利奈唑胺中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种利用(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯(化合物1)制备(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物2)的利奈唑胺中间体的制备方法。该方法在化合物2的制备过程中，采用含有机酯类的混合有机溶剂体系，无需加碱催化，避免了因水的存在使反应液碱性增强带来的促使噁唑烷酮开环杂质的产生，改善了产品的性状，且易于过滤，同时也将反应时间缩短至2小时，其收率高，更适合工业化生产。HPLC纯度可达98.5％以上。

权利要求

1.一种利奈唑胺中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：

A、将化合物1加到含有高沸点非质子极性溶剂的混合溶剂中，与邻苯二甲酰亚胺盐反应，加热至回流反应，得到反应液X；

B、将A步骤所得的反应液X进行提纯、烘干，得到化合物2；

其中：

化合物1为(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯，具有以下结构式：化合物2为(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺，具有以下结构式：其特征在于：所述的高沸点非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的至少一种；步骤A中所述的混合溶剂还包括有机酯类溶剂，所述的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种，所述的有机酯类溶剂占混合溶剂体积比为5％-50％。

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机酯类溶剂占混合溶剂体积比为15％-30％。

3.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述高沸点非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的邻苯二甲酰亚胺盐与化合物1的摩尔比为1～4∶1。

6.根据权利要求5所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的邻苯二甲酰亚胺盐与化合物1的摩尔比为1.5～2.5∶1。

7.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中加热温度为75-85℃，回流反应时间为2h。

8.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤B具体为向A步骤所得的反应液X中加入有机酯类溶剂和纯化水，搅拌至析出结晶体后，过滤、烘干得到化合物2；所述的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。

说明书

利奈唑胺中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种利用(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯(化合物1)制备(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物2)的利奈唑胺中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 利奈唑胺(s)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，为噁唑烷酮类化合物，分子式为C16H20FN3O4，具有以下结构式

[0003]

[0004] 利奈唑胺由Pfizer，Inc.在美国做为注射液、片剂和口服混悬液上市，名为ZYVOX。其主要用于治疗医院性肺炎、皮肤及皮肤组织感染和万古霉素耐药性粪肠球菌感染。在默克索引(13th edition，Monograph number：05526，CASRegistry Number：165800-03-3)中描述了利奈唑胺，为白色晶体，熔点为181.5℃～182.5℃。在美国专利No.5688792(实施例5)、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110802、加拿大专利No.2168560和国际专利公开WO95/07271中公开了利奈唑胺及其制备方法。

[0005] 现有技术及上述的制备方法中，其制备利奈唑胺多采用通过(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯(化合物1)制备利奈唑胺的中间体(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物2)，然后再利用利奈唑胺的中间体(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物2)制备利奈唑胺的前体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(化合物3)，以最终制备获得利奈唑胺。因此，由化合物1制备化合物2的过程是整个制备工艺的基础环节，其效果的好坏直接影响化合物3及最终的利奈唑胺品质。

[0006] (R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯(化合物1)具有以下结构式：

[0007]

[0008] 利奈唑胺的中间体(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物2)，具有以下结构式：

[0009]

[0010] 现有的通过化合物1制备化合物2的方法种类很多，如中国发明专利申请CN01144613.7公开了一种化合物2的制备方法，其是在非质子极性溶剂如DMF、DMSO、乙腈、丙腈等或它们的任意混合物中，(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯(化合物1)与邻苯二甲酰亚胺盐于60～100℃进行取代反应制备化合物2，反应过程中加碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等)催化。该方法存在的问题是反应需加碱催化，否则反应时间较长，但由于碱性物质的存在，导致反应环境中碱性较强，很容易发生开环而产生杂质，因此化合物2收率较低，纯度较低，。

[0011] Bricher，et al.，J.Med.Chem.，39673～679(1996)中报道了一种方法：在乙腈和水的体系中，化合物1与邻苯二甲酰亚胺钾作用，回流条件下反应48小时，减压浓缩得到浅黄色胶状物，将胶状物在乙酸乙酯和正己烷(1∶1)中磨碎溶解，减压浓缩，降温析晶，过滤得到白色固体化合物2。该方法虽然避免了使用易爆炸原料叠氮化钠，但反应时间长，收率低，后处理需要捣碎研磨，操作繁琐，不适合工业化生产。

发明内容

[0012] 为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了能够提高化合物2纯度的利奈唑胺中间体的制备方法，其简便易行。

[0013] 为实现上述目的，本发明的利奈唑胺中间体的制备方法，包括如下步骤：

[0014] A、将化合物1加到含有非质子极性溶剂的混合溶剂中，与邻苯二甲酰亚胺盐反应，加热至回流反应，得到反应液X；

[0015] B、将A步骤所得的反应液X进行提纯、烘干，得到化合物2；

[0016] 其中：

[0017] 化合物1为(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯，具有以下结构式：

[0018]

[0019] 化合物2为(R)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺，具有以下结构式：

[0020]

[0021] 所述的高沸点非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的至少一种；步骤A中所述的混合溶剂包括有机酯类溶剂，所述的有机酯类溶剂占混合溶剂体积比为5％-50％，优选15％-30％。

[0022] 作为对上述方式的限定，上述的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。

[0023] 最佳的，上述的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种。

[0024] 作为对上述方式的限定，上述的非质子极性溶剂为高沸点非质子极性溶剂。

[0025] 具体的，上述的高沸点非质子极性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

[0026] 作为对上述方式的进一步限定，所述的邻苯二甲酰亚胺盐与化合物1的摩尔比为1～4∶1，优选1.5～2.5∶1。

[0027] 此外，上述步骤A中加热温度为75-85℃，回流反应时间为2h。

[0028] 作为对上述方式的更进一步限定，步骤B具体为：向A步骤所得的反应液X中加入有机酯类溶剂和纯化水，搅拌至析出结晶体后，过滤、烘干得到化合物2。

[0029] 进一步讲，上述的向反应液X中加入的有机酯类溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯，丙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸丁酯中的至少一种。

[0030] 采用上述技术方案，由于在化合物2的制备过程中，采用含有机酯类的混合有机溶剂体系，无需加碱催化，避免了因水的存在使反应液碱性增强带来的促使噁唑烷酮开环杂质的产生，改善了产品的性状，且易于过滤，同时也将反应时间缩短至2小时，其收率高，更适合工业化生产。HPLC纯度可达98.5％以上。

附图说明

[0031] 图1为本发明实施例一的HPLC图谱。

具体实施方式

[0032] 下面通过具体的实施方式及实施例对本发明做更进一步详细说明，但本发明不局限于下述方式的限制。

[0033] 实施例一：

[0034] 在50L反应釜中依次加入化合物1(1kg、2.67mol)，邻苯二甲酰亚胺钾盐(750g、4.0mol)，DMF(11.2L)，乙酸乙酯(4.0L)，搅拌。水浴加热至80℃，保温2h，停止反应；搅拌条件下向上述反应液中依次加入10L乙酸乙酯，12.5L纯化水，持续搅拌1h，过滤，用适量纯化水洗涤滤饼，烘干。称重943g，收率83.0％。

[0035] 采用耐酸十八烷基键合硅胶色谱柱，梯度程序洗脱对化合物2的HPLC纯度进行测定，HPLC纯度为99.05％。

[0036] 下述的实施例与实施例一采用的方法基本相同，不同之处在于混合溶剂的各成分比例及化合物1与邻苯二甲酰亚胺钾之间的比例，对每个实施例的纯度及收率测定方法与实施例一相同，在此不再赘述。

[0037]

[0038] 由以上实施例可知，将化合物1通过本发明的方法制备化合物2时，其化合物2的HPLC纯度可达98.5％以上，尤其是采用DMF/乙酸乙酯作为混合溶剂，且乙酸乙酯所占混合溶剂的体积比为25％(实施例五)时，其化合物2的纯度可高达99.43％，收率可达83.8％。