口服环孢素A缓释制剂及其制备方法

摘要

一种口服环孢素A缓释制剂，它包括下列质量组份：环孢素A1份；聚维酮-K30 2.5～7.5份；羟丙甲纤维素4000cPa.s0.15～4.82份；微晶纤维素0.1～3.94份；羟丙甲纤维素15000cPa.s0～2.57份，磷脂0.1～1.0份。本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物环孢素A缓释制剂，其显著优点是提高了环孢素A的溶解度，实现了缓释制剂口服先快速起效，再平稳缓慢释药。环孢素A缓释片血浓峰谷现象降低，用药次数减少。本发明公开了其制法。

权利要求

1.一种口服环孢素A缓释制剂，其特征是它包括下列质量组份：

环孢素A 1份； 聚维酮-K30 2.5～7.5份；

羟丙甲纤维素4000cPa.s 0.15～4.82份； 微晶纤维素 0.1～3.94份；

羟丙甲纤维素15000cPa.s 0～2.57份， 磷脂 0.1～1.0份；

它是如下方法制备的：

步骤1. 按上述配方准确称取环孢素A、聚维酮-K30、磷脂，用无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置于-20℃冰箱中2h，然后，放置于60℃真空干燥箱中12h,粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；

步骤2. 取步骤1所得固体分散体按上述组份与羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s、微晶纤维素混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于

60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，得口服环孢素A缓释制剂。

2.根据权利要求1所述的口服环孢素A缓释制剂，其特征是：其质量组分组成中，加入泊洛沙姆188 0.1～1.0份。

3.一种制备权利要求2所述的口服环孢素A缓释制剂的方法，其特征是它由下列步骤组成：步骤1. 按权利要求2所述配方准确称取环孢素A、聚维酮-K30、磷脂、泊洛沙姆188，用无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置于-20℃冰箱中2h，然后，放置于60℃真空干燥箱中12h,粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；

步骤2. 取步骤1所得固体分散体按权利要求2组份与羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s、微晶纤维素混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，得口服环孢素A缓释制剂。

说明书

口服环孢素A缓释制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种难溶性药物口服缓释制剂及其制备方法，特别是一种口服环孢素A缓释制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 缓/控释制剂（sustained/controlled release preparations）具有降低血浓峰谷现象，减少用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。

[0003] 难溶性药物的增溶技术主要包括：固体分散技术、环糊精包合技术、胶束增溶、微乳增溶等。难溶性药物缓/控释制剂因释药机理的不同可分为：骨架型制剂、渗透泵型制剂、膜控型缓释制剂、缓释环糊精包合物、缓释固体分散体等类型。固体分散技术（solid dispersion, SD）是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制备缓/控释制剂的显著优点在于：既可直接制备，又可以先制成速释型固体分散体，再以速释型固体分散体为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂。（参见：马苗锐，吴谧，张丽霞，固体分散技术在缓控释制剂中的应用，河南化工，2010，27（1）：3；张惠平，向大雄，罗杰英，刘伟，固体分散技术在药剂学中的研究进展，中国药学杂志，2007，42（11）：807；Zhen-ping Wei,Shi-rui Mao,Dian-zhou Bi,etal.Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC.Journal of Chinese Pharmaceutical Science,2004,13(4):254.凝胶骨架性缓释技术的显著优点在于制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程中影响因素少，重现性好，易于工业化生产。

[0004] 环孢 素A（英 文名：Cyclosporine A,Cyclosporin A）其化 学 名称 为 环［［（E）-（2S,3R.4R）-3-羟基-4-甲基-2（甲氨基）-6-辛烯烷］-L-2氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰］，分子式C62H111N11O12;分子量1202.63，具有下述化学结构，

[0005]

[0006] 环孢素A是1772年从真菌（Tolypocladium Inflatum Gams）中提取出来的一种亲脂性环状多肽，由11个氨基酸组成，难溶于水，熔点148～151℃。1976年发现环孢素A具有免疫抑制作用，是一个较强的免疫抑制剂，1978年开始用于肾移植病人，20世纪80年代以来被广泛地应用于临床器官移植，用以提高移植后的存活率，已经成为当前最主要的免疫抑制剂之一。

[0007] 环孢素A目前上市的剂型为软胶囊、口服液和注射剂，在体内遇水发生乳化，形成微乳，提高了药物的表观溶解度，有利于药物的吸收。中国专利02112110（公开日2003年12月31号）发明所公开的“含环孢素A的微乳化预浓缩口服液”是由环孢素A、无水乙醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、油酸、丙二醇组成的。用此配方所配制的口服液在水中均匀分散为几乎透明的微乳溶液。但不足之处在于，其中所含的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油虽然为亲脂性药物的良好载体，但能产生一系列的生物学及生理学副作用，如肾毒性、过敏反应、高血脂、红血球聚集、外周神经炎等。

[0008] 中国专利200710026135（公开日2008年2月27日）发明所公开的“一种环孢素A的自微乳化软胶囊及其制备方法”是由环孢素A、无水乙醇、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、司盘-80和中链脂肪酸甘油三酯置于均质乳化锅中加热溶解，制成软胶囊。所制得的软胶囊能克服环孢素A的生物利用度低、个体之间生物利用度差异大等不良性质。但软胶囊制备工艺复杂，在贮存过程中易发生液态醇类溶剂透过囊壳挥发，加快囊壳明胶的交联固化反应使崩解时限不合格等问题。

[0009] 中国专利99102848（公开日2000年9月13日）发明所公开的“一种含环孢素A的药物组合物”是由活性成分、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂、中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油组成的，此专利配方的工艺虽然做了一些改进，但存在配方组份较多的缺陷，这一缺陷会引起配制过程的繁杂及相应产品的成本增加。

[0010] 相对而言，固体制剂在工艺上制造方便、易于储存，但由于环孢素A溶解度过低的问题没有得到解决，药品中最常见的固体剂型尚未在市场上出现。

[0011] 本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物环孢素A缓释制剂，其显著提高了环孢素A的溶解度，实现了缓释制剂口服先快速起效，再平稳缓慢释药的特点。

发明内容

[0012] 本发明选用水溶性载体材料聚维酮（PVP），采用溶剂法制备环孢素A速释固体分散体，利用固体分散体技术改善难溶性药物环孢素A的溶解度；再以环孢素A速释固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素（HPMC），采用湿法制粒制备水凝胶骨架型缓释制剂。本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理，提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的口服环孢素A缓释制剂。

[0013] 本发明的技术方案如下：

[0014] 一种口服环孢素A缓释制剂，它包括下列质量组份：

[0015] 环孢素A 1份； 聚维酮-K30 2.5～7.5份；

[0016] 羟丙甲纤维素4000cPa.s 0.15～4.82份； 微晶纤维素 0.1～3.94份；

[0017] 羟丙甲纤维素15000cPa.s 0～2.57份， 磷脂 0.1～1.0份。

[0018] 上述的口服环孢素A缓释制剂，其质量组分组成中，为了增加环孢素A的溶解度和体内吸收，可以加入磷脂0.1～1.0份。

[0019] 上述的口服环孢素A缓释制剂，其质量组分组成中，缓释骨架材料可以加入羟丙甲纤维素15000cPa.s 0～2.57份与羟丙甲纤维素4000cPa.s联用。

[0020] 上述的口服环孢素A缓释制剂，其质量组分组成中，可以加入泊洛沙姆1880.1～1.0份，其目的是使环孢素A有较好的溶出速率和生物利用度。

[0021] 一种制备口服环孢素A缓释制剂的方法，它由下列步骤组成：

[0022] 步骤1.按上述配方准确称取环孢素A、聚维酮-K30、磷脂、泊洛沙姆188，用无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置于-20℃冰箱中2h，然后，放置于60℃真空干燥箱中12h,粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用；

[0023] 步骤2.取步骤1所得固体分散体与羟丙甲纤维素4000cPa.s、羟丙甲纤维素15000cPa.s、微晶纤维素混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，得口服环孢素A缓释制剂。

[0024] 本发明制备过程的流程示意图见图1

[0025] 本发明的口服环孢素A缓释制剂，处方中水溶性载体材料可选用PVP、聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆188等，经筛选，优选PVP-K30;为了增加环孢素A的溶解度和体内吸收，固体分散体中加入磷脂；为了增加药物的溶出速率和生物利用度，加入泊洛沙姆188；缓释骨架材料可选用羟丙甲纤维素（HPMC）、海藻酸钠、卡波姆、丙烯酸树脂等，经筛选，优选HPMC4000cPa.s，并适量联用HPMC15000cPa.s。为了达到制备片子要求优选加入微晶纤维素（MCC）；粘合剂优选70%的糖浆。

[0026] 本发明的有益效果是：

[0027] 1.本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备难溶性药物环孢素A缓释制剂，其显著优点是提高了环孢素A的溶解度，实现了缓释制剂口服先快速起效，再平稳缓慢释药。实验结果如下：选用水、人工胃液、人工肠液、pH6.8的0.1%SDS四种介质对环孢素A原料及含药固体分散体进行溶解度试验，结果显示：与环孢素A原料相比，含药固体分散体在上述四种介质中溶解度提高的倍数依次为3.17、37.21、21.26、112.54; 环孢素A固体分散体在溶出介质中的体外释药曲线见附图2，结果显示：所制固体分散体在溶出介质中累积释药达到88.5%，体现速释行为。固体分散体制备的环孢素A缓释片，其体外释药曲线见附图3，结果表明：缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定，体外释药符合Higuchi动力学方程，24h累积释药量达80%以上（符合缓释片的质量要求），具有明显的缓释特征。

[0028] 2.本发明所制备的环孢素A缓释片，因制备速释固体分散体时加入了磷脂，可促进环孢素A的体内吸收，因而提高了环孢素A缓释片的生物利用度，此外，环孢素A缓释片血浓峰谷现象降低，用药次数减少。环孢素A缓释片及对照制剂经犬口服给药，测定药-时曲线，结果见附图4。

[0029] 3.本发明所采用的制备方法简单，不需要特殊设备，辅料易得，价格便宜，制备过程影响因素少，重现性好，易于工业化生产等优点。

附图说明

[0030] 图1为本发明的制备过程流程示意图。

[0031] 图2为环孢素A固体分散体体外释药曲线。

[0032] 图3为本发明的环孢素A缓释片体外释药曲线。

[0033] 图4为本发明的环孢素A缓释片及对照制剂同剂量Beagle犬口服给药的药-时曲线。

具体实施方式

[0034] 以下实施例所用材料和仪器设备为：

[0035] 实验材料：环孢素A（扬子江药业集团提供），磷脂（上海太伟药业有限公司），聚维酮-K30（PVP-K30）(上海昌为药用材料有限公司)，泊洛沙姆188（上海昌为药用材料有限公司)，羟丙甲纤维素4000cPa.s（HPMC4000cPa.s）（上海昌为药用材料有限公司），羟丙甲纤维素15000cPa.s（HPMC15000cPa.s）（上海昌为药用材料有限公司），微晶纤维素（MCC）,70%糖浆（国药集团化学试剂有限公司），聚乙二醇4000（PEG4000）（青岛天力源生物有限公司），无水乙醇（成都市科龙试剂化工厂）。

[0036] 实验仪器：单冲压片机（上海天祥制药机械厂），药物溶出仪（D-800天津大学无线电厂），旋转蒸发仪（Heidolph 公司，德国），恒温水浴锅（江苏金坛医疗仪器厂），稳定性试验箱（美国3M公司），液相色谱仪（ 包括：510泵、Shim-pak C18柱、486紫外检测器）（美国Waters公司），台式高速冷冻离心机（Biofuge Stratos Hereaus 德国）。

[0037] 实施例1.

[0038] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 2.5g、磷脂0.1g、泊洛沙姆188 1.0g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0039] 2.称取固体分散体2.6g与羟丙甲纤维素4000cPa.s2.41g、微晶纤维素1g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约20片。

[0040] 3.实验结果如下：选用水、人工胃液、人工肠液、pH6.8的0.1%SDS四种介质对环孢素A原料及含药固体分散体进行溶解度试验，结果显示：与环孢素A原料相比，含药固体分散体在上述四种介质中溶解度提高的倍数依次为3.17、37.21、21.26、112.54; 环孢素A固体分散体在溶出介质中的体外释药曲线见附图2，

[0041] 4.固体分散体制备的环孢素A缓释片，其体外释药曲线见附图3，结果表明：缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定，体外释药符合Higuchi动力学方程，24h累积释药量达80%以上（符合缓释片的质量要求），具有明显的缓释特征。

[0042] 实施例2

[0043] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 3.5g、磷脂0.35g、泊洛沙姆188 0.45g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0044] 2.称取固体分散体2.65g与羟丙甲纤维素4000cPa.s1g、羟丙甲纤维素15000cPa.s1.285g、微晶纤维素1.97g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约19片。所得缓释片在模拟体内介质中释放速率恒定，体外释药符合Higuchi’s动力学方程，
24h累积释药量达80%以上，具有明显的缓释特征。体内给药Beagle犬后，其血药浓度经时曲线与参比制剂相比具有明显缓释特征。（见图4）

[0045] 实施例3

[0046] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 4.5g、磷脂0.55g、泊洛沙姆188 0.55g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0047] 2.称取固体分散体3.3g与羟丙甲纤维素4000cPa.s1.5g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.75g、微晶纤维素1.5g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约19片。

[0048] 3.环孢素A固体分散体在溶出介质中的溶解度和体外释药性能似实施例1。

[0049] 4.环孢素A缓释片，其体外释药性能似实施例1。

[0050] 实施例4

[0051] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 5.5g、磷脂0.65g、泊洛沙姆188 0.45g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0052] 2.称取固体分散体3.8g与羟丙甲纤维素4000cPa.s2g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0. 5g、微晶纤维素0.05g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约19片。

[0053] 3.环孢素A固体分散体在溶出介质中的溶解度和体外释药性能似实施例1。

[0054] 4.环孢素A缓释片，其体外释药性能似实施例1。

[0055] 实施例5

[0056] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 6.5g、磷脂0.75g、泊洛沙姆188 0.75g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0057] 2.称取固体分散体4.0g与羟丙甲纤维素4000cPa.s1.5g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.4g、微晶纤维素1.25g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约17片。

[0058] 3.环孢素A固体分散体在溶出介质中的溶解度和体外释药性能似实施例1。

[0059] 4.环孢素A缓释片，其体外释药性能似实施例1。

[0060] 实施例6

[0061] 1.准确称取环孢素A 1g、聚维酮-K30 7.5g、磷脂1.0g、泊洛沙姆188 0.1g，加入20ml无水乙醇溶解后，于60℃水浴，90rmp旋转蒸发至近干，于70℃水浴完全挥去溶剂，置-20℃冰箱中2h后，放置于60℃真空干燥箱中12h，粉碎，过80目筛，得固体分散体，备用。

[0062] 2.称取固体分散体4.9g与羟丙甲纤维素4000cPa.s0.5g、羟丙甲纤维素15000cPa.s0.125g、微晶纤维素0.5g混匀后，加入70%的糖浆制备软材，过16目筛得到湿颗粒，于60℃烘箱中烘30分钟后取出后，过16目筛整粒，压片，压力控制在4～5kg，得缓释片约20片。

[0063] 3.环孢素A固体分散体在溶出介质中的溶解度和体外释药性能似实施例1。

[0064] 4.环孢素A缓释片，其体外释药性能似实施例1。