制备孟鲁司特钠盐的方法

摘要

本发明公开了一种制备式1的孟鲁司特钠盐的方法。所述方法包括：在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将式2的甲基磺酰基化合物与式3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解以制备式4的化合物，使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后进行提纯而制备式5的胺盐，和将式5的胺盐转化成钠盐。

权利要求

1.一种制备下式1的孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括：(i)在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将下式2的甲基磺酰基化合物与下式

3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解以制备下式4的化合物；

(ii)使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后提纯，以制备式5的胺盐；以及 (iii)将式5的胺盐转化成钠盐。

2.如权利要求1所述的方法，其中在选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的单一溶剂中实施步骤(i)的偶联反应。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐为选自双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠和双三甲基甲硅烷基氨基钾中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的方法，其中在所述偶联反应之后，在不进行任何处理过程的情况下，在同一反应器中连续实施步骤(i)的水解反应。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的碱金属碱为选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)中，相对于式2的甲基磺酰基化合物，以

1.0～2.0当量的量使用式3的化合物。

7.如权利要求1所述的方法，其中在-20℃～0℃的温度下实施步骤(i)的偶联反应。

8.如权利要求1所述的方法，其中在40℃～60℃的温度下实施步骤(i)的水解反应。

9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的4-叔丁基环己胺为反式单一异构体或顺式/反式异构体的混合物。

10.如权利要求1所述的方法，其中在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷和庚烷中的一种或多种溶剂中实施步骤(ii)的反应。

11.如权利要求1所述的方法，其中相对于式4的化合物，以1.0～3.0当量的量使用步骤(ii)的4-叔丁基环己胺。

12.如权利要求1所述的方法，其中优选在0℃～90℃的温度下实施步骤(ii)的反应。

13.如权利要求1所述的方法，其中在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、己烷、环己烷、庚烷、二异丙醚、四氢呋喃和甲乙酮中的一种或多种溶剂中实施步骤(iii)的反应。

14.一种下式5的胺盐化合物

。

15.如权利要求14所述的化合物，其中所述胺盐化合物为单一反式异构体。

说明书

制备孟鲁司特钠盐的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备孟鲁司特钠盐的方法。更优选地，本发明涉及一种制备孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括：在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将下式2的甲基磺酰基化合物与下式3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，并通过加热对所述混合物进行水解而制备下式4的化合物，使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后进行提纯以制备式5的胺盐，并将式5的胺盐转化成钠盐。

背景技术

[0002] 孟鲁司特钠盐是一种显示顺尔宁(Singulair)(得自韩国默沙东(Korean MSD))功效的物质，所述顺尔宁通常用于治疗哮喘以及与过敏性鼻炎相关的症状，在药物学上通常被称作白三烯受体拮抗剂。通过花生四烯酸的代谢作用在活体内产生的白三烯包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。其中，LTC4、LTD4和LTE4为半胱氨酰白三烯(CryLTs)，其在临床上是必需的，因为它们显示了药物效果如收缩气道(airway)肌和平滑肌以及促进支气管粘液的分泌。

[0003] 孟鲁司特钠盐是白色和灰白色粉末，其具有良好地溶于乙醇、甲醇和水并几乎不溶于乙腈的物理和化学性质。

[0004] 在欧洲专利480717中公开了一种常规已知的制备孟鲁司特钠盐的方法。然而，根据所述欧洲专利的方法需要如下步骤：引入并然后除去四氢吡喃基(THP)保护基团，并通过色谱法进行提纯，因此不利地不适合用于大规模生产。另外，所述方法不利地需要例如高成本设备的投资以通过冻干法获得无定形的最终化合物。

[0005] 同时，美国专利5614632公开了一种制备孟鲁司特钠盐的改进方法，所述方法包括：使甲基磺酰基化合物(2)与1-(巯甲基锂)环丙烷乙酸锂盐直接反应，而不使用欧洲专利480717中所使用的四氢吡喃基保护基团，通过向反应溶液中添加二环己基胺而以二环己基胺盐的形式进行提纯，并将所述盐转化成孟鲁司特钠盐(1)。

[0006] 然而，根据美国专利的方法在制备1-(巯甲基锂)环丙烷乙酸锂盐的过程中应该将正丁基锂用作碱，因此由于存在如下缺点：正丁基锂在处理时存在危险性且是昂贵的试剂，所以需要一种改进的方法。

[0007] PCT国际专利公开WO 2005/105751公开了一种制备孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括：在溶剂/助溶剂/碱的存在下将用于欧洲专利480717的实施例146中所示步骤10中的1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯(3)与甲基磺酰基化合物(2)进行偶联，在多种溶剂的存在下将制得的孟鲁司特酸(4)进行重结晶而得到高纯孟鲁司特酸(4)，并将所述酸转化成孟鲁司特钠盐(1)。

[0008] 另外，WO 2005/105751主张，在所述偶联反应中，从四氢呋喃和碳酸二甲酯中选择一种作为溶剂，从二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中选择一种高极性溶剂作为助溶剂，且从氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺锂和季铵盐中选择一种作为碱。

[0009] 然而，WO 2005/105751公开了，由于所述偶联反应需要使用混合溶剂且所述混合溶剂与用于水解的溶剂不同，所以在水解之前还需要通过减压蒸馏或萃取将助溶剂除去的步骤。

[0010] 此外，根据WO 2005/105751的方法，为了得到高纯孟鲁司特酸(4)，在多种溶剂的存在下进行重结晶，且得到的重结晶收率在30～80％的范围内进行变化，这取决于溶剂。在未获得期望纯度的情况中，重复进行重结晶直至能够获得具有期望纯度的孟鲁司特酸(4)。不利地，所述方法导致总收率降低。

发明内容

[0011] 技术问题

[0012] 因此，进行了本发明以解决有待解决的上述问题和其他技术问题。

[0013] 作为进行多种广泛而细致的研究和实验以解决上述问题的结果，本发明的本发明人发现，在制备孟鲁司特钠盐的过程中使用双三甲基甲硅烷基碱金属盐和4-叔丁基环己胺的情况中，制备孟鲁司特钠盐的方法能够被简化、适用于大规模生产并能够以高收率和高纯度制备孟鲁司特钠盐。根据这种发现而完成了本发明。

[0014] 技术方案

[0015] 因此，本发明提供了一种制备下式1的孟鲁司特钠盐的方法，所述方法包括：

[0016]

[0017] (i)在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下将下式2的甲基磺酰基化合物与下式3的化合物进行偶联，再向其中添加碱金属碱，通过加热对所述混合物进行水解，以制备下式4的化合物；

[0018]

[0019]

[0020] (ii)使式4的化合物与4-叔丁基环己胺进行反应，随后进行提纯，以制备式5的胺盐；以及

[0021]

[0022] (iii)将式5的胺盐转化成钠盐。

[0023] 具体地，如下列反应图式中所示，通过利用诸如甲基磺酰氯和苯甲基磺酸酯的化合物对式A的化合物进行磺化以制备式2的甲基磺酰基化合物，并实施一系列工艺如偶联反应、水解、胺盐形成并最终转化成钠盐，从而制备式1的孟鲁司特钠盐。

[0024]

[0025] 根据本发明制备孟鲁司特钠盐的方法通过使用双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐能够简化所述偶联和水解反应，且通过使用4-叔丁基环己胺能够提高提纯的效率，由此适用于大规模生产并能够以高收率和高纯度制备孟鲁司特钠盐。

[0026] 可在如下溶剂中实施步骤(i)的偶联反应，所述溶剂使得可以进行偶联反应而不影响式2的化合物和式3的化合物的化学性质。优选地，所述溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯。

[0027] 优选地，能够用于步骤(i)的双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐为选自双三甲基甲硅烷基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基钠和双三甲基甲硅烷基氨基钾中的一种或多种。

[0028] 在优选实施方案中，在偶联反应之后可以在同一反应器中连续实施步骤(i)的水解反应而不需要任何处理过程。

[0029] 在步骤(i)的反应过程中，在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下实施偶联反应，如从下列实施例中所示的试验结果能够证明的，在水解反应之前，不再需要实施任何工艺如减压蒸馏或萃取以除去偶联反应所用溶剂而能够以高收率得到孟鲁司特酸(式4的化合物)。

[0030] 因此，步骤(i)可省略其他处理过程如减压蒸馏或萃取，由此可保持孟鲁司特酸的高收率并简化孟鲁司特钠盐的总制备方法。

[0031] 可以将任意一种碱金属碱用于步骤(i)中而无特殊限制，只要其可将源自水解过程中的式3化合物的甲基除去从而制备式4的化合物即可。优选地，所述碱金属碱为选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。

[0032] 在步骤(i)中，为了通过式3的化合物与式2的甲基磺酰基化合物的反应而以高收率制备式4的化合物，应该对式3化合物的量进行控制。相对于式2的甲基磺酰基化合物，优选以1.0～2.0当量，更优选以1.1～1.5当量的量使用式3的化合物。

[0033] 同时，优选在相对低温下实施步骤(i)的偶联反应，从而能够容易地将式2的甲基磺酰基化合物结合至式3的化合物，例如，可以在-20℃～0℃下实施所述偶联反应并持续1～10小时。

[0034] 另外，应在合适温度范围内实施步骤(i)的水解反应，以使得甲基苯乙烯杂质的形成最小化，例如可在40℃～60℃下实施水解反应并持续约5～约20小时。

[0035] 在步骤(ii)中，可将4-叔丁基环己胺用作单一或混合异构体化合物，例如，4-叔丁基环己胺可以为反式单一异构体或顺式/反式异构体的混合物。

[0036] 步骤(ii)的反应条件不受特殊限制，只要它们可以使式4的化合物与4-叔丁基环己胺发生反应以制备式5的化合物而不会对式4的化合物和4-叔丁基环己胺的化学性质产生影响即可。优选地，可以在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷和庚烷中的一种或多种溶剂中实施步骤(ii)的反应。

[0037] 另外，为了通过4-叔丁基环己胺与式4的化合物的反应而以高收率制备式5的化合物，应对所用4-叔丁基环己胺的量进行控制。相对于式4的化合物，优选以1.0～3.0当量的量使用4-叔丁基环己胺。

[0038] 同时，优选在0℃～90℃下实施步骤(ii)的反应，从而使得式4的化合物能够平稳地结晶、凝固并转化成式5的胺盐。

[0039] 步骤(iii)的反应条件不受特殊限制，只要能够将式5的胺盐化合物转化成式1的孟鲁司特钠盐即可。优选地，在选自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、己烷、环己烷、庚烷、二异丙醚、四氢呋喃和甲乙酮中的一种或多种溶剂中实施步骤(iii)的反应。更具体地，可在甲苯和庚烷的混合溶剂中实施所述反应。

[0040] 同时，在有机溶剂、水和乙酸的存在下使式5的胺盐化合物分层，将水层除去，在减压下对有机层的溶剂进行蒸馏，向残余物中添加甲醇和氢氧化钠，随后进行搅拌而获得孟鲁司特钠盐溶液，缓慢地将所述溶液滴加至庚烷溶剂中，从而得到孟鲁司特钠盐固体。

[0041] 本发明还提供了在制备孟鲁司特钠盐的方法中作为中间体而得到的式5的胺盐化合物。式5的胺盐化合物是一种新型化合物。

[0042] 使用上述有机溶剂、甲醇和氢氧化钠可将式5的胺盐化合物转化成钠盐，从而以高收率和高纯度制备孟鲁司特钠盐。

[0043] 所述胺盐的X射线衍射光谱随所用溶剂而变化，如图1～4中所示。

[0044] 如上所述，用于所述制备方法中的4-叔丁基环己胺可以为反式单一异构体或顺式/反式异构体的混合物，但是由其获得的式5的胺盐化合物可以为反式单一异构体化合物，如能够从下列实施例15中看出的。

附图说明

[0045] 从连同附图进行的下列详细说明中，将更加清晰地理解本发明的上述和其他目的、特征和其他优势，其中：

[0046] 图1为显示在本发明实施例9中获得的式5胺盐化合物的X射线衍射光谱的图；

[0047] 图2为显示在本发明实施例10中获得的式5胺盐化合物的X射线衍射光谱的图；

[0048] 图3为显示在本发明实施例11中获得的式5胺盐化合物的X射线衍射光谱的图；和

[0049] 图4为显示在本发明实施例12中获得的式5胺盐化合物的X射线衍射光谱的图；

具体实施方式

[0050] 现在，将参考下列实施例对本发明进行更详细地说明。提供这些实施例仅为了说明本发明而不应将其理解为限制本发明的范围和主旨。

[0051] 实施例1

[0052] 制备2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-甲基磺酰氧丙基)苯基-2-丙醇(2)

[0053] 将2-(2-(3(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟丙基)苯基-2-丙醇(20.0g)溶于70ml四氢呋喃中，将反应器温度降至0℃，并向其中缓慢滴加二异丙基乙胺(8.43ml)。将反应器的内部温度降至-25℃，在氮气下缓慢滴加甲基磺酰氯(5.54g)，并在-25℃下将反应混合物搅拌一小时。在反应完成之后，在-20℃以下的内部反应器温度下缓慢滴加200ml乙腈。使用低温过滤器在氮气下对制得的固体进行过滤，利用冷却至0℃以下的100ml乙腈进行洗涤并干燥，从而得到21.7g标题化合物，其为浅黄色固体。

[0054] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(m，2H)，7.75(m，3H)，7.66(d，2H)，7.42(m，5H)，7.19(m，3H)，5.73(dd，1H)，3.27(m，1H)，3.07(m，1H)，2.80(s，3H)，2.50(m，1H)，2.30(m，
1H)，1.68(s，6H)。

[0055] 实施例2

[0056] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸(4)

[0057] 将1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯(1.37g)溶于15ml四氢呋喃中，并将内部反应器温度冷却至-15℃。在氮气下将双三甲基甲硅烷基氨基钠(2M的四氢呋喃溶液，4.8ml)滴加至反应混合物中，随后在-15℃下搅拌一小时。在该反应温度下，向其中添加实施例1中制备的化合物(4.0g)，随后搅拌7小时。在偶联反应完成之后，将内部反应器温度升至室温，并向其中添加10％的氢氧化锂水溶液(12g)。将内部反应器温度升至50℃并在该温度下反应10小时。在反应完成之后，将反应溶液冷却至室温，缓慢添加30ml乙酸以将pH调节至5，向其中添加50ml乙酸乙酯和30ml 10％的氯化钠水溶液，分离有机层，并利用20ml水对有机层进行洗涤，以硫酸钠进行干燥并在减压下进行蒸馏以除去溶剂，从而得到4.17g标题化合物(纯度为92.4％)，其为黄色固体。

[0058] 实施例3～8

[0059] 除了改变溶剂和碱的类型之外，以与实施例2中相同的方式实施反应。将由此获得的结果示于下表1中。

[0060] 表1

[0061]溶剂 碱 收率(％)
实施例3 四氢呋喃 双三甲基甲硅烷基氨基钠(95％) 84.7
实施例4 四氢呋喃 双三甲基甲硅烷基氨基锂(95％) 68.7
实施例5 四氢呋喃 双三甲基甲硅烷基氨基钾(95％) 84.5
实施例6 二甲基甲酰胺 双三甲基甲硅烷基氨基钠(95％) 82.1
实施例7 二甲基甲酰胺 双三甲基甲硅烷基氨基锂(95％) 83.5
实施例8 3-甲基四氢呋喃 双三甲基甲硅烷基氨基钾(95％) 66.4

[0062] *95％：反应物的纯度

[0063] 从上表1中能够看出，根据本发明的方法，通过使用双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐对甲基磺酰基化合物(式2的化合物)与1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯化合物(式3的化合物)进行偶联，并在相同反应器中连续实施水解而不需要任何其他处理过程制备的实施例2的化合物(式4的化合物)显示了总的高收率，并且特别地，使用双三甲基甲硅烷基氨基钠(实施例3)或双三甲基甲硅烷基氨基钾(实施例5)作为双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐制备的化合物(实施例2的标题化合物)显示了相对高的收率。

[0064] 实施例9

[0065] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸-4-叔丁基环己胺盐(5)

[0066] 将实施例2中制备的化合物(4.17g，纯度为92.4％)溶于60ml乙酸乙酯中，并在室温下向其中添加2.0g 4-叔丁基环己胺(顺式∶反式＝1∶1的混合物)。将反应温度升至80℃，将所述反应混合物搅拌一小时并缓慢冷却至室温。此时，对反应溶液进行结晶和凝固。在凝固完成时，缓慢地对反应溶液进行搅拌，同时缓慢滴加80ml己烷。在室温下将反应溶液搅拌约3小时，使用过滤器进行过滤，利用己烷进行洗涤并干燥，从而得到4.3g标题化合物，其为灰白色固体(纯度为98.7％且旋光纯度为99.8％e.e.)。

[0067] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(d，1H)，8.09(d.1H)，7.70(m，4H)，7.30～7.51(m，6H)，7.15(m，3H)，4.02(t，1H)，3.23(m，1H)，2.85(m，2H)，2.61(s，2H)，2.37(s，2H)，2.19 ～
2.33(m，2H)，2.05(d，2H)，1.78(d，2H)，1.63(d，6H).1.29(m，2H)，0.98(m，3H)，0.82(s，9H)，
0.34～0.57(m，4H)

[0068] 将由此制备的实施例9的化合物(式5的胺盐化合物)的X射线衍射光谱示于图1中。

[0069] 实施例10

[0070] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸-4-叔丁基环己胺盐(5)

[0071] 将实施例2中制备的化合物(4.17g，纯度为92.4％)溶于60ml甲苯中，并在室温下向其中添加2.0g 4-叔丁基环己胺(顺式∶反式＝1∶1的混合物)。将反应温度升至80℃，将所述反应混合物搅拌一小时并缓慢冷却至室温。此时，对反应溶液进行结晶和凝固。在结晶完成时，缓慢地对反应溶液进行搅拌，同时向其中缓慢滴加80ml己烷。在室温下将反应溶液搅拌约3小时，使用过滤器进行过滤，利用己烷进行洗涤并干燥，从而得到4.8g标题化合物，其为灰白色固体(纯度为98.9％且旋光纯度为99.8％e.e.)。

[0072] 将由此制备的实施例10的化合物(式5的胺盐化合物)的X射线衍射光谱示于图3中。

[0073] 实施例11

[0074] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸-4-叔丁基环己胺盐(5)

[0075] 将实施例2中制备的化合物(4.17g，纯度为92.4％)溶于60ml甲苯中，并在室温下向其中添加2.0g 4-叔丁基环己胺(顺式∶反式＝1∶1的混合物)。将反应温度升至80℃，将所述反应混合物搅拌一小时并缓慢冷却至室温。此时，对反应溶液进行结晶和凝固。在结晶完成时，缓慢地对反应溶液进行搅拌，同时缓慢滴加80ml乙腈。在室温下将反应溶液搅拌约3小时，使用过滤器进行过滤，利用乙腈进行洗涤并干燥，从而得到4.4g标题化合物，其为灰白色固体(纯度为98.8％且旋光纯度为99.8％e.e.)。

[0076] 将由此制备的实施例11的化合物(式5的胺盐化合物)的X射线衍射光谱示于图3中。

[0077] 实施例12

[0078] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸-4-叔丁基环己胺盐(5)

[0079] 将实施例2中制备的化合物(4.17g，纯度为92.4％)溶于60ml甲苯中，并在室温下向其中添加2.0g 4-叔丁基环己胺(顺式∶反式＝1∶1的混合物)。将反应温度升至80℃，将所述反应混合物搅拌一小时并缓慢冷却至室温。此时，对反应溶液进行结晶和凝固。在结晶完成时，缓慢地对反应溶液进行搅拌，同时缓慢滴加80ml庚烷。在室温下将反应溶液搅拌约3小时，使用过滤器进行过滤，利用庚烷进行洗涤并干燥，从而得到4.7g标题化合物，其为灰白色固体(纯度为98.9％且旋光纯度为99.8％e.e.)。

[0080] 将由此制备的实施例12的化合物(式5的胺盐化合物)的X射线衍射光谱示于图4中。

[0081] 实施例13

[0082] 制备[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠盐(1)

[0083] 向实施例9中制备的化合物(4.3g)中滴加20ml甲苯和20ml水，向其中缓慢添加乙酸以将pH调节至4～5，并在室温下搅拌约20分钟。在将反应混合物分成有机层和水层之后，利用20ml水对制得的有机层进行洗涤。对由此得到的有机层进行浓缩，向其中滴加40ml甲苯，在室温下缓慢滴加10％的氢氧化钠甲醇溶液，随后搅拌约30分钟。对制得的反应混合物进行浓缩，向其中添加40ml甲苯，并将所述溶液缓慢地滴加至分离反应器中包含的80ml庚烷中。此时，对反应溶液进行结晶和凝固。在结晶完成时，在室温下缓慢地将反应溶液搅拌一小时。使用过滤器对反应溶液进行过滤，利用庚烷进行洗涤并干燥，从而得到
3.35g标题化合物，其为灰白色固体(纯度为99.7％，且旋光纯度为99.8％e.e.)。

[0084] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.31(d，1H)，8.01(s.1H)，7.89(t，2H)，7.81(d，1H)，7.73(s，1H)，7.58(d，1H)，7.52(d，1H)，7.46 ～ 7.41(m，4H)，7.16 ～ 7.07(m，3H)，4.06(s，
1H)，3.10(m，1H)，2.85(m，1H)，2.67(d，1H)，2.52(d，1H)，2.40(d，1H)，2.32(d，1H)，2.25 ～
2.17(m，2H)，1.53(d，6H).0.59～0.33(m，4H)

[0085] 实施例14

[0086] [R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸-4-叔丁基环己胺盐(5)的反式异构体结构的确认

[0087] 向实施例9中制备的化合物(1.0g，纯度＞99％)中滴加40ml乙酸乙酯和30ml水，向其中缓慢添加7.5％的酒石酸以将pH调节至4～5，随后在室温下搅拌约30分钟。在将反应混合物分成有机层和水层之后，在减压下对制得的水层进行彻底浓缩，从而得到结晶的4-叔丁基环己胺酒石酸盐(0.39g)。将所述4-叔丁基环己胺酒石酸盐完全溶于15ml水中，缓慢滴加4N的氢氧化钠并在氮气下对制得的固体进行过滤和干燥，从而得到白色固体。

[0088] 将由此得到的4-叔丁基环己胺和预先得到的4-叔丁基环己胺酒石酸盐的13C-NMR分析值与文献[H.J.Schneider and V.Hoppen，J.Org.Chem.，43，3866(1978)]中报道的化学位移进行比较。将由此得到的结果示于下表2中。能够确认，式5的胺盐化合物为反式异构体。

[0089]

[0090] 表2

[0091]

[0092] 工业实用性

[0093] 从前述显而易见，有利地，制备孟鲁司特钠盐的方法能够简化偶联和水解反应并提高提纯的效率，由此适合用于大规模生产并能够以高收率和高纯度制备孟鲁司特钠盐。

[0094] 尽管已经出于示例性目的而对本发明的优选实施方案进行了公开，但是本领域技术人员应理解，在不背离附属权利要求书中所公开的本发明的范围和主旨的情况下，可以进行各种修改、添加和替代。