接填充或干法制粒工艺，在制备过程中严格控制水分，提高了制剂的稳定性；处方中不含增溶剂和防腐剂，产品安全性更高。

具体实施方式

[0058] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不限制发明内容。

[0059] 实施例1采用不同粘度的黄原胶制备不同规格的头孢丙烯干混悬剂[0060] 按照中国药典2010版二部药用辅料黄原胶粘度项下的方法进行检测，黄原胶a、b、c的粘度约为1385mPa·s、1840mPa·s和2230mPa·s。

[0061] 1.单剂量处方中含125mg、250mg、500mg的头孢丙烯(按无水物计，粉碎)[0062] 处方：

[0063]

[0064] 工艺：

[0065] 称取适量头孢丙烯粉碎至75μm以下(相当于可过200目筛网)，按各处方称取20倍量原辅料混匀后，均分为两份，一份以粉末状态备用，另一份经干法制粒机制成颗粒，收集80目以下颗粒备用。

[0066] 检测指标及方法：

[0067] 按照《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》2005版中关于沉降体积比的操作规定，称取相当于2.5倍处方量的样品于50mL水中进行3小时的沉降体积比测定，同时记录样品的分散时间。

[0068] 结果：

[0069] 沉降体积比和分散时间结果如下表所示：

[0070]

[0071] 结果显示，因粉碎后头孢丙烯的溶解度增大，选用极少量的高粘度黄原胶即可实现良好的助悬效果，同时无需加崩解剂，颗粒样品即可快速分散，粉末分散时间短于颗粒样品。

[0072] 2.单剂量处方中含125mg、250mg、500mg的头孢丙烯(按无水物计，未粉碎)[0073] 处方：

[0074]

[0075] 工艺：

[0076] 按处方称取20倍量原辅料(原料无需粉碎)混匀后，经干法制粒机制成颗粒，收集80目以下颗粒备用。

[0077] 检测指标及方法：同1。

[0078] 结果：

[0079] 沉降体积比和分散时间结果如下表所示：

[0080]

[0081] 结果显示，原料药未粉碎状态下，应适量增加黄原胶的用量，随黄原胶用量增大，分散时间延长。采用高粘度的黄原胶仍可以达到快速分散的目的，若基于成本考虑选用粘度较低的黄原胶，提示可以加入适量的崩解剂。

[0082] 3.多剂量处方中含有1.25g、2.5g、5g的头孢丙烯无水物(按无水物计，未粉碎)[0083] 处方：

[0084]

[0085] 工艺：

[0086] 按处方称取5倍量原辅料(原料无需粉碎)混匀后，经干法制粒机制成颗粒，收集80目以下颗粒备用。

[0087] 检测指标及方法：

[0088] 称取Ⅰ～Ⅸ处方量样品，加水50mL后同1法测定沉降体积比，同时记录样品的分散时间。

[0089] 结果：

[0090] 沉降体积比和分散时间结果如下表所示：

[0091]

[0092] 结果显示，因黄原胶用量增多，多剂量颗粒较单剂量颗粒分散时间明显延长，提示多剂量处方中宜加入适量的崩解剂。

[0093] 实施例2采用不同粘度的硅酸镁铝与黄原胶配伍制备不同规格的头孢丙烯干混悬剂

[0094] 采用粘度为1840mPa·s的黄原胶，与粘度分别为245mPa·s、1202mPa·s、2317mPa·s的硅酸镁铝a、b、c按一定比例配伍。

[0095] 1.单剂量处方中含125mg、250mg、500mg的头孢丙烯(按无水物计，未粉碎)[0096] 处方：

[0097]

[0098] 工艺：

[0099] 称取20倍处方量的黄原胶与硅酸镁铝，先将二者混匀后，再与剩余原辅料混合，后经干法制粒机制成颗粒，收集80目以下颗粒备用。

[0100] 检测指标及方法：

[0101] 同实施例1-1。

[0102] 结果：

[0103]

[0104] 注：1-少许可见粒子；2-无沉积物

[0105] 结果显示，黄原胶与硅酸铝镁联用后可显著降低黄原胶的用量，单剂量中主药含量越高，这种协同作用越明显。低粘度硅酸镁铝较多表现崩解的作用，高粘度硅酸镁铝更多表现增稠作用，中粘度具有更明显的双重作用，本领域的技术人员可按照实际要求将各种型号不同粘度的硅酸镁铝和黄原胶组合搭配使用。

[0106] 2.多剂量处方中含1.25g、2.5g、5g的头孢丙烯(按无水物计，未粉碎)[0107] 处方：

[0108]

[0109] 工艺：

[0110] 称取5倍处方量的黄原胶与硅酸镁铝，先将二者混匀后，再与剩余原辅料混合，后经干法制粒机制成颗粒，收集80目以下颗粒备用。

[0111] 检测指标及方法：

[0112] 同实施例1-3。

[0113] 结果：

[0114]

[0115] 注：1-少许可见粒子；2-无沉积物

[0116] 结果显示，黄原胶和硅酸镁铝的联用在多剂量系统中更具优势，但分散时间较单剂量略长，应当加入适量的崩解剂来加速分散过程。

[0117] 实施例3在实施例1基础上加入不同种类的崩解剂制备单、多剂量的头孢丙烯干混悬剂

[0118] 采用粘度为1415mPa·s的黄原胶，与不同种类的崩解剂按一定比例配伍进行崩解剂筛选试验。

[0119] 单剂量含主药125mg的头孢丙烯干混悬处方：

[0120]

[0121]

[0122] 多剂量含主药5g的头孢丙烯干混悬处方：

[0123]

[0124] 结果：

[0125] 按照前述方法测定的沉降体积比均合格，静置3小时后未见明显沉降物。

[0126]

[0127] 结果显示，崩解剂宜选交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。

[0128] 实施例4在实施例3的基础上加入不同种类的稀释剂进行口感对比

[0129] 采用粘度为2230mPa·s的黄原胶，与不同种类的稀释剂按一定比例配伍制备单剂量含主药125mg的头孢丙烯干混悬剂，进行口感对比试验。

[0130] 处方：

[0131]

[0132] 经过对比发现，蔗糖口感较糖醇差，有咸涩感，考虑到混悬剂适用人群中包含儿重，处方中优选糖醇类作稀释剂。

[0133] 实施例5试验制剂与参比制剂的对比研究

[0134] 试验制剂说明：

[0135] 试验制剂1：含主药量为125mg(按无水物计)的单剂量干混悬剂，助悬剂为黄原胶

[0136] 试验制剂2：含主药量为125mg(按无水物计)的单剂量干混悬剂，助悬剂为黄原胶，稳定剂为硅酸镁铝

[0137] 试验制剂3：含主药量为125mg(按无水物计)的单剂量干混悬剂，助悬剂为羧甲基纤维素钠

[0138] 试验制剂4：含主药量为1.25g(按无水物计)的多剂量干混悬剂，助悬剂为黄原胶

[0139] 试验制剂5：含主药量为1.25g(按无水物计)的多剂量干混悬剂，助悬剂为黄原胶，稳定剂为微粉化交联聚维酮

[0140] 参比制剂说明：

[0141] 参比制剂1：市售125mg规格(按无水物计)的单剂量干混悬剂

[0142] 参比制剂2：市售125mg/5ml规格(按无水物计)的多剂量干混悬剂

[0143] 试验制剂1～5处方如下表所示：

[0144] 处方：

[0145]

[0146] 工艺：

[0147] 1)先将适量木糖醇烘干至恒重，试验制剂3的头孢丙烯经粉碎处理，其余原料无需粉碎，再称取500倍处方量的原辅料，按等量递加的方式混匀；

[0148] 2)调整适当的干法制粒机压力、送料、压片和制粒频率后，将粉末制成颗粒；

[0149] 3)通过包装机将颗粒分别装入铝箔袋和药用瓶中。

[0150] 对比研究指标：

[0151] 1.沉降体积比

[0152]

[0153] 注：此实验在常温条件下进行，“-”为未考察。

[0154] 结果表明，与参比制剂1、2及试验制剂3对比，试验制剂1、2、4、5采用黄原胶做助悬剂或添加硅酸镁铝、微粉化交联聚维酮作稳定剂表现出更显著的助悬效果，混悬液系统更稳定。

[0155] 2.分散时间

[0156]

[0157] 结果表明，试验制剂1、2、4、5在实现样品遇水快速分散为稳定的混悬液方面优于参比制剂1、2及试验制剂3。

[0158] 3.混悬液稳定性试验

[0159] 方法：取单剂量包装的试验制剂1、2与参比制剂4加适量水摇匀后，分别于第0、2、4、6、8小时先摇匀再取样考察pH值、含量及有关物质，检测方法按照2010版中国药典中头孢丙烯和头孢丙烯干混悬剂标准相应项下的检测方法进行，结果见下表。

[0160]

[0161] 结果显示，单剂量试验制剂在8h内主药稳定性明显优于参比制剂。

[0162] 方法：取多剂量包装的试验制剂4与参比制剂5加适量水摇匀后，放入4℃冰箱冷藏保存，分别于第0、3、7、11、14天先摇匀再取样考察pH值、含量及有关物质，检测方法按照2010版中国药典中头孢丙烯和头孢丙烯干混悬剂标准相应项下的检测方法进行，结果见下表。

[0163]

[0164] 结果显示，多剂量试验制剂在4℃冰箱冷藏保存条件下，14天内主药的稳定性优于参比制剂。

[0165] 4.影响因素试验

[0166] 取试验制剂1与参比制剂1的适量样品，分别在高温(40℃、60℃)、高湿(RH75％、RH92.5％)和光照(4500lx)条件下放置10天，于第10天取样检查酸度、含量及有关物质，结果如下：

[0167]

[0168] 结果显示，试验制剂与参比制剂统一表现出对温度和湿度敏感，有关物质变化较明显，但试验制剂变化幅度明显小于参比制剂，从结果来看，试验制剂优于参比制剂。

[0169] 5.加速稳定性试验结果

[0170] 取试验制剂1样品适量，在温度30±2℃，65±5％条件下进行加速稳定性试验，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月取样进行性状、沉降体积比、分散时间、酸度、含量及有关物质的测定，结果如下：

[0171]