症状性心力衰竭的长期治疗

摘要

本发明的主要目的是ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭(HF)患者进行每日施用达3.5年以上。

权利要求

1.n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起用于：-阻止症状性心力衰竭患者的心律失常导致的死亡率；

-降低症状性心力衰竭患者的心律失常导致的住院；或

-降低症状性心力衰竭患者的室性心律失常导致的首次住院的风险；和用于给所述的症状性心力衰竭患者施用达3.5年以上，其中n-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计75%至95%重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物。

2.根据权利要求1的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起用于降低症状性心力衰竭患者的心律失常导致的死亡率或住院和用于给具有左心室射血分数<40%、糖尿病和/或总胆固醇<200mg/dl的所述症状性心力衰竭患者施用达3.5年以上。

3.根据权利要求1的用途，其中n-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计至少85%重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物，并且n-3PUFA的总含量以脂肪酸总重量计为至少90%重量。

4.根据权利要求2的用途，其中n-3PUFA是具有以脂肪酸总重量计至少85%重量的EPA和DHA含量的脂肪酸混合物，并且n-3PUFA的总含量以脂肪酸总重量计为至少90%重量。

5.根据权利要求1的用途，其中n-3PUFA是比例为0.9至1.5的EPA和DHA的乙酯的混合物，并且以脂肪酸总重量计，EPA乙酯的含量为40至51%重量之间，DHA乙酯的含量为

34至45%重量之间。

6.根据权利要求2的用途，其中n-3PUFA是比例为0.9至1.5的EPA和DHA的乙酯的混合物，并且以脂肪酸总重量计，EPA乙酯的含量为40至51%重量之间，DHA乙酯的含量为

34至45%重量之间。

7.根据权利要求1-6任一项的用途，其中欲施用于症状性心力衰竭患者的n-3PUFA的剂量为1g口服日剂量。

8.根据权利要求1-6任一项的用途，其中所述其它治疗剂是用于与n-3PUFA组合施用的另外一种活性剂或者两种以上的活性剂。

9.根据权利要求8的用途，其中所述治疗剂选自ACE抑制剂、NEP抑制剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、利尿药、增强肌肉收缩药、磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩张剂、β-阻滞剂和洋地黄糖苷或其混合物。

10.根据权利要求8的用途，其中所述治疗剂是他汀化合物。

11.根据权利要求10的用途，其中所述他汀化合物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞伐他汀和罗苏伐他汀。

说明书

症状性心力衰竭的长期治疗

发明领域

[0001] 本发明涉及ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭(symptomatic heart failure)(HF)患者进行每日施用达3.5年以上。

[0002] 发明背景

[0003] 心力衰竭是一种由损害心脏充盈血液或将足够量血液泵经身体的能力的任意结构性或功能性心脏障碍引起的病症。不应当将其与“心跳停止”(称为心搏停止)或心脏停搏(其为正常心脏功能的停止，随后发生导致死亡的血液动力学崩溃事件)相混淆。

[0004] 由于缺乏被普遍认可的定义和诊断困难，充血性心力衰竭常常不能被诊断，特别是当该病症被认为是“轻微的”时。即使采用最佳治疗，心力衰竭的年死亡率仍达10％。它是65岁以上老人住院的主要原因。

[0005] 心力衰竭的特征是由于对身体代谢需求响应不足而继发的临床体征和症状。这种病症可以急剧地发生，或者可以具有长期过程。

[0006] 心力衰竭的病理生理学解释具有显著的时间演变。这种综合征在50-60年代被认为是与肾功能障碍相关的泵不足，在70-80年代被认为是与外周阻力增加相关的泵功能障碍，目前被认为是与神经激素活化相关的并导致引起多种器官和部件功能障碍的血液动力学损害的泵功能衰竭。

[0007] 心脏“泵功能”的现有药物疗法包括使用通过各种作用模式作用于该疾病发病机理的不同点上的药物。

[0008] 这类药物的非限制性实例有：ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、利尿药、非洋地黄类增强肌肉收缩药如肾上腺素能药物和磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩张剂如肼屈嗪和硝酸异山梨酯、β-阻滞剂如美托洛尔和比索洛尔以及洋地黄衍生物如地高辛(digotoxin)。

[0009] 人口老龄化似乎是放大该现象关联性的促进因素。

[0010] WO 02/058793涉及使用多不饱和脂肪酸来预防或治疗心力衰竭。该申请中没有提供实验数据。

[0011] Lancet 1999(354：447-55)(GISSI-Prevenzione临床实验)涉及在用n-3PUFA治疗达3.5年的心肌梗塞后患者中的总死亡率降低。

[0012] EP1310249涉及使用多不饱和脂肪酸来一级预防以前未经历梗塞发作的患者的主要心血管事件。但是，在该专利申请中仅报道了一些动物数据，这些不必然预测在治疗人HF中的药物功效。

[0013] WO 89/11521描述了提取可用于治疗心血管病患的具有高含量多不饱和酸的混合物的工业方法。

[0014] US 5502077、US 5656667、US 5698594和IT 1235879分别涉及高甘油三酯血、胆固醇水平缺陷和高血压。但是，所引用文献各自针对于危险因素的治疗，而不是真实的和所宣称的病患。

[0015] US 5753703描述了使用L-肉碱或其衍生物与ω-3系列多不饱和脂肪酸或其酯、特别是EPA和DHA联合来预防和治疗心血管障碍、血管病患、糖尿病性周围神经病以及动脉粥样硬化障碍、血栓栓塞障碍和组织障碍。

[0016] EP 0409903描述了制备EPA和DHA和/或其酯的高浓度混合物的方法，该混合物可用于治疗高脂血及相关病患、血栓形成、心脏梗塞、血小板聚集，在预防动脉粥样硬化中可用作抗凝血药，可用于治疗脑梗塞、由血管舒缩痉挛引起的损伤和闭塞、糖尿病及其并发症、慢性和急性炎症、自身免疫症状，可用于预防非甾体抗炎剂引起的胃肠道水平的副作用以及可用于预防肿瘤。

[0017] CN 1082909描述了基于EPA和DHA以及其它ω-3系列多不饱和脂肪酸的乙酯联合大豆磷脂、月见草油(oenothera odorata)和银杏叶素(ginkgetin)的组合物，其作为抗血栓形成剂和抗痴呆剂来治疗例如痴呆和心肌梗塞。

[0018] US 5760081描述了通过静脉输注含有EPA的组合物来预防心肌心室的紧迫纤颤的方法，其中处于紧迫纤颤危险的受治疗者已经经常是心肌梗塞发作的人，并且输注在梗塞发作的3小时内进行，可能的话采用心内注射。这些一直是极度紧急和胃肠道外干预的情况，用于心室纤维性颤动的特效治疗。

[0019] Clinical Drug Investigation 15(6)，473涉及在受治疗者中以4g/日的剂量施用EPA和DHA乙酯来减少甘油三酯和总载脂蛋白C III和增加抗凝血酶III，所述受治疗者具有异常的血浆脂蛋白症状并且已经经历心肌梗塞，由此他们已经提示施用这些组合物可改善脂蛋白水平并因此降低相对危险因素。

[0020] WO 00/48592描述了以高于25％b.w.的量使用EPA和DHA乙酯的混合物来预防已经遭受心肌梗塞的患者的死亡、特别是“猝死”。

[0021] 在医药领域，仍然需要安全和方便的方法以便在心力衰竭患者中预防死亡、降低总住院或心血管原因导致的住院。

[0022] 发明描述

[0023] 在大范围临床实验中，现已发现：用n-3PUFA治疗3.5年以上的症状性心力衰竭(HF)患者在以下方面表现出统计学上显著的降低：

[0024] -心血管原因、特别是心律失常导致的死亡数；

[0025] -任意原因导致的住院数；和

[0026] -心血管原因导致的住院数，特别是室性心律失常导致的首次住院数。

[0027] 而且，预定义亚组分析也表明：具有左心室射血分数＜40％(LVEF＜40％)、糖尿病和/或总胆固醇＜200mg/dl、优选≤188mg/dl的患者在任意原因导致的死亡和心血管原因导致的住院两个方面均显示出统计学上显著的降低。

[0028] 这些结果是令人吃惊的和预料不到的，因为现有技术从未提及或暗示所述的特定成就。事实上，例如，在Lancet 1999(354：447-55)或EuropeanHeart Journal 2000(21；949-952)中，非致命性心血管事件(非致命的心肌梗塞和非致命的中风)的比率被报道为不被n-3PUFA治疗所改变。

[0029] 因此，本发明的主要目的是n-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起用于：

[0030] -阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；

[0031] -降低任意原因导致的住院；或

[0032] -降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；

[0033] 和用于给症状性HF患者施用达3.5年以上。

[0034] 本发明的一项优选实施方案是n-3PUFA作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起用于降低心血管原因导致的死亡率或住院和用于给具有左心室射血分数＜40％(LVEF＜40％)、糖尿病和/或总胆固醇＜200mg/dl、优选≤188mg/dl的症状性HF患者施用达3.5年以上。

[0035] 因此，本发明的另一个目的是n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于：

[0036] -阻止心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率；

[0037] -降低任意原因导致的住院；或

[0038] -降低心血管原因导致的住院，特别是降低室性心律失常导致的首次住院的风险；

[0039] 和可用于给症状性HF患者施用达3.5年以上。

[0040] 本发明的另一项优选实施方案是n-3PUFA在制备药剂中的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂一起可用于降低心血管原因导致的死亡率或住院以及可用于给具有左心室射血分数＜40％(LVEF＜40％)、糖尿病和/或总胆固醇＜200mg/dl、优选≤188mg/dl的症状性HF患者施用达3.5年以上。

[0041] 术语“n-3PUFA”(也称为ω-3脂肪酸)涉及在脂肪酸的n-3位置、即从甲基末端数第三条键处均具有碳-碳双键的长链多不饱和脂肪酸家族，通常是C16-C24，特别是C20-C22链的那些。自然界中发现的最常见的n-3脂肪酸的实例及其指定名称报道于下表中：

[0042]

[0043]

[0044] 本发明的n-3PUFA优选是具有高含量EPA和DHA的脂肪酸混合物，例如具有以脂肪酸总重量计高于25％重量、优选约30％至约100％重量、特别是约75％至95％、更优选至少85％重量的EPA和DHA含量。本发明的n-3PUFA的总含量优选是以脂肪酸总重量计具有至少90％重量的n-3PUFA的脂肪酸混合物。

[0045] 如本文所用的术语“n-3PUFA”意在囊括其相应的C1-C3烷基酯和/或其与可药用碱如氢氧化钠、赖氨酸、精氨酸或氨基醇如胆碱的盐。根据本发明，乙酯是最广泛应用的和优选的。

[0046] 本发明的组合物优选经口服施用，特别是以软明胶胶囊的形式。对于口服施用，单位剂量通常包含100-1000mg ω-3系列多不饱和脂肪酸，优选500-1000mg或300-500mg；总剂量根据所关注的情况通常为每日或每隔日约0.1-3.0g，优选0.3-2.0g/日，特别是1.0g/日。

[0047] 为了达到预期的血液水平，产品量可以以数个日分割剂量的形式或优选作为单一剂量施用。当然，临床医生可以根据患者的情况、年龄和体重来改变欲施用的产品(或与其它治疗剂的混合物)量。

[0048] 其它类型的口服施用制剂也适于本发明的目的；例如硬胶囊剂或片剂，其中多不饱和脂肪酸被吸附在固体载体上。根据病状的严重性，还能够使用乳剂、在分散赋形剂中的颗粒剂、糖浆剂、小滴剂等以及能够确保药物全身吸收的其它施用形式如无菌溶液制或乳剂等、适于胃肠道外使用的其它施用形式等，如本领域技术人员所评价的那样。

[0049] 2000版欧洲药典(EuPh.2000)中说明的含有大于或等于80wt％的EPA和DHA乙酯混合物的量以及总ω-3多不饱和脂肪酸乙酯大于或等于90wt％的那些组合物也适于本发明的目的。

[0050] 适于本发明的用途的药物通常包含至少一种可药用载体和/或一种稀释剂和/或一种表面活性剂和/或一种增稠剂和/或一种粘合剂和/或一种润滑剂和/或一种芳香剂和/或一种着色剂和/或一种稳定剂等，其可以由本领域技术人员容易地选择。

[0051] 下表报道了根据本发明可使用的n-3PUFA组合物的非限制性实例。

[0052]

[0053] I.U.＝国际单位。

[0054] EPA与DHA之间的最优选比例为约0.6-1.1/1.3-1.8；特别是0.9至1.5之间。

[0055] 优选地，以脂肪酸总重量计，EPA(例如乙酯)的含量为40至51％重量之间，DHA(例如乙酯)的含量为34至45％重量之间。

[0056] 含有符合上述说明的n-3PUFA作为活性成分并且可以根据本发明使用的特定药物已经可以在市场上获得。

[0057] 术语“其它治疗剂”指根据医生指示的另外一种活性剂或者两种或多种、优选2-10种、特别是2-6种另外的活性剂，其可以与n-3PUFA组合施用、即单独或分别(基本上同时或依次)施用。

[0058] 用于本发明的这类预防或组合治疗的治疗剂的实例有ACE抑制剂、NEP抑制剂、ACE/NEP抑制剂、血管紧张素I转化酶抑制剂、利尿药、增强肌肉收缩药、磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩张剂、β-阻滞剂和洋地黄糖苷或其混合物。

[0059] NEP表示心房钠尿肽(ANP)的降解肽酶。

[0060] ACE抑制剂的实例有：卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和地拉普利，尤其是西拉普利、卡托普利和依那普利。

[0061] ACE/NEP抑制剂的实例有：奥马曲拉、山帕曲拉和L-苯丙氨酸、[(2S)-2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-4-(2-噻唑基)(化合物Z13752A，Zambon公司的产品)。

[0062] 血管紧张素II受体拮抗剂(血管紧张素II转化抑制剂)的实例有：坎地沙坦、缬沙坦和氯沙坦。

[0063] 利尿药的实例有：氢氯噻嗪、三氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氨苯蝶啶、氯非那胺、呋塞米、托拉塞米、依他尼酸、依托唑啉、螺内酯和阿米洛利，如果是与保钾药(其是本领域熟知的)联合的情况，特别是呋塞米和氢氯噻嗪。

[0064] 多巴胺能药的实例有多巴胺和异波帕胺。

[0065] 磷酸二酯酶抑制剂的实例有：氨力农、米力农、依诺昔酮和布拉地新，特别是氨力农和依诺昔酮。

[0066] 小动脉和小静脉血管扩张剂的实例有：肼屈嗪和硝酸异山梨酯。

[0067] β-阻滞剂的实例有：visoprolol(维索洛尔)、practotol(普拉洛尔)、美托洛尔、bucindol(布新洛尔)、卡维地洛、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔和nevibolol(奈必洛尔)，尤其是visoprolol(维索洛尔)、卡维地洛和美托洛尔。

[0068] 洋地黄糖苷药的实例有：醋洋地黄毒苷、醋地高辛、洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、去乙酰毛花苷、甲地高辛和吉妥福酯，尤其是洋地黄毒苷、地高辛、醋地高辛和甲地高辛。

[0069] 增强肌肉收缩药的实例有：匹莫苯旦和维司力农，尤其是匹莫苯旦。

[0070] 可以根据本发明使用的其它治疗剂有他汀化合物。可根据本发明使用的他汀化合物是已知用于人应用的任意他汀化合物。非限制性的实例有选自如下的他汀化合物：辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、rovastatin(瑞伐他汀)和罗苏伐他汀，优选辛伐他汀和罗苏伐他汀。

[0071] 按照本发明欲施用于HF患者的n-3PUFA的优选剂量为1g口服日剂量，治疗持续时间为3.5年以上，优选至少4年。

[0072] 按照本发明与n-3PUFA组合施用于HF患者的他汀化合物的优选剂量为10mg口服日剂量，治疗持续时间为3.5年以上，优选至少4年。

[0073] 本文所用的术语“住院”指每名患者被接收进医院的次数。

[0074] 本文所用的词语“症状性心力衰竭(HF)患者”指具有按照欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology)指南分为NYHA II-IV级(纽约心脏协会分类法(New York Heart Association Classification))的任意病因的HF(心力衰竭)的临床证据的男性或女性。

[0075] 在心血管生理学中，射血分数是每次心跳泵出心室的血液分数。术语射血分数适用于右心室和左心室。当没有限定语时，术语射血分数特别指左心室射血分数，因此它是左心室射血分数(LVEF)的同义词。

[0076] 健康个体通常具有55％以上的射血分数。心肌损伤(如在心肌梗塞或心肌病期间所经历的心肌损伤)损害心脏的射血能力并因此降低射血分数。

附图说明

[0077] 图1涉及实验概况及患者布置。

[0078] 图2a涉及时间与全因死亡的Kaplan-Meier曲线。

[0079] 图2b涉及时间与全因死亡或心血管原因住院的Kaplan-Meier曲线。

[0080] 下述实施例进一步阐述了本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例

[0081] 实施例1

[0082]

[0083] 合格患者是具有按照欧洲心脏病学会指南分为NYHA II-IV级(纽约心脏协会分类法)的任意病因的HF(心力衰竭)的临床证据的18岁或以上的男性或女性，条件是他们在纳入前3个月内测定了LVEF(左心室射血分数或左心室功能)。对于LVEF＞40％的情况，患者必须在前一年已经因为HF接受过至少一次住院，以符合纳入标准。

[0084] 在纳入前，所有患者给出书面知情同意书。

[0085] 建立独立的数据及安全性监控委员会来监督本实验纳入患者的安全性和监测实验过程。该委员会有权通过独立的统计学家使用所有数据。采用预定义停止规则监测就全因死亡率而言的功效。

[0086] 患者以双盲方式被随机分配，以每天接受1g n-3PUFA(850-882mg二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，作为乙酯，平均比例为1-1.2)的一粒胶囊或匹配的安慰剂。同时，对他汀化合物没有特定适应证或禁忌证的患者也随机接受10mg/日的口服罗苏伐他汀或相应的安慰剂(参见图1)。

[0087] 患者用n-3PUFA治疗3.5年以上，中位数为3.9年。

[0088] 积极推荐了对慢性HF而言功效被证实的所有治疗(例如ACE抑制剂、β-阻滞剂；利尿药、洋地黄、螺内酯)。

[0089] The European Journal of Heart Failure 6(2004)635-641中也报告了上述临床试验的原理及设计。本文在下表和图中报道了在试验结束时获得的结果。

[0090] 研究终点和预定义亚组分析

[0091] 研究设计有两个综合主要终点(co-primary endpoints)：死亡时间和死亡时间或心血管住院。次要结果(secondary outcomes)包括心血管死亡率；HF导致的心血管死亡率或住院，任意原因导致的心血管死亡率或住院；心脏猝死；任意原因导致的住院；心血管原因导致的住院；HF导致的住院；MI(心肌梗塞)；中风。

[0092] 本研究中记录的所有事件由特设委员会根据预先同意的定义和程序以盲方式进行了裁定。

[0093] 在根据年龄(高于中位数对比于低于中位数)、左心室射血分数(LVEF％＞40％对比于＜40％)、其HF病因(局部缺血对比于非局部缺血)、功能能力(NYHA II级对比于III-IV级)(同样参见Eur Heart J，2001，22：1527-60)、糖尿病的存在(有对比于无)以及基线总胆固醇水平(高于中位数对比于低于中位数)定义的患者亚组中评价了研究药物对全因死亡率或心血管原因导致的住院的联合结果的作用。

[0094] 样本大小和统计方面

[0095] 以针对两个主要终点进行了调节的0.05的总显著水平进行了统计学分析，其中第一个主要终点(死亡时间)以0.045的双侧显著水平进行测试，第二个主要终点(死亡时间或心血管住院)以0.01的显著水平进行测试。考虑到两个综合主要终点之间的相互关系，保留净α消耗(αspending)。

[0096] 以指数系列检定的方式在治疗组之间进行了主要终点比较。为了评估治疗作用的大小，采用了Cox风险比例模型，其针对被发现在随机组之间失衡的那些变量(p值＜0.1)进行了调节。分别针对第一和第二综合主要终点计算了95.5％和99％的置信区间(CI)。为了评估在预指定亚组中对次要终点(调整的分析)和复合主要终点的作用的大小，采用Cox风险比例模型计算了95％(CI)的危险比(HR)。除了对两个综合主要终点的符合方案分析外，所有分析在意向治疗群体中进行，其中符合方案分析在已经接受实验性治疗达到远超过观察时间的80％并且没有较多方案扰乱的4994名患者中进行。

[0097] 通过重复测量方差分析检查了在研究中就脂质而言随机组之间的差异(基线、1年和3年)。每当实验室参数不符合正态假设时，应用对数变换。

[0098] 所有分析采用SAS软件8-2版执行。

[0099] 结果

[0100] 总共6975名患者经历随机处置，其中3494名被分配接受n-3PUFA，3481名被分配接受安慰剂(图1)。

[0101] 表1给出了包括背景医学治疗细节在内的基线特征。患者平均年龄为67岁，其中42％超过70岁。女性占总群体的22％。在研究招收中，94％、65％和39％的患者分别用肾素-血管紧张素系统阻滞剂、β-阻滞剂和螺内酯治疗。

[0102] 表1：患者的基线特征

[0103]

[0104]

[0105]

[0106] BMI＝体重指数；SBP＝收缩压；DBP＝舒张压；NYHA＝纽约心脏协会；LVEF＝左心室射血分数；HF＝心力衰竭；AMI＝急性心肌梗塞；CABG＝冠状动脉旁路移植术；PCI＝经皮冠状动脉介入；ICD＝可植入心脏复律除颤器；PVD＝外周血管病；COPD＝慢性梗塞性肺病；LVH＝左心室肥大；ARB＝血管紧张素受体阻滞剂。

[0107] 图2a和2b给出了两个综合主要终点的主要研究结果。在这两种情况下，Kaplan-Maier曲线在开始治疗后约2年后开始偏离：n-3PUFA组中的955名患者(27.3％)和安慰剂组中的1014名患者(29.1％)因任意原因死亡(HR 0.91，95.5％CI[0.83-0.99]，p＝0-041)；全因死亡或心血管原因导致的住院的综合主要结果在n-3PUFA组和安慰剂组中分别在1981(56.7％)和2053(59.0％)名患者中发生(HR 0.92，99％CI[0.85-0.99]，p＝0.009)。

[0108] 表2显示了次要结果。

[0109] 表2：次要结果

[0110]

[0111] HF＝心力衰竭；MI＝心肌梗塞；

[0112] ＊采用Cox风险比例模型计算了95％CI，所述模型针对在前一年因HF住院、先前有起搏器和主动脉狭窄进行了调节。

[0113] 仅仅除了中风外，n-3PUFA组中结果事件的比率低于安慰剂组。经历(a)心血管原因死亡(p＝0.045)；(b)随机分配后任意原因(p＝0.049)或心血管原因(p＝0.026)导致首次住院以及(c)心血管死亡或任意原因导致住院的组合终点(p＝0.043)的患者的比例在n-3PUFA组中显著更低。分配给n-3PUFA组的患者中有307名(8.8％)发生心脏猝死，安慰剂组中有325名患者(9.3％)发生心脏猝死(HR 0.93，95％CI[0.79-1.08]，p＝0.333)。随机分配后具有首次MI的患者数目在n-3PUFA组中为107名，在安慰剂组中为129名(p＝0.121)；n-3PUFA组中有122名患者发生中风，安慰剂组中有103名发生中风(p＝0.271)。在n-3PUFA和安慰剂组中分别有978名(28.0％)和995名(28.6％)患者发生因HF导致的首次住院(HR 00.94，95.5％CI[0.86-1.02]，p＝0.147)。

[0114] 在n-3PUFA组中有97/3494名患者(2.8％)发生因室性心律失常导致的首次住院，而安慰剂组中为132/3481名患者(3.8％)(HR 0.72，95.5％CI[0.55-0.93]，p＝0.013)。

[0115] 死亡原因在表3中报道。

[0116] 表3：死亡原因

[0117]

[0118] HF恶化占死亡的大多数，其次为推测的心律失常死亡(定义为当不能发现确定原因时有记录的或推测的心律失常死亡或猝死)。推测的心律失常死亡在n-3PUFA组有274名患者(7.8％)，在安慰剂组中有304名患者(8.7％)(HR 0.88，95％CI[0.75-1.04]，p＝0.141)。因HF恶化的死亡在n-3PUFA和安慰剂组中分别有319名(9.1％)和332名(9.5％)患者(HR 0.92，95％CI[0.79-1.07]，p＝0.275)。非心血管原因的死亡数和癌症死亡数在这两个处置组中相似。

[0119] 在所有预定义亚组中，n-3PUFA以相似的方式影响了全因死亡或因心血管原因住院的风险，没有治疗作用不均匀的证据。

[0120] 表4：预定义亚组分析：全因死亡或因心血管原因住院的复合终点[0121]＊

[0122] 采用Cox风险比例模型计算95％CI；

[0123] #总胆固醇数据由6918名患者获得；

[0124] 对于任意亚组分析而言没有显示出显著的相互作用。

[0125] 血压和心率均没有被研究治疗显著改变。

[0126] 如所预期的那样，在n-3PUFA治疗的患者中，甘油三酯血浆水平在1和3年后由基线中位值126mg/dL分别略微下降至120mg/dL和119mg/dL，但是在安慰剂组中没有变化(相互作用时间治疗：p＜0.0001)。在分入n-3PUFA或安慰剂组的患者之间没有观察到总HDL-或LDL-胆固醇的差异。

[0127] 综上，登记患者为6975名，3494名给予n-3PUFA，3481名给予安慰剂。平均年龄为67岁，50％的病因为局部缺血。n-3PUFA和安慰剂组中因任意原因死亡的患者分别为955名(27％)和1014名(29％)(风险比0.91，95.5％置信区间[0.83-0.99]，p＝0.041)。
经历死亡或CV住院的综合主要结果的患者在n-3PUFA组中为1981名(57％)，在安慰剂组中为2053名(59％)(风险比0.92，99％置信区间[0.85-0.99]，p＝0.009)。关于次要结果，n-3PUFA降低了CV死亡率(p＝0.045)、总住院(p＝0.049)和CV原因导致的住院(p＝0.026)以及CV死亡或总住院的组合终点(p＝0.043)。药物的安全性极好。

[0128] 所得结果显示：在本试验所包括的大规模患者群体中，长期施用1g/日的n-3PUFA既有效降低了全因死亡率，又有效降低了心血管原因导致的住院。考虑到a)它是在已经集中地用推荐疗法治疗的群体中获得；b)它在所有预定义亚组中一致，并且c)在完全顺应的患者中它进一步得到与更大益处相符的符合方案分析的结果的支持，该益处的重要性必须被关注。在从未用n-3PUFA测试过的症状性HF患者的脆弱群体中没有记录到副作用，这证明了药物的安全性。

[0129] 如图2a和表3所示，由于总死亡率的绝对风险降低(1.8％)，最大比率(50％)归于推测的心律失常死亡。另外，首次心血管住院的绝对风险降低的47％归因于室性心律失常导致的住院的减少。

[0130] 这种治疗就降低死亡率和心血管住院而言提供的有益益处胜过了已经推荐的药理学治疗所提供的那些。这与每56名用n-3PUFA治疗近4年的患者中减少1例死亡事件是相符合的。