三唑并嘧啶化合物以及三唑并嘧啶化合物的制备方法

摘要

本发明提供了一种式(1)所示的三唑并嘧啶化合物及其制备方法，以及采用该三唑并嘧啶化合物制备式(5)所示的化合物的制备方法，其中，制备式(5)所示的化合物的方法包括：在重排反应条件下，使所述三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物接触反应，在式(1)中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基；R4为氢、苄基或C1-C4的烷基；在式(5)中，R1′为C1-C4的烷基，R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基，R4′为苄基或C1-C4的烷基。式(1)式(5)

权利要求

1.一种通式如式（2）所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：在环合反应条件下，在有机碱和双氧水的存在下，使通式如式（3）所示的化合物与二硫化碳接触反应；

式（2）

式（2）中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基；

式（3）

式（3）中，R1、R2和R3的定义同上述式（2），

其中，所述环合反应条件包括：反应温度为0-30℃，反应时间为1-2小时，式（3）所示的化合物、二硫化碳、双氧水中的过氧化氢和有机碱的摩尔比为1：1-1.7：1-1.5：1-1.5，其中，所述有机碱为三乙胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为甲基或乙基；R2和R3相同或不同，且各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述三唑并嘧啶化合物为8-氟-5-甲硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶、7-氟-5-甲硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶、8-甲氧基-5-甲硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶、7-甲基-5-甲硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶、8-氯-5-乙硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶或7-甲基-5-乙硫基-3-巯基-1,2,4-三唑并[4,3-c]-嘧啶。

4.一种通式如式（4）所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：根据权利要求1-3中任意一项所述的方法制备通式如式（2）所示的化合物，然后，在取代反应条件下，在有机碱的存在下，使通式如式（2）所示的化合物与通式为R4′-X的化合物接触反应，式（4）其中，R1、R2和R3的定义同上述式（2），R4′为苄基或C1-C4的烷基，X为卤素。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述取代反应条件包括：温度为0-100℃，反应时间为0.5-10小时，式（2）所示的化合物、通式为R4′-X的化合物和有机碱的摩尔比为1：

1-5：1-5。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述取代反应条件包括：温度为10-40℃，反应时间为0.5-2小时，式（2）所示的化合物、通式为R4′-X的化合物和有机碱的摩尔比为1：

1-2：1-2。

7.一种通式如式（5）所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：根据权利要求4-6中任意一项所述的方法制备通式如式（4）所示的三唑并嘧啶化合物，然后，在重排反应条件下，使通式如式（4）所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物接触反应，式（4）

式（5）

其中，R1、R2和R3的定义同上述式（2），R1′为C1-C4的烷基，R4′为苄基或C1-C4的烷基。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述重排反应条件包括：反应温度为-30℃至

30℃，反应时间为1-5小时，式（4）所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物摩尔比为1：0.1-5。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述重排反应条件包括：反应温度为-10℃至

10℃，反应时间为1-2小时，式（4）所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物摩尔比为1：1.2-2.5。

说明书

三唑并嘧啶化合物以及三唑并嘧啶化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种三唑并嘧啶化合物，以及三唑并嘧啶化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 三唑并嘧啶类除草剂是继磺酰脲和咪唑啉酮类除草剂之后，由美国道化学公司发现的一类新的超高效除草剂，其活性和磺酰脲类除草剂相当，用药量大约为3～10克/公顷，它的作用靶标仍然是乙酰乳酸合成酶(ALS)。

[0003] 氯酯磺草胺(cloransulam-methyl)、双氯磺草胺(diclosulam)和双氟磺草胺(florasulam)都属于三唑并嘧啶类除草剂的活性成分，它们的化学通式如下式(6)所示：

[0004]

[0005] 式(6)

[0006] 其中，R1″为CH3或C2H5；R2′和R3′各自为F、Cl、Br、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或H，R5′为苄基或C2-C4的烷基。

[0007] 其合成工艺已有报道，例如WO9512595A1中公开由如下式(7)所示的化合物制备上述式(6)所示的化合物的方法，

[0008]

[0009] 式(7)

[0010] 其中，R1″为CH3或C2H5；R2′和R3′各自为F、Cl、Br、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5或H，R5′为苄基或C2-C4的烷基。其中，式(7)所示的化合物通过使卤代嘧啶依次进行醚化反应、肼化反应(与水合肼发生反应以引入肼基)、环合反应和重排反应而制得，例如，8-氟-5-甲氧基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶的制备方法通常可以包括以下步骤：(1)使2，4-二氯-5-氟嘧啶进行醚化反应；(2)在甲醇的存在下使醚化反应的产物与水合肼发生反应；(3)在有机碱和双氧水的存在下，使(2)中得到的产物与二硫化碳接触以发生环合反应；(4)在有机碱的存在下，使环合反应的产物与卤化苄发生苄基化反应；(5)使苄基化反应的产物与醇钠发生重排反应。

[0011] 然而，上述专利申请的制备方法的收率较低，尤其是在由上述式(7)所示的化合物制备上述式(6)所示的化合物的过程中的收率通常只有约80％，不适合大规模工业化生产。

发明内容

[0012] 本发明的一个目的在于克服采用现有的方法制备三唑并嘧啶类除草剂的活性成分的收率较低的缺陷，提供一种三唑并嘧啶化合物以及三唑并嘧啶化合物的制备方法。

[0013] 本发明提供了一种三唑并嘧啶化合物，该化合物的通式如式(1)所示：

[0014]

[0015] 式(1)

[0016] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基；R4为氢、苄基或C1-C4的烷基。

[0017] 本发明还提供了一种通式如式(2)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：在环合反应条件下，在有机碱和双氧水的存在下，使通式如式(3)所示的化合物与二硫化碳接触反应；

[0018]

[0019] 式(2)

[0020] 其中，R1、R2和R3的定义同上述式(1)；

[0021]

[0022] 式(3)

[0023] 其中，R1、R2和R3的定义同上述式(1)。

[0024] 本发明还提供了一种通式如式(4)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：根据上述方法制备通式如式(2)所示的化合物，然后，在取代反应条件下，在有机碱的存在下，使通式如式(2)所示的化合物与通式为R4′-X的化合物接触反应，

[0025]

[0026] 式(4)

[0027] 其中，R1、R2和R3的定义同上述式(1)，R4′为苄基或C1-C4的烷基，X为卤素。

[0028] 本发明还提供了一种通式如式(5)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，其中，该方法包括：在重排反应条件下，使通式如式(4)所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物接触反应，

[0029]

[0030] 式(4)

[0031] 其中，R1、R2和R3的定义同上述式(1)，R4′为苄基或C1-C4的烷基；

[0032]

[0033] 式(5)

[0034] 其中，R1′为C1-C4的烷基，R2和R3的定义同上述式(1)，R4′为苄基或C1-C4的烷基。

[0035] 本发明的发明人通过研究后意外地发现，与嘧啶环上带有烷氧基的三唑并嘧啶化合物相比，采用嘧啶环上带有烷硫基的三唑并嘧啶化合物制备除草剂活性组分的过程中可以获得明显提高的收率。

具体实施方式

[0036] 根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种三唑并嘧啶化合物，该化合物的通式如式(1)所示：

[0037]

[0038] 式(1)

[0039] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基；R4为氢、苄基或C1-C4的烷基。优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R4为氢、苄基、甲基或乙基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基；R4为氢、苄基、甲基或乙基。

[0040] 更进一步优选的情况下，所述式(1)所示的三唑并嘧啶化合物为8-氟-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、8-氟-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、7-氟-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、7-氟-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、8-甲氧基-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、8-甲氧基-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、7-甲基-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、7-甲基-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、8-氯-5-乙硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、
8-氯-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶、7-甲基-5-乙硫基-3-巯基-1，
2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶或7-甲基-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶。

[0041] 根据本发明的第二个方面，本发明还提供了一种通式如式(2)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：在环合反应条件下，在有机碱和双氧水的存在下，使通式如式(3)所示的化合物与二硫化碳接触反应；

[0042]

[0043] 式(2)

[0044] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基。优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基；

[0045]

[0046] 式(3)

[0047] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基。优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基。

[0048] 更进一步优选情况下，所述式(3)所示的化合物为5-氟-4-肼基-2-甲硫基嘧啶、6-氟-4-肼基-2-甲硫基嘧啶或6-甲基-4-肼基-2-甲硫基嘧啶。

[0049] 在本发明中，所述式(3)所示的化合物可以采用常规的方法制备得到，例如5-氟-4-肼基-2-甲硫基嘧啶可以通过使2，4-二氯-5-氟嘧啶与甲硫醇钠发生硫醚化反应(反应条件包括：反应温度为50-70-℃，反应时间为5-10小时)，然后使硫醚化反应产物在甲醇和/或乙醇的存在下与水合肼发生反应(反应条件包括：反应温度为70-90℃，反应时间为5-10小时)，从而制得。

[0050] 根据本发明提供的所述方法，所述环合反应条件可以包括：反应温度为0-100℃，反应时间为1-5小时，式(3)所示的化合物、二硫化碳、双氧水中的过氧化氢和有机碱的摩尔比为1∶1-2∶1-2∶1-2。优选情况下，所述环合反应条件包括：反应温度0-30℃，反应时间为1-2小时，式(3)所示的化合物、二硫化碳、双氧水中的过氧化氢和有机碱的摩尔比为1∶1-1.7∶1-1.5∶1-1.5。

[0051] 根据本发明提供的所述方法，所述有机碱可以为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、三异丁胺和三乙醇胺中的一种或多种。

[0052] 根据本发明提供的所述方法，所述双氧水的浓度通常可以为10-40重量％。

[0053] 根据本发明提供的所述方法，所述环合反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以为醇类，优选为甲醇和/或乙醇。所述有机溶剂与式(3)所示的化合物的用量的重量比可以为1-20∶1。

[0054] 根据本发明的第三个方面，本发明还提供了一种通式如式(4)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，该方法包括：根据上述方法制备通式如式(2)所示的化合物，然后，在取代反应条件下，在有机碱的存在下，使通式如式(2)所示的化合物与通式为R4′-X的化合物接触反应，

[0055]

[0056] 式(4)

[0057] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基，R4′为苄基或C1-C4的烷基；优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4′为苄基、甲基或乙基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基，R4′为苄基、甲基或乙基。X为卤素，优选为氟或氯。具体的，通式为R4′-X的化合物例如可以为氯苄、氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷和氯丁烷中的一种或多种。

[0058] 所述有机碱可以为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三正丁胺、三异丁胺和三乙醇胺中的一种或多种。

[0059] 根据本发明提供的所述方法，所述取代反应条件可以包括：温度为0-100℃，反应时间为0.5-10小时，式(2)所示的化合物、通式为R4′-X的化合物和有机碱的摩尔比为1∶1-5∶1-5。优选情况下，所述取代反应条件包括：温度为10-40℃，反应时间为0.5-2小时，式(2)所示的化合物、卤代烃和有机碱的摩尔比为1∶1-2∶1-2。

[0060] 根据本发明提供的所述方法，所述取代反应均在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以为醇类，优选为甲醇和/或乙醇。所述有机溶剂与式(2)所示的化合物的用量的重量比可以为1-20∶1。

[0061] 根据本发明的第四个方面，本发明还提供了一种通式如式(5)所示的三唑并嘧啶化合物的制备方法，其中，该方法包括：在重排反应条件下，使通式如式(4)所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物接触反应，

[0062]

[0063] 式(4)

[0064] 其中，R1为C1-C4的烷基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基，R4′为苄基或C1-C4的烷基；优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4′为苄基、甲基或乙基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基，R4′为苄基、甲基或乙基；

[0065]

[0066] 式(5)

[0067] 其中，R1′为C1-C4的烷基，R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C1-C4的烷基或-OR5，其中，R5为C1-C4的烷基，R4′为苄基或C1-C4的烷基；优选情况下，R1′为甲基或乙基；R2和R3为相同或不同，且各自独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4为苄基、甲基或乙基。进一步优选情况下，R1为甲基或乙基；R2和R3中的一个为氟或氯，另一个为氢、甲基或乙基，R4′为苄基、甲基或乙基。

[0068] 根据本发明提供的所述方法，所述重排反应条件包括：反应温度为-30℃至30℃，反应时间为1-5小时，式(4)所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物摩尔比为1∶0.1-5。优选情况下，所述重排反应条件包括：反应温度为-10℃至10℃，反应时间为1-2小时，式(4)所示的三唑并嘧啶化合物与通式为R1′-ONa的化合物摩尔比为1∶1.2-2.5。

[0069] 通常，所述通式为R1′-ONa的化合物可以为甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、异丁醇钠、叔丁醇钠中的至少一种，优选为甲醇钠和/或乙醇钠。

[0070] 根据本发明提供的所述方法，所述重排反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以为醇类，优选为甲醇和/或乙醇。所述有机溶剂与式(4)所示的化合物的用量的重量比可以为1-20∶1。

[0071] 所述式(4)所示的三唑并嘧啶化合物可以采用本发明提供的上述方法制备得到。

[0072] 以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此。

[0073] 在以下实施例中，化合物的纯度根据高效液相色谱法测得，化合物的熔点根据毛细管熔点测定方法测得。

[0074] 实施例1

[0075] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0076] 向容量为1L的烧瓶中加入166g的2，4-二氯-5-氟嘧啶(购自成都宇洋高科技发展有限责任公司)和154g的甲硫醇钠，在70℃下接触反应6小时，然后向其中加入237g的甲醇和294g的水合肼，在70℃下反应7小时。将得到的混合物冷却至5℃，并通过真空过滤收集固体，用150mL的冷甲醇洗涤，并干燥至稳定的重量，得到149g白色的固体物质，1
该固体物质的熔点为146℃，核磁共振波谱数据如：H-NMR(500MHz DMSO)δ：2.55(s，3H)，+ +
4.71(d，2H)，8.15(s，1H)，8.45(t，1H)；质谱分析数据如：MS(m/z)175(+H)，197(+Na)。由此可以确定该固体物质为5-氟-4-肼基-2-甲硫基嘧啶，其纯度为98重量％，收率为85％。

[0077] 在氮气环境下，取1500ml甲醇置于3000mL四口瓶中，并向其中加入100g上述制备的5-氟-4-肼基-2-甲硫基嘧啶(0.563mol)、74g的三乙胺(0.731mol)和72g的二硫化碳(0.946mol)，并在常温下保持1小时，然后降温至10℃，并加入88.5g的浓度为30重量％的双氧水(0.781mol)，在该温度下保温反应1小时。然后，向反应产物中加入1000ml水，搅拌0.5小时，抽滤，并向抽滤后得到的母液中加入盐酸以将母液的pH调节至3，析出固体，之后进行抽滤得到固体，使该固体在80℃下干燥5小时，得到114.3g的浅黄色固体物质。1
该固体物质的熔点为237℃，核磁共振波谱数据如：H-NMR(500MHz DMSO)δ：2.46(s，3H)，+ +
7.64(d，2H，J＝2.50Hz)，14.72(s，1H)；质谱分析数据如：MS(m/z)217(+H)，239(+Na)。
由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氟-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，
3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为92％，

[0078]

[0079] 实施例2

[0080] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0081] 向容量为1L的烧瓶中加入182.5g的2，4，5-三氯嘧啶(购自上海易泰科技有限公司)和185g的乙硫醇钠，在100℃下接触反应10小时，然后向其中加入237g的甲醇和294g的水合肼，在70℃下反应7小时。将得到的混合物冷却至5℃，并通过真空过滤收集固体，用150mL的冷甲醇洗涤，并干燥至稳定的重量，得到191g白色的固体物质，该固体物质的熔1
点为120℃，核磁共振波谱数据如：H-NMR(500MHz DMSO)δ：1.32(t，3H)，δ：2.98(dd，2H)，+ +
4.64(d，2H)，7.77(s，1H)，8.69(t，1H)；质谱分析数据如：MS(m/z)205(+H)，227(+Na)。由此可以确定该固体物质为5-氯-4-肼基-2-乙硫基嘧啶，其纯度为98重量％，收率为81％。

[0082] 在氮气环境下，取500ml甲醇置于1000mL四口瓶中，并向其中加入100g上述制备的5-氯-4-肼基-2-乙硫基嘧啶(0.478mol)、64g的三乙胺(0.632mol)和58g的二硫化碳(0.762mol)，并在常温下保持1小时，然后降温至10℃，并加入80.5g的浓度为30重量％的双氧水(0.710mol)，在该温度下保温反应1小时。然后，向反应产物中加入500ml水，搅拌0.5小时，抽滤，并向抽滤后得到的母液中加入盐酸以将母液的pH调节至3，析出固体，之后进行抽滤得到固体，使该固体在80℃下干燥5小时，得到105.6g的淡黄色的固体物质。该固体物质的熔点为262℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：1.36(dd，3H)，+ +
3.15(dd，2H)，5.4(s，1H)，13.83(s，1H)；质谱分析数据如：MS(m/z)247(+H)，269(+Na)。
由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氯-5-乙硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，
3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为87.7％，

[0083]

[0084] 实施例3

[0085] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0086] 向容量为1L的烧瓶中加入180g的2，4-二氯-6-甲基嘧啶(购自济南汇丰达化工有限公司)和185g的乙硫醇钠，在100℃下接触反应10小时，然后向其中加入237g的甲醇和294g的水合肼，在70℃下反应7小时。将得到的混合物冷却至5℃，并通过真空过滤收集固体，用150mL的冷甲醇洗涤，并干燥至稳定的重量，得到187g白色的固体物质，该固体物质的熔点为121℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：1.30(t，3H)，δ：2.30(s，3H)，δ：3.05(dd，2H)，4.67(d，2H)，6.47(s，1H)，8.19(t，1H)；质谱分析数据如：
MS(m/z)185(+H+)，207(+Na+)。由此可以确定该固体物质为6-甲基-4-肼基-2-乙硫基嘧啶，其纯度为98重量％，收率为87％。

[0087] 在氮气环境下，取500ml甲醇置于1000mL四口瓶中，并向其中加入100g上述制备的6-甲基-4-肼基-2-乙硫基嘧啶(0.484mol)、64g的三乙胺(0.632mol)和58g的二硫化碳(0.762mol)，并在常温下保持1小时，然后降温至10℃，并加入80.5g的浓度为30重量％的双氧水(0.710mol)，在该温度下保温反应1小时。然后，向反应产物中加入500ml水，搅拌0.5小时，抽滤，并向抽滤后得到的母液中加入盐酸以将母液的pH调节至3，析出固体，之后进行抽滤得到固体，使该固体在8℃下干燥5小时，得到100g的白色的固体物质。该固体物质的熔点为86℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：1.26(t，3H)，δ：2.35(s，
3H)，δ：3.15(dd，2H)，7.11(s，1H)，12.88(s，1H)质谱 分析数据 如：MS(m/z)227(+H+)，
249(+Na+)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的7-甲基-5-乙硫基-3-巯基-1，2，
4-三唑并[4，3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为83％，

[0088]

[0089] 实施例4

[0090] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0091] 在氮气环境下，取100g的根据实施例1的方法制备的8-氟-5-甲硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.453mol)和400g的甲醇置于1000mL的四口瓶中，并在室温下向其中滴加53g的三乙胺(0.524mol)和66g的氯苄(0.521mol)，在室温下保温反应3小时，然后降温至5℃，析出固体，抽滤得到固体，然后进行水洗和干燥后，得到133.1g的白色固体物质。该固体物质的熔点为108℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：2.64(s，3H)，4.59(s，2H)，7.27～7.32(m，3H)，7.40(d，2H，J＝7.05Hz)，7.58(d，1H，J＝1.60Hz)；质谱分析数据如：MS(m/z)307(+H+)，329(+Na+)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氟-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为94％，

[0092]

[0093] 实施例5

[0094] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0095] 在氮气环境下，取100g的根据实施例2的方法制备的8-氯-5-乙硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.397mol)和400g的甲醇置于1000mL的四口瓶中，并在室温下向其中滴加60g的三乙胺(0.593mol)和76g的氯苄(0.603mol)，在室温下保温反应3小时，然后降温至5℃，析出固体，抽滤得到固体，然后进行水洗和干燥后，得到120.3g的白色固体物质。该固体物质的熔点为118℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：1.25(dd，3H)，3.04(dd，2H)，4.45(s，2H)，7.27～7.42(m，5H)，8.01(s，1H)；质谱分析数+ +据如：MS(m/z)337(+H)，359(+Na)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氯-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为88％，

[0096]

[0097] 实施例6

[0098] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物及其制备方法。

[0099] 在氮气环境下，取100g的根据实施例3的方法制备的7-甲基-5-乙硫基-3-巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.401mol)和400g的甲醇置于1000mL的四口瓶中，并在室温下向其中滴加60g的三乙胺(0.593mol)和76g的氯苄(0.603mol)，在室温下保温反应3小时，然后降温至5℃，析出固体，抽滤得到固体，然后进行水洗和干燥后，得到122.4g的白色固体物质。该固体物质的熔点为91℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：
1.24(t，3H)，δ：2.44(s，3H)，δ：3.04(dd，2H)，4.43(s，2H)，7.27～7.32(m，3H)，7.40(d，+ +
2H，J＝7.15Hz)，7.05(s，1H)；质谱分析数据如：MS(m/z)317(+H)，339(+Na)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的7-甲基-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶，其纯度为98％，收率为89％，

[0100]

[0101] 实施例7

[0102] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物的制备方法。

[0103] 在氮气环境下，取100g的根据实施例4的方法制备的8-氟-5-甲硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.320mol)和400ml甲醇置于1000mL的四口瓶中，搅拌降温至0℃，滴加103.7g的浓度为25重量％的甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量为0.480mol)。在该温度下保温反应2小时，然后依次进行抽滤、淋洗和烘干，得到85g白色颜色的固体物质。该固体物质的熔点为113℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：3.81(s，3H)，4.50(s，2H)，7.27～7.32(m，3H)，7.40(d，2H，J＝7.05Hz)，7.58(d，1H，J+ +
＝1.60Hz)；质谱分析数据如：MS(m/z)291(+H)，313(+Na)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氟-5-甲氧基-2-苄巯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]-嘧啶，其纯度为97％，收率为90％，

[0104]

[0105] 对比例1

[0106] 在氮气环境下，取100g的8-氟-5-甲氧基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.326mol)和400ml甲醇置于1000mL的四口瓶中，搅拌降温至0℃，滴加180g的浓度为25重量％的甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量为0.977mol)。在该温度下保温反应2小时，然后依次进行抽滤、淋洗和烘干，得到76g白色颜色的固体物质。该固体物质的熔点为113℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：3.81(s，3H)，4.50(s，2H)，7.27～
7.32(m，3H)，7.40(d，2H，J＝7.05Hz)，7.58(d，1H，J＝1.60Hz)；质谱分析数据如：MS(m/+ +
z)291(+H)，313(+Na)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氟-5-甲氧基-2-苄巯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]-嘧啶，其纯度为97％，收率为80％，

[0107]

[0108] 实施例8

[0109] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物的制备方法。

[0110] 在氮气环境下，取100g的根据实施例5的方法制备的8-氯-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.297mol)和400ml甲醇置于1000mL的四口瓶中，搅拌降温至10℃，滴加138.3g的浓度为25重量％的甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量为0.640mol)。在该温度下保温反应1小时，然后依次进行抽滤、淋洗和烘干，得到82g白色颜色的固体物质。该固体物质的熔点为144℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：3.81(s，3H)，4.50(s，2H)，7.27～7.32(m，3H)，7.40(d，2H，J＝7.00Hz)，7.66(d，1H，J+ +
＝1.63Hz)；质谱分析数据如：MS(m/z)307(+H)，329(+Na)。由此可以确定该固体物质为如下式所示的8-氯-5-甲氧基-2-苄巯基-1，2，4-三唑并[1，5-c]-嘧啶，其纯度为97％，收率为87％，

[0111]

[0112] 实施例9

[0113] 本实施例用于说明本发明提供的所述三唑并嘧啶化合物的制备方法。

[0114] 在氮气环境下，取100g的根据实施例6的方法制备的7-甲基-5-乙硫基-3-苄巯基-1，2，4-三唑并[4，3-c]-嘧啶(0.293mol)和400ml甲醇置于1000mL的四口瓶中，搅拌降温至10℃，滴加138.3g的浓度为25重量％的甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠含量为0.640mol)。在该温度下保温反应1小时，然后依次进行抽滤、淋洗和烘干，得到74g白色的固体物质。该固体物质的熔点为105℃，核磁共振波谱数据如：1H-NMR(500MHz DMSO)δ：
2.41(s，3H)，δ：3.81(dd，3H)，4.50(s，2H)，7.05(s，1H)，7.24 ～ 7.32(m，3H)，7.40(d，2H，