拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了一种新的化合物，该化合物可以用来制备拉科酰胺，并且提供了一条制备拉科酰胺的新方法。在反应过程中，不用使用价格昂贵的碘甲烷和氧化银，也不用使用Pd-c催化剂，生产成本低，原辅料价廉易得，工艺操作简单，易于实现工业化生产；并且产率高，具有较大的经济效益。

权利要求

1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：或者：

其中，R1为乙氧羰基，R2为甲基。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述式(I-1)化合物由(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺和R1-R3表示的化合物在三乙胺和四氢呋喃中进行反应制备得到，其中，R1为乙氧羰基；R3为卤素原子。

3.一种式(V)所示化合物的制备方法，其特征在于，根据权利要求1所述的方法制备得到式(I)化合物后，式(I)化合物在无机酸或三氟乙酸和无机碱存在下，经脱保护基反应制得式(V)所示化合物，其中R1为乙氧羰基，R2为甲基。

4.一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，根据权利要求1所述的方法制备得到式(I)化合物后，式(I)化合物经脱保护基反应得到式(V)所示化合物，式(V)所示化合物再与乙酰氯反应制备得到拉科酰胺，其中，R1为乙氧羰基，R2为甲基。

5.根据权利要求4所述的拉科酰胺的制备方法，其特征在于，所述脱保护基反应在三氟乙酸或无机酸和无机碱存在条件下进行。

说明书

拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，涉及药物拉科酰胺的中间体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 拉科酰胺，英文名：Lacosamide，化学名为：(R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide((R)-N-卞基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺)，CAS号码为：175481-36-4，结构式如下所示：

[0003]

[0004] 它是德国Schwarz生物科技公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。拉科酰胺也称拉考沙胺，其作用模式不同于目前其它所有市售的抗癫痫药：本品调节钠通道活性，而其它市售抗癫痫药阻滞钠通道。钠通道在调节有助于神经细胞通讯的神经系统活性起着至关重要的作用。有时，钠通道异常活动过度可引起癫痫发作。因而，拉科酰胺的作用模式被认为是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临床前研究还显示，拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白-2(CRMP-2，主要分布在神经元分化和控制轴索过度生长的神经系统内的磷蛋白)，它是唯一已上市与CRMP-2相互作用的抗癫痫药。

[0005] 其最早在美国专利US6048899(专利权人：Research Corporation Tech.，Inc.，公布日期：2000年4月11日)中有所报导，制备过程如下所示：

[0006] 路线一：

[0007]

[0008] 其中基团-Cbz具体为：卞氧羰基，即：

[0009]

[0010] 注：下文结构式和正文中出现基团-Cbz均与此定义相同。

[0011] 这条路线涉及两个个关键中间体，即化合物2和3：

[0012]

[0013] 上述反应过程制备拉科酰胺，要使用价格非常昂贵的碘甲烷和氧化银，不利于工业化生产；并且在脱Cbz保护时，使用Pd-c催化剂，生产成本较高。

[0014] 专利US6048899又公布了另一条路线，即路线二：

[0015]

[0016] 本路线与路线一的区别在于：由化合物1开始，先进行烷基化反应；再由化合物6进行 缩合反应得到化合物3，与路线一对比发现：烷基化反应和缩合反应的顺序相反。两条路线的共同点是：烷基化反应和缩合反应所用到的试剂和方法基本相同；并且在反应过程中，都使用到卞氧羰基对氨基进行保护，因此都有连保护基卞氧羰基和去保护基的过程，且两步对应的方法也一致；最终由化合物4制备拉科酰胺的方法也是一样的。 [0017] 由此可以看出，在拉科酰胺的制备过程中，烷基化反应和缩合反应的顺序以及对氨基进行保护的步骤和方法十分重要。

发明内容

[0018] 本发明的目的之一在于提供了新的化合物，该新化合物可以用来制备拉科酰胺。 [0019] 本发明的另一目的在于提供了所述新化合物的制备方法。

[0020] 本发明的另一目的在于提供了一种全新的制备拉科酰胺的方法。 [0021] 一种新的化合物，其特征在于，如式(I)所示：

[0022]

[0023] 其中，R1可以是苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧碳酰基(Fomc)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基(-HCO)、乙酰基(-CH3CO)、苯甲酰基(PhCO-)、苄基、烯丙基、二烷基磷酰基、叔丁氧羰基(Boc)或者脂肪碳(C1～C20)氧羰基等。R2可以是氢原子、羟基、C1～C20的脂肪烃基或者芳香烃基。 [0024] 本发明提供的优选的式(I)化合物中，R1为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)或者乙基氧羰基(CH3CH2OCO-)。

[0025] 本发明提供的更优选的式(I)化合物具体为：

[0026] (R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺；

[0027] (R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-甲氧基丙酰胺。

[0028] 在所述式(I)化合物中，当R2为氢原子时，其结构如式(I-1)所示： [0029]

[0030] 所述式(I-1)化合物可以用如下式(II)化合物((R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺)与 R1-R3表示的化合物制备得到，具体反应式如下所示：

[0031]

[0032] 其中，R1的定义与上述式(I)化合物中的定义相同；R3可以是卤素原子(如F、Cl、Br或者I)，优选氯原子；

[0033] 更进一步地，化合物R1-R3优选氯甲酸乙酯；制得的式(I-1)化合物优选(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺。

[0034] 在所述式(I)化合物中，当R2为C1～C20的脂肪烃基时，它可以用所述式(I-1)化合物经过烷基化反应制备得到，具体反应式如下所示：

[0035] 方法a：

[0036]

[0037] 方法b：

[0038]

[0039] 其中，R1的定义与上述式(I)化合物中的定义相同。

[0040] 更进一步地，烷化剂优选硫酸二甲酯；反应物(I-1)优选(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺；制得的式(I)化合物优选(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-甲氧基丙酰胺。

[0041] 上述式(II)化合物的制备方法为：用(R)-2-(叔丁氧基氨基)-3-羟基丙酸与苯甲胺(化合物(IV))经过缩合反应制得(R)-N-苄基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺(化合物(III))，化合物(III)再经过脱保护基后得到(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺(化合物(II))。进一步的具体反应式如下所示：

[0042]

[0043] 所述式(I)化合物中可以用来制备如下式(V)所示化合物和药物拉科酰胺；即化合物(I)经过脱保护基反应后，得到式(V)化合物；化合物(V)再与乙酰氯反应制备得到拉科酰胺。进一步的具体反应式如下：

[0044]

[0045] 其中，R1和R2的定义与上述式(I)化合物中的定义相同；R1优选乙氧羰基，R2优选甲基。

[0046] 进一步地，所述酸1和酸2可以是无机酸或三氟乙酸；优选盐酸。 [0047] 进一步地，所述碱1和碱2可以是无机碱；优选氢氧化钠，氢氧化钾。 [0048] 本发明的有益效果为：提供了一种新的化合物，该化合物可以用来制备拉科酰胺，并且提供了一条制备拉科酰胺的新方法。在反应过程中，不用使用价格昂贵的碘甲烷和氧化银，也不用使用Pd-c催化剂，生产成本低，原辅料价廉易得，工艺操作简单，易于实现工业化生产；并且产率高，具有较大的经济效益。

具体实施方式

[0049] 实施例1(R)-N-苄基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺的制备 [0050]

[0051] 将32.16g(0.30mol)苄胺溶于150g无水乙酸乙酯中配制成溶液，备用。 [0052] 于1000ml四颈圆底烧瓶中依次加入51.5g(0.25mol)(R)-2-(叔丁氧基氨基)-3-羟基丙酸和450g无水乙酸乙酯，启动机械搅拌。降温至-10℃。向体系中加入27.83g(0.275mol)N-甲基吗啉和37.59g(0.275mol)氯甲酸异丁酯。加完后，于-15～-10℃加入上述配制好的苄胺—乙酸乙酯溶液(32.16g苄胺溶于150g无水乙酸乙酯)。随后，升温至10～15℃，保温反应。反应毕，加入200g自来水，搅拌数分钟。静置分层，取有机相。有机相用200g的稀盐酸和200g饱和 氯化钠水溶液洗涤。蒸干溶剂，得无色透明油状物，用石油醚打浆。抽滤，滤饼用适量石油醚淋洗后，放入烘箱烘干。最终得目的产物53.0g(0.180mol)，摩尔收率71.86％，HPLC纯度94.84％。不必精制，可直接用于下步反应。

[0053] 实施例2(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺的制备

[0054]

[0055] 向500ml四颈烧瓶中加入34.0g(R)-N-苄基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺和350ml二氯甲烷，搅拌溶清。于20～25℃加入40.0g浓盐酸(质量浓度36.0％)。完成后继续反应。TLC跟踪，直至原料转化完全。反应毕，降温至20℃。抽滤，得到白色针状结晶物。将得到的白色结晶固体溶于50g水中。20～25℃加入30％的氢氧化钠溶液，调节体系PH＝8～9。加完后，继续搅拌，有白色片状结晶析出。抽滤、洗涤、烘干，得目的产物16.5g(0.085mol)，摩尔产率73.52％。

[0056] 实施例3(R)-N-苄基-2-(乙氧羰基氨基)-3-羟基丙酰胺的制备

[0057]

[0058] 向250ml三颈烧瓶中依次加入9.65g(0.0497mol)(R)-2-氨基-N-苄基-3-羟基丙酰胺、120ml四氢呋喃和7.58g(0.07455mol)三乙胺，搅拌溶解。常温下加入6.01g(0.0554mol)氯甲酸乙酯。反应毕，蒸干溶剂，残留物中加入100ml水，搅拌均