1-苯基吡咯化合物

摘要

本发明包括一种用于预防和/或治疗心血管疾病、肾病、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿的化合物。所述化合物具有以下通式(I)或它们的氮氧化物、阻转异构体，或它们的可药用盐，其中R1代表C1-C3烷基；R2代表羟基-C1-C4烷基等；R3代表卤代基、卤代-C1-C3烷基等；R4代表氢原子、卤代基等；R5代表氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；R6代表氢原子、卤代基等。

权利要求

1.通式(I)的盐皮质激素受体拮抗剂：

非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，其中R1代表C1-C3烷基；

R2代表2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-氟丙基或2-氟乙基；

R3代表卤代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷氧基、4-卤代苯基或4-卤代苯氧基；

R4代表氢原子、卤代基或C1-C3烷基；

R5代表氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；和

R6代表氢原子、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为2-羟基丙基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、卤甲基或卤代甲氧基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3为甲基、氯原子、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为卤代基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为氟原子。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为氨磺酰基或甲磺酰基。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中R5为甲磺酰基。

12.根据权利要求4所述的化合物，其中R6为氢原子、氯原子或甲基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中R6为氢原子。

14.一种化合物，非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是：

1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4]-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-(2,4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

或

1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。

15.一种化合物，非对映体、消旋体或非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或其阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，所述化合物是：

1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-甲酰胺；

1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；或

1-(2,4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物的阻转异构体，所述阻转异构体在盐皮质激素受体拮抗剂活性测定中的IC50小于所述化合物的另一阻转异构体在所述测定中的IC50。

17.含有权利要求1至15中任一项所述化合物作为活性成分的药物。

18.含有权利要求1至15中任一项所述化合物作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物。

19.用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿的预防药物或治疗药物，其含有权利要求1至15中任一项所述的化合物作为活性成分。

20.根据权利要求19所述的预防药物或治疗药物，其中所述肾病是糖尿病性肾病。

21.含有权利要求1至15中任一项所述化合物作为活性成分的肾病预防药物或治疗药物。

22.含有权利要求1至15中任一项所述化合物作为活性成分的高血压预防药物或治疗药物。

23.含有权利要求1至15中任一项所述化合物作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。

24.药物组合物，其含有权利要求1至15中任一项所述的化合物以及可药用载体或赋形剂。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。

26.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于抑制盐皮质激素受体活性的药物中的用途。

27.根据权利要求26所述的用途，其中所述受体在细胞中。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述细胞在动物体内。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述动物为人。

30.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗动物的受盐皮质激素受体介导的病征或疾病的药物中的用途。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述病征或疾病为高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿。

32.根据权利要求30所述的用途，其中所述动物为人。

33.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备预防或治疗动物的糖尿病性肾病的药物中的用途。

34.根据权利要求33所述的用途，其中所述动物为人。

35.根据权利要求24所述的组合物，其中所述化合物是阻转异构体，所述转异构体在盐皮质激素受体拮抗剂活性测定中的IC50小于所述化合物的另一阻转异构体在所述测定中的IC50。

36.根据权利要求26所述的用途，其中所述化合物是阻转异构体，所述阻转异构体在盐皮质激素受体拮抗剂活性测定中的IC50小于所述化合物的另一阻转异构体在所述测定中的IC50。

37.根据权利要求36所述的用途，其中所述受体在动物体内。

38.根据权利要求37所述的用途，其中所述动物为人。

39.根据权利要求30所述的用途，其中所述化合物是阻转异构体，所述阻转异构体在盐皮质激素受体拮抗剂活性测定中的IC50小于所述化合物的另一阻转异构体在所述测定中的IC50。

40.根据权利要求39所述的用途，其中所述病征或疾病为高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿。

41.根据权利要求39所述的用途，其中所述受体在动物体内。

42.根据权利要求41所述的用途，其中所述动物为人。

43.根据权利要求33所述的用途，其中所述化合物是阻转异构体，所述阻转异构体在盐皮质激素受体拮抗剂活性测定中的IC50小于所述化合物的另一阻转异构体在所述测定中的IC50。

44.根据权利要求43所述的用途，其中所述受体在动物体内。

45.根据权利要求44所述的用途，其中所述动物为人。

说明书

1-苯基吡咯化合物

[0001] 相关申请

[0002] 本申请要求享有申请日为2008年10月8日的美国临时申请第61/103,804号的优先权，该申请通过引用并入于此。发明领域

[0003] 本发明涉及1-苯基吡咯化合物、其阻转异构体和作为预防或治疗药物的该类化合物以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、肝纤维化及原发性醛固酮过多症中的应用，该化合物具有特别的盐皮质激素受体拮抗剂活性。

背景技术

[0004] 已知盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)在控制体内电解平衡和血压中起重要作用(例如，Advances in Physiology Education，26(1)：8-20(2002))，并已知具有类固醇结构的盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮在治疗高血压和心力衰竭中是有用的(例如，Clinical Science and molecular medicine.3(增刊1)，329s-332s(1976)；以及Clinical Science and molecular medicine.45(增刊1)，219s-224s(1973))。

[0005] 高血压不仅是心脑血管、心脏和肾脏疾病发生发展的主要原因，而且是其它机制诱发疾病发展的风险因素，如动脉粥样硬化、心血管疾病、缺血性心脏病、糖尿病、糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎和多囊性肾脏疾病(J.Am.Soc.Nephrol.，14：2395-2401(2003))。

[0006] 关于肾功能衰竭，与慢性心脏衰竭的情况一样，许多临床试验已确定用ACE抑制剂中断RAAS系统级联在限制肾脏疾病中是有益的(Am.J.Kid.Dis.，37(4)：677-688(2001)。进一步的研究已证实，醛固酮拮抗剂可以减轻一般观察到的在发展的肾脏疾病中蛋白尿和肾功能损害，且与单独ACE抑制剂作用相比，具有进一步的治疗效果(Hypertension.，31：451-458(1998))。

[0007] 然而，螺旋内酯具有低MR选择性，和副作用诸如所报道的女性月经不调和男性乳房增大症(也即，Circulation，107，2512-2518(2003))。相反，因为依匹乐酮具有相对弱的抗MR作用(例如，Nature Reviews，2，177-178(2003))且因此导致血钾过多，它不适合用于肾衰竭病人。

[0008] 在这里，已知国际公开WO 2006/012642中描述了具有非甾体骨架的吡咯衍生物的盐皮质激素受体拮抗剂；然而，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体是未知的。

发明内容

[0009] 为开发优异的心血管疾病预防药物或治疗药物，本发明人对各种1-苯基吡咯化合物的药理活性进行广泛研究的结果，发现了如式(I)所示化合物的阻转异构体，并发现其中一种阻转异构体比其它的阻转异构体具有极佳的维持盐皮质激素受体拮抗功效(体外活性和体内活性)和药效。此外，本发明人发现一种阻转异构体在溶解度、口服吸收、血药浓度、代谢稳定性和安全性等方面具有优良的性质，它作为药物是有用的，优选作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，适合疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病，由此完成了本发明。

具体实施方式

[0010] 本发明提供了式(I)所示的化合物(包括其阻转异构体)，其药物组合物(包括作为预防或治疗药物(特别是治疗药物))以及它们在预防或治疗高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症及原发性醛固酮过多症或心脏病(更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病和高血压；特别适合高血压)中的应用，其具有极佳的盐皮质激素受体拮抗功效。优选的化合物/组合物包括与其它的具有所述结构的阻转异构体相比，具有优异的盐皮质激素受体拮抗剂活性的本发明化合物的阻转异构体。

[0011] 即，本发明提供：

[0012] (1)以下式(I)所示的化合物：

[0013]

[0014] 其氮氧化物；非对映体、消旋体或其非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物或前述的阻转异构体中富集的化合物；或任一前述的可药用盐，其中，[0015] R1代表C1-C3烷基；

[0016] R2代表羟基-C1-C4烷基、氟代-C1-C4烷基、氨甲酰基-C1-C2烷基、N-单(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基或N，N-二(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基；

[0017] R3代表卤代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷氧基、4-卤代苯基或4-卤代苯氧基；

[0018] R4代表氢原子、卤代基或C1-C3烷基；

[0019] R5代表氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；和

[0020] R6代表氢原子、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；

[0021] 或其阻转异构体。

[0022] 此外，包括下述

[0023] (2)式(I)所示化合物的化合物，其中R1为甲基或乙基；

[0024] (3)式(I)所示化合物的化合物，其中R1为甲基；

[0025] (4)如前述(1)至(3)任一的化合物，其中R2为2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-氟丙基或2-氟乙基；

[0026] (5)如前述(1)至(3)任一的化合物，其中R2为2-羟基丙基；

[0027] (6)如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为甲基、氯基、卤代甲基或卤代甲氧基；

[0028] (7)如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为甲基、氯基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

[0029] (8)如前述(1)至(5)任一的化合物，其中R3为三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

[0030] (9)如前述(1)至(8)任一的化合物，其中R4为卤代基；

[0031] (10)如前述(1)至(8)任一的化合物，其中R4为氟原子；

[0032] (11)如前述(1)至(10)任一的化合物，其中R5为氨磺酰基或甲磺酰基；

[0033] (12)如前述(1)至(10)任一的化合物，其中R5为甲磺酰基；

[0034] (13)如前述(1)至(12)任一的化合物，其中R6为为氢原子、氯原子或甲基；以及[0035] (14)根据前述(1)至(12)中任一项所述的化合物，其中R6为氢原子。

[0036] 此外，本发明进一步包括

[0037] (15)下述化合物：

[0038] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0039] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0040] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0041] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0042] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0043] N-[4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0044] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0045] N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0046] 1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0047] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4]-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0048] 1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0049] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4]-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0050] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0051] 1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0052] 1-(4-氯-4-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0053] 1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0054] 1-(2，4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0055] 1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0056] 1-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0057] 1-(4-氯-4-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0058] 5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0059] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0060] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0061] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；或

[0062] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0063] 其氮氧化物；非对映体、消旋体和非对映体中富集的化合物；阻转异构体、阻转异构体的等量混合物和其阻转异构体中富集的化合物；且任一前述的可药用盐。

[0064] 此外，本发明包括

[0065] (16)下列化合物：

[0066] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0067] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0068] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0069] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0070] 1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0071] 1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0072] 1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0073] 1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；或

[0074] 1-(2，4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0075] 或其氮氧化物；非对映体、消旋体和非对映体中富集的化合物；及其消旋体；阻转异构体、阻转异构体中富集的化合物，和及其阻转异构体的等量混合物，和任一前述的可药用盐。

[0076] 进一步，本发明包括

[0077] (17)如前述(1)至(16)任一化合物的阻转异构体，其与化合物的其它阻转异构体相比表现出更强的盐皮质激素受体拮抗剂活性。

[0078] 此外，本发明包括

[0079] (18)含有如前述(1)至(17)任一阻转异构体作为活性成分的药物；

[0080] (19)含有如前述(1)至(17)任一阻转异构体作为活性成分的心血管疾病预防药物或治疗药物；

[0081] (20)用于高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维化症、原发性醛甾酮过多症或水肿的预防药物或治疗药物，其含有该上述的(1)至(17)中任一项所述的化合物作为活性成分。

[0082] (21)含有该上述的(1)至(17)中任一项所述化合物作为活性成分的肾病预防药物或治疗药物。

[0083] (22)高血压预防药物或治疗药物，其含有该上述的(1)至(17)中任一项所述化合物作为活性成分的；和

[0084] (23)含有该上述的(1)至(17)中任一项所述阻转异构体作为活性成分的糖尿病性肾病预防药物或治疗药物。

[0085] 此外，本发明包括

[0086] (24)含有如前述(1)至(17)任一阻转异构体和药理学的/可药用载体的药物组合物。

[0087] 由于本发明的一种(羟烷基)吡咯衍生物的阻转异构体与其它的阻转异构体相比，具有更高的盐皮质激素受体拮抗剂活性，它作为预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)是有用的，用于预防或治疗疾病如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症或心脏病，更适合充血性心力衰竭，肾病，包括糖尿病性肾病，高血压等，特别适合高血压，特别适合糖尿病性肾病。

[0088] 本发明式(I)所示化合物的阻转异构体，与其它具有相同结构的阻转异构体相比，具有更高的盐皮质激素受体拮抗剂活性，显示出高的口服吸收率、血药浓度水平和血液中的长半衰期，且显示出高的药理学活性。此外，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体具有优异的内部动力学/药代动力学，如体内分布，血液中的半衰期等，且对器官如肾脏和肝脏具有低毒性。此外，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体是极稳定的；例如，将其在室温置于甲醇中7天，并在60℃置于乙腈对苯二甲酸缓冲液中4小时后，未观察到消旋。

[0089] 因此，本发明式(I)所示化合物的阻转异构体，例如作为药物是有用的，特别是作为预防或治疗各种心血管疾病(优选高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病、包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症、心脏病或水肿)。

[0090] 定义

[0091] 本发明中的取代基解释如下。

[0092] (1)“卤代基”为氟基、氯基和溴基，优选氟基和氯基。

[0093] (2)“C1-C4烷基”为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，优选甲基和乙基，更优选甲基。

[0094] (3)“C1-C3烷氧基”为前述“C1-C3烷基”构成的C1-C3烷氧基结构，例如代表，具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异氧丙基，优选甲氧基。

[0095] (4)“羟基C1-C4烷基”是这样的基团，其中上述“C1-C4烷基”被一个羟基取代，包括例如2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基丙基、3-羟丙基和3-羟丁基，优选2-羟基乙基和2-羟基丙基，更优选2-羟基丙基。

[0096] (5)“卤代-C1-C3烷基”为前述“C1-C3烷基”用1至5个相同或不同的卤代基取代的基团，可以为例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代二氟甲基、2-氟乙基、2-氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基和3-氟丙基，优选二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟丙基和2-氟-1-甲基乙基等。

[0097] (6)“卤代-C1-C3烷氧基”为前述“C1-C3烷氧基”用1至5个相同或不同的卤代基取代的基团，可以为例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，1-二氟乙氧基、1，1，2，2，2-五氟乙氧基和3-氟丙氧基，优选二氟甲氧基、三氟甲氧基等。

[0098] (7)“氨基甲酰基-C1-C2烷基”为其甲基或乙基用一个氨甲酰基，包括，例如氨甲酰甲基，2-氨甲酰甲基和1-氨甲酰甲基，优选氨甲酰甲基取代的基团。

[0099] (8)“N-单(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基”为上述“氨基甲酰基-C1-C2烷基”的氨甲酰基的氮原子用一个C1-C3烷基，包括，例如，(N-甲基氨甲酰基)甲基和(N-乙基氨甲酰基)甲基取代的基团。

[0100] (9)“N，N-二(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基”为上述“氨基甲酰基-C1-C2烷基”的氨甲酰基的氮原子用两个相同或不同的C1-C3烷基，包括，例如，(N，N-二甲基氨甲酰基)甲基和(N-乙基-N-甲基氨基甲酰基)甲基取代的基团。

[0101] 以下，本发明将进行详细的说明。

[0102] 通式(I)中的R1，R2，R3，R4，R5和R6将被解释。

[0103]

[0104] 通式(I)中的R1代表：

[0105] (a)C1-C3烷基；

[0106] (b)甲基或乙基；或

[0107] (c)甲基。

[0108] 通式(I)中的R2代表：

[0109] (a)羟基-C1-C4烷基、氟代-C1-C4烷基、氨甲酰基-C1-C2烷基、N-单(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基或N，N-二(C1-C3烷基)氨甲酰基-C1-C2烷基；

[0110] (b)羟基-C1-C4烷基或氟代-C1-C4烷基；

[0111] (c)2-羟基乙基或2-羟基丙基；

[0112] (d)2-羟丙基；或

[0113] (e)2-氟乙基或2-氟丙基。

[0114] 通式(I)中的R3代表：

[0115] (a)卤代基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷氧基、卤代-C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷氧基、4-卤代苯基、或4-卤代苯氧基；

[0116] (b)作为卤代基，氯代基是优选的；作为C1-C3烷基，甲基是优选的；作为C1-C3烷氧基，甲氧基是优选的；作为卤代-C1-C3烷基，二氟甲基和三氟甲基是优选的；作为卤代-C1-C3烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基是优选的；作为4-卤代苯基，4-氟苯基和4-氯苯基是优选的；或作为4-卤代苯氧基，4-氟苯氧基是优选的；

[0117] (b)氯代基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；或[0118] (c)二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。

[0119] 通式(I)中的R4代表：

[0120] (a)氢、卤代基或C1-C3烷基；

[0121] (b)卤代基；或

[0122] (c)氟代基。

[0123] 通式(I)中的R5代表：

[0124] (a)氨磺酰基或C1-C3烷基磺酰基；

[0125] (b)氨磺酰基或甲磺酰基；或

[0126] (c)甲磺酰基。

[0127] 通式(I)中的R6代表：

[0128] (a)氢、卤代基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；

[0129] (b)氢、氯代基或甲基；或

[0130] (c)氢原子。

[0131] 每一上述取代基定义的所有组合被考虑在内。

[0132] 通式(I)代表的优选化合物为下列之一，其包括(a)外消旋混合物、非对映体和非对映体中富集的化合物，(b)阻转异构体，阻转异构体的等量混合物，和阻转异构体中富集的化合物(优选比其它阻转异构体具有更强盐皮质激素受体拮抗剂活性的阻转异构体)，和(c)任意上述的可药用盐：

[0133] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0134] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0135] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0136] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0137] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0138] N-[4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0139] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0140] N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0141] 1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0142] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4]-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0143] 1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0144] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4]-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0145] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0146] 1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0147] 1-(4-氯-4-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0148] 1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0149] 1-(2，4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0150] 1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0151] 1-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0152] 1-(4-氯-4-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0153] 5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0154] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0155] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0156] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0157] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[2-(二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0158] 其氮氧化物，或任意上述物质的可药用盐。

[0159] 通式(I)代表的优选化合物包括(a)外消旋混合物、非对映体和非对映体中富集的化合物，(b)阻转异构体，阻转异构体的等量混合物，和阻转异构体中富集的化合物(优选比其它阻转异构体具有更强盐皮质激素受体拮抗剂活性的阻转异构体)，和(c)任意上述的可药用盐(见表1)：

[0160] 表1

[0161]

[0162]

[0163]

[0164] 其氮氧化物，或任意上述物质的可药用盐。

[0165] 通式(I)代表的优选化合物为下列化合物之一，其包括(a)外消旋混合物、非对映体和非对映体中富集的化合物，(b)阻转异构体，阻转异构体的等量混合物，和阻转异构体中富集的化合物(优选比其它阻转异构体具有更强盐皮质激素受体拮抗剂活性的阻转异构体)，和(c)任意上述的可药用盐：

[0166] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0167] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0168] 1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0169] 1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0170] 1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0171] 1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0172] 1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0173] 1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0174] 1-(2，4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯--甲酰胺；

[0175] 其氮氧化物，或任意上述物质的可药用盐。

[0176] 通式(I)代表的优选化合物包括(a)外消旋混合物、非对映体和非对映体中富集的化合物，(b)阻转异构体，阻转异构体的等量混合物，和阻转异构体中富集的化合物(优选比其它阻转异构体具有更强盐皮质激素受体拮抗剂活性的阻转异构体)，和(c)任意上述的可药用盐(见表2)：

[0177] 表2

[0178]

[0179] 其氮氧化物，或任意上述物质的可药用盐。

[0180] 此处，本发明中“充血性心力衰竭”包括“慢性心脏衰竭”和“CHF(慢性心衰)”。

[0181] 本发明中“纤维化症”的具体实例包括心内膜纤维化、血管纤维化、肾脏纤维化和肝纤维化。

[0182] 本发明中术语“心脏病”是指缺血性心脏病、心脏衰竭、心脏收缩功能不全、心脏扩张障碍、心肌坏死、肺静脉充血、心房纤维颤动、心肌梗死、心肌纤维化或慢性心脏衰竭。

[0183] 本发明中术语“肾病”或“肾疾病”或“肾病变”包括糖尿病性肾病、慢性肾小球肾炎、多囊性肾病、非糖尿病性肾病、慢性肾疾病。

[0184] 以下将解释本发明式(I)所示化合物的制备方法。

[0185] 本发明式(I)化合物可通过以下所示的方法制备得到[方案1]。

[0186]

[0187] 通式(I)化合物可通过下述方法制备：通过双酮衍生物(1)和苯胺衍生物或其盐的环化反应制备吡咯甲酸酯衍生物(3)，然后浓缩吡咯甲酸酯衍生物(3)与苯胺衍生物(4)。制备过程中，当化合物具有来自不对称原子的异构体时、轴不对称等时，(I-异构体)，其为单一异构体，可根据需要实施旋光拆分来获得。

[0188] [反应式1]

[0189]7 1 2 3 4 5 6

[0190] (在这里，R 代表C1-C4烷基或芳基；且R、R、R、R、R 和R 的定义同上。)[0191] 在二元酮衍生物(1)和苯胺衍生物(2)或其盐的环化反应中，可使用如在专利文件(WO 2006/012642)中描述的在酸性条件下实施的环化方法。可使用无机酸，如盐酸、硫酸、硫酸氢钠等，和有机酸，如乙酸、甲苯磺酰酸和樟脑磺酸作为酸催化剂。此外，还可使用Chen，J.等[Tetrahedron Lett.，47，5358-5387(2006)]的方法中所描述的路易斯酸，如三氟钪(III)和氯化锡(II)。优选为乙酸、甲苯磺酰酸和三氟钪(III)。至于反应溶剂，可使用卤代烃类溶剂，如二氯甲烷，烃类溶剂，如甲苯，醚类溶剂，如四氢呋喃，或极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺等，然而反应也可在无溶剂下进行。优选的，反应在无溶剂下进行，或在甲苯等中进行。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内，优选为室温至溶剂沸点。反应时间通常为约0.5～约24小时。

[0192] [反应式1A]

[0193]

[0194] (此处，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与上述相同。)

[0195] 在制备式(I)所示的化合物中，可使用描述于专利文献(WO2006/012642)的方法，作为吡咯甲酸酯衍生物(3)和苯胺衍生物(4)的酰胺生成反应。

[0196] 换言之，如[反应式1A]所示，在吡咯甲酸酯衍生物(3)和苯胺衍生物(4)直接通过酯-酰胺交换反应制备式(I)的化合物时，可使用三烷基铝、正丁基锂、叔丁醇钾等作为试剂，可为优选提及的是三甲基铝。可使用烃类溶剂，如甲苯、苯和己烷，醚类溶剂，如四氢呋喃，或极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺等作为反应溶剂。优选的，可为提及的甲苯和四氢呋喃。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内，优选为室温至溶剂沸点范围内。反应时间通常为约0.5～约24小时。

[0197] 另外，可将通过碱水解处理吡咯羧酯衍生物(3)制备的吡咯羧酸(3-1)转化成酸性氯化物(3-2)，然后酸性氯化物(3-2)和苯胺发生缩合反应制备式(1)的化合物。可使用公知的制备方法作为将吡咯羧酸(3-1)转化成酸性氯化物(3-2)的方法。可使用专利文件(WO 2006/012642)中描述的试剂作为缩合试剂。优选卤代烃类溶剂，如二氯甲烷，烃类溶剂，如甲苯，醚类溶剂，如四氢呋喃作为缩合反应的溶剂。反应温度可在-20℃至溶剂的沸点范围内，优选为室温至溶剂沸点范围内。在缩合反应中，可使用有机碱，如三乙胺。反应时间通常为约0.5～约24小时。

[0198] 式(1)的化合物具有两个源自轴不对称的阻转异构体，其产生于位阻引起的具取代基R3的苯基和取代的吡咯环的连接键的旋转受限。关于阻转异构体的光学拆分的方法，可通过高效液相色谱，使用手性柱直接进行拆分。可提及，如CHIRALPAK AD-H、AS-H、CHIRALCELOJ-RH(DAICEL)等作为手性柱。

[0199] 下面将对[反应式1]中所使用的化合物的制备方法进行描述，这些化合物为二元酮衍生物(1)、苯胺衍生物(2)、吡咯甲酸酯衍生物(3)和它们的中间体。

[0200] 可通过下述的方法制备[反应式1]中所使用的二元酮(1)。

[0201] [反应式2]

[0202]

[0203] (此处，R7和R7a彼此相同或不同，表示C1-C4烷基或芳基；X表示卤素；R1和R2的定义与上述相同。)

[0204] 二元酮(1)可从酯(2-1)中制备，通过Weinreb等[Tetrahedron Lett.，22，3815(1981)，J.，Am.Chem.Soc.，112，2998(1990)，J.Org.Chem.，56，2911(1991)]的方法制备N-甲氧基酰胺(2-2)，然后，再与格氏试剂、烷基锂等反应制备甲基酮(2-3)，接下来，通过卤化试剂制备卤代甲基酮(2-4)，然后，卤代甲基酮(2-4)和β-酮酸酯(2-5)再进行烷基化反应。可使用N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、溴、氯等作为卤化试剂，优选为溴。可使用醇类溶剂，如乙醇和甲醇，醚类溶剂，如四氢呋喃，或极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺等作为前述的烷基化反应的反应溶剂，优选为乙醇和甲醇。此外，至于目前的烷基化反应，优选在含碱的情况下进行，优选的碱为乙醇钠、甲醇钠和氢化钠。

[0205] [反应式1]中所使用的苯胺衍生物(2)可为市售商品，或可为下述[反应式3]中的任一条途径制备。

[0206] [方案3]

[0207]6a 6b 7b

[0208] (此处，R 表示C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R 表示卤代基；R 表示C1-C4烷4
基或烷基；R 的定义与上述的相同。)

[0209] 如[反应式3]的(途径3A)所示，苯胺衍生物(3A-3)可通过用公知的方法硝化化合物(3A-1)，然后进行催化还原反应制备。可提及钯-碳、氧化铂或氢氧化钯作为催化剂在催化还原反应中使用，优选为钯-碳或氢氧化钯。可提及醇类溶剂，如乙醇和甲醇，醚类溶剂，如四氢呋喃作为反应溶剂在催化还原反应中使用，优选为乙醇和甲醇。氢压的范围为常压至10Mpa，优选为常压至1.5Mpa。催化还原反应的反应温度的范围为0～100℃，优选为20～60℃。反应时间通常为约3～约24小时。

[0210] 如[反应式3]的(途径3B)所示，苯胺衍生物(3B-4)可通过如专利文献(WO1996/23754)描述的方法烷基化和脱羧基化合物(3B-1)制备化合物(3B-3)，然后将化合物(3B-3)催化还原制备。可使用α-卤代乙酸酯作为烷基化试剂，可优选提及溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、一氯二氟乙酸甲酯。在催化还原反应中，可相应地使用如(途径3A)中制备苯胺(3A-3)所述的催化剂、反应溶剂和反应条件。

[0211] 如[反应式3]的(途径3C)所示，可通过苯甲醛(3C-1)和氟化剂制备二氟甲基衍生物(3C-2)，然后催化还原二氟甲基的硝基衍生物(3C-2)的方法制备苯胺衍生物(3C-3)。可使用二甲基三氟硫化氨(DAST)、双(2-甲氧乙基)三氟硫化氨(BAST)等作为氟化剂，优选为DAST。在催化还原反应中，可相应地使用如(途径3A)中制备苯胺(3A-3)所述的催化剂、反应溶剂和反应条件。

[0212] [反应式1]中所使用的苯胺衍生物(4)可为市售商品，或可通过下述[]中所述的方法制备。

[0213] [反应式4]

[0214]

[0215] (此处，Ac表示乙酰基；R6的定义同上所述。)

[0216] 磺酰胺衍生物(4-4)可根据专利文献(WO 2006/012642)的反应式23所述的方法从化合物(4-1)制备。此外，烷基磺酰基苯胺衍生物(4-7)可根据Ballini，R等[Tetrahedron，45，6791(1989)]的方法，通过化合物(4-5)和(4-6)从氯代磺酰基衍生物(4-2)制备。

[0217] 必要时，可通过脱保护反应，将反应式5中所示的化合物(5-1)(式(I)的衍生物)转化成醇类衍生物(5-2)。

[0218] [反应式5]

[0219]

[0220] (此处，Bn表示苄基；R2a表示氢原子或C1-C2烷基；R1、R3、R4、R5和R6的定义同上所述。)

[0221] 作为受保护的醇类衍生物(5-1)的保护基，当可使用保护的醇类时，通常使用保护基，可优选提及的是苄基。另外，保护基的选择、保护基引入和分离的条件可参考在综述类书本，如“有机合成的保护基团”(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999)中所述的文献中。

[0222] 对于苄基的保护，可使用一般苄基的保护条件，优选催化还原、酸处理和三溴化硼。至于在催化还原中使用的催化剂、反应溶剂和反应条件，可相应的使用前述的[反应式3]的(途径3A)中所述的催化剂、反应溶剂和反应条件。可使用酸类，如盐酸、硫酸、三氟甲磺酸作为酸处理中的酸，优选为三氟甲磺酸。可使用卤化烃类溶剂，二氯甲烷，烃类溶剂，如甲苯，醚类溶剂，如四氢呋喃等作为反应溶剂，优选为二氯甲烷，然而反应可在无溶剂条件下进行。反应温度可在0℃至溶剂的沸点范围内，优选为室温至溶剂沸点范围内。反应时间通常为约0.5～约24小时。在和三溴化硼反应情况下，优选卤代烃类溶剂，如二氯甲烷作为反应溶剂。反应温度在-70℃至室温的范围内，优选能为-40℃至室温。反应时间通常为约0.5～约24小时。

[0223] [反应式6]所示的是式(I)的化合物的制备过程，其中R2为氟-C1-C4烷基的。

[0224] [反应式6]

[0225]

[0226] (此处，R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上所述。)

[0227] 具有不对称碳原子的氟烷基吡咯衍生物(6-1)可通过氟化醇类衍生物(5-2)制备。此外，化合物(6-1)的立体异构体(6-4)可通过化合物(5-2)的Mitsunobu反应制备。

[0228] 优选二甲基三氟硫化氨(DAST)、双(2-甲氧乙基)三氟硫化氨(BAST)作为氟化剂。

[0229] 在Mitsunobu反应中，可使用三烷基磷、三芳基膦和偶氮二羧酸酯的混合物或Tsunoda试剂等，优选为三苯基膦和二异丙基偶氮二羧酸酯的混合物。这种情况下，使用羧酸要优于4-硝基苯甲酸等。优选醚类溶剂，如四氢呋喃作为反应溶剂。

[0230] [反应式7]所示的是式(I)的化合物的制备过程，其中，R2为氨基甲酰基-C1-C2烷基的。

[0231] [反应式7]

[0232]

[0233] (此处，R2b和R2c可彼此相同或不同，表示氢原子或C1-C3烷基；R1、R3、R4、R5和R6的定义同上所述。)

[0234] 氨基甲酰基-C1-C2烷基的衍生物(7-3)可通过氧化化合物(7-1)制备羧酸的衍生物(7-2)，然后，再与胺类或其盐进行缩合反应制备。至于氧化反应，可使用公知的从醇类衍生物中制备羧酸的一步或两步氧化反应。优选可提及Dess-Martin氧化[J.Am.Chem.Soc.100，300(1978)，J.Am.Chem.Soc.101，5294(1979)]的方法，其为在制备醛类衍生物后，通过磷酸二氢钠、2-甲基-2-丁烯和亚氯酸钠制备羧酸。

[0235] 在缩合反应中，可使用在一般的酰胺生产反应中所使用的缩合试剂，优选为1-(3-二甲基-氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(水溶性碳二亚胺)和1-羟基苯并三唑的一水合物的混合物。

[0236] 本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的结构3
异构体。本发明的式(I)化合物具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是由限制以R 基团作为取代基的苯基和取代的吡咯环的键连接转动，形成空间位阻而产生的。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式(I)的结构或式(I)化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。具有优异的药理学/药代动力学活性、稳定性、内部动力学、安全性等，且作为药物，具有优越性质的阻转异构体是优选的。

[0237] 此处，本发明包括在式(I)化合物的阻转异构体中，具有优异的或优越的药理学和/或药代动力学活性、稳定性、内部动力学、安全性等的，且作为药物，具有优越性质的阻转异构体；然而，本发明还包括阻转异构体中富集的具有优越性质的作为主要成分的化合物/组合物，或还包括以任意比率与其它阻转异构体形成的混合物，只要它具有这些优越的性质。在阻转异构体中富集的具有优异的和/或优越的性质的化合物/组合物中，具有这些性质的阻转异构体以比其它的阻转异构体更高的浓度存在。优选地，阻转异构体比具有相同结构的阻转异构体的含量高50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％。在优选的实施方式中，检测不到具有相同结构的阻转异构体。

[0238] 通过前述方法制得的阻转异构体的分离和纯化方法包括，例如层析，但方法不限于此。以下将详细描述采用层析进行一般的光学拆分方法的细节。

[0239] 在采用层析进行光学拆分的方法中，当带有不对称成分的固定相用作载体时，所述不对称成分与衍生物如糖结合，层析的保留时间是有区别的，从而进行拆分。利用这一性质，可使用手性柱通过高效液相色谱进行直接拆分。手性柱包括，例如CHIRALPAK AD-H、CHIRALCEL OJ-RH(DAICEL)等，在阻转异构体混合物中，可采用标准硅胶柱。

[0240] 当本发明的阻转异构体用作药物时，具有前述式(I)化合物的阻转异构体可单独给药(或富集该阻转异构体的组合物)，或它(或富集该阻转异构体的化合物/组合物)可与适当的可药用赋形剂、稀释剂等混合，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆等口服给药，或作为注射剂、栓剂、胶粘剂或外用制剂肠外给药。

[0241] 这些药物是通过已知的方法采用辅料如赋形剂、润滑油、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和稀释剂制备得到的。

[0242] 本发明还包括抑制体内和体外盐皮质激素受体活性的方法，该方法包括用有效抑制量的本发明化合物作用于盐皮质激素受体。在一个优选的实施方式中，所述受体在细胞内。优选地，所述细胞在动物体内，优选在人体内。不论任何治疗效果，这种方法对研究盐皮质激素受体在体外和体内的生物过程中的作用是有用的。

[0243] 本发明还包括预防或治疗盐皮质激素受体介导的病征或疾病的方法。所述病征或疾病包括，例如高血压、心绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、肾病包括糖尿病性肾病、动脉硬化、脑梗塞、纤维化症、原发性醛固酮过多症和水肿。所述预防和/或治疗方法包括对动物(优选人)施以有效量的本发明化合物(单独或以药物组合物)。此处“治疗”既包括治愈又包括缓解。

[0244] 尽管根据症状、年龄等施用的剂量不同，成年人口服剂量为下限0.02mg/kg(优选0.1mg/kg)至上限100mg/kg(优选10mg/kg)，肠外给药下限0.002mg/kg(优选0.01mg/kg)至上限10mg/kg(优选1mg/kg)，根据症状，可每天给药所述剂量一至六次。

[0245] 本发明的具有优异的药理学和/或药代动力学活性的化合物的阻转异构体可采用本发明中所述的方法和/或本领域技术人员已知的方法进行常规测定或鉴别。

[0246] 此处参考的所有出版物(专利和非专利)通过引用并入于此。

具体实施方式

[0247] 以下，将参考比较例、实施例和试验例具体解释本发明，然而，本发明并不仅限于此。所使用的“用于参考的”和“相比而言的”可相互替换使用。

[0248] 此处，实施例中的符号“NMR”和“MS”分别表示“核磁共振”和“质谱”。除另有说明，采用层析进行分离和纯化时所述的洗脱溶剂比是指体积比。除另有说明，“NMR”表示1H-NMR，括号中的内容表示用于测定的溶剂，TMS(四甲基硅烷)在所有情况下用作内标。进一步地，“推理公式计算值(Anal.按RATIONAL FORMULA)”和“理论的”分别表示成分分析和高分辨率质谱(HRMS)的计算值，实测值以“发现值”表示。另外，在高效液相色谱中，采用以下LC1至LC10的任一条件进行分析和纯化。

[0249] LC1：(分析)

[0250] 仪器：SHIMADZU CLASS-VP系统(LC-10ADVP/SCL-10AVP/SPD-M10AVP/CTO10ACVP/DGU12A)；

[0251] 手性柱：CHIRALPAK AS-H(0.46cmx25cm)，烘箱：40℃，流速：1.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0252] LC2：(分析)

[0253] 仪器：SHIMADZU CLASS-VP系统(LC-10ADVP/SCL-10AVP/SPD-M10AVP/CTO10ACVP/DGU12A)；

[0254] 手性柱：CHIRALPAK AD-H(0.46cmx25cm)，烘箱：40℃，流速：1.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0255] LC3：(预备)

[0256] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-8A/SCL-10AVP/SIL-10AP/SPD-10AVP/FRC-10A)；

[0257] 手性柱：CHIRALPAK AS-H(2cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：20.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0258] LC4：(预备)

[0259] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-8A/SCL-10AVP/SIL-10AP/SPD-10AVP/FRC-10A)；

[0260] 手性柱：CHIRALPAK AD-H(2cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：20.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0261] LC5：(分析)

[0262] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-20AD/SCL-10AVP/SPD-M20A/FCV-14AH/DGU-20A5)；

[0263] 手性柱：CHIRALPAK AD-H(0.46cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：0.5-0.8mL/min，检测：UV(254nm).

[0264] LC6：(预备)

[0265] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-8A/SCL-10AVP/SIL-10AVP/SPD-10AVP/FRC-10A)；

[0266] 手性柱：CHIRALPAK AD-H(2cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：7.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0267] LC7：(分析)

[0268] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-20AD/SCL-10AVP/SPD-M20A/FCV-14AH/DGU-20A5)；

[0269] 手性柱：CHIRALPAK OJ-H(0.46cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：0.5mL/min，检测：UV(254nm).

[0270] LC8：(预备)

[0271] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-8A/SCL-10AVP/SIL-10AVP/SPD-10AVP/FRC-10A)；

[0272] 手性柱：CHIRALPAK OJ-H(2cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：7.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0273] LC9：(分析)

[0274] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-20AD/SCL-10AVP/SPD-M20A/FCV-14AH/DGU-20A5)；

[0275] 手性柱：CHIRALPAK AS-H(0.46cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：0.5mL/min，检测：UV(254nm).

[0276] LC10：(预备)

[0277] 仪 器：SHIMADZU CLASS-VP 系 统 (LC-8A/SCL-10AVP/SIL-10AVP/SPD-10AVP/FRC-10A)；

[0278] 手性柱：CHIRALPAK AS-H(2cmx25cm)，烘箱：环境温度，流速：7.0mL/min，检测：UV(254nm).

[0279] (比较例1)(4S)-4-(苄氧基)戊烷-2-酮

[0280]

[0281] 在氮气下，向(s)-(+)-3-羟丁酸乙酯(100g，0.76mol)的二氯甲烷(1.0L)溶液中逐渐加入三氯乙酰亚胺苄酯(381g，1.5mol)和三氟甲烷磺酸(6.7ml，76mmol)，室温下搅拌该混合物过夜。过滤出沉淀物，用碳酸氢钠饱和水溶液、水和和饱和食盐水依次洗涤母液，之后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。向残留物中加入己烷，再次过滤出固体之后，减压蒸出母液中的溶剂，得到(3s)-3-(苄氧基)丁酸乙酯(339g)的混合物。本发明的化合物无需提纯直接用于后续反应。

[0282] 在氮气氛下，向上述的乙基(3S)-3-(苄氧基)丁酸乙酯(339g)的1，4-二氧杂环已烷(1.5L)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(0.75L，1.5mol)，室温下搅拌该混合物3小时。反应后，减压蒸出溶剂，用乙醚洗涤水相之后，加入浓盐酸(0.14L)酸化水相。用乙酸乙酯萃取水相，然后用水和和饱和食盐水依次洗涤，之后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到(3s)-3-(苄氧基)丁酸(254g)的混合物。本发明的化合物无需提纯直接用于后续反应。

[0283] 在氮气氛下，向上述的(3S)-3-(苄氧基)丁酸(225g)的DMF(1.5L)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(111g，1.1mol)和三乙胺(0.32mL，2.3mol)，室温下搅拌该混合物40分钟，随后，依次加入1-羟基苯并三唑(112g，0.83mol)和1-乙基-3-(3′-二甲基胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160g，0.83mol)，室温下搅拌该混合物5小时。反应后，将反应混合物倾入冰水中，用乙醚萃取。用1N盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液依次进行洗涤，之后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到(3s)-3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-丁酰胺(196g)的混合物。本发明的化合物无需进一步提纯直接用于后续反应。

[0284] 在氮气氛下，向冰冷却的上述(3S)-3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(196g)的四氢呋喃(1.5L)溶液中逐渐加入3M溴化甲基镁/乙醚溶液(0.38mL，1.1mol)，在相同温度下搅拌混合物3小时。反应后，将反应混合物倾入2N盐酸中，减压蒸出THF，用乙醚萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，之后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗品，通过减压蒸馏纯化得到的粗品得到标题化合物的油(44g)。

[0285] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.25(5H，m)，4.57(1H，d，J＝11.4Hz)，4.46(1H，d，J＝11.7Hz)，4.08-4.00(1H，m)，2.80(1H，dd，J＝15.8，7.2Hz)，2.49(1H，dd，J＝15.9，5.4Hz)，2.16(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz).

[0286] (比较例2)(6S)-2-乙酰基-6-(苄氧基)-4-氧代庚酸乙酯

[0287]

[0288] 在氮气氛和冰冷却下，向比较例1的化合物(54g，0.28mol)的甲醇(0.28L)溶液中逐渐加入溴(14mL，0.28mmol)的甲醇溶液(45mL)，室温下搅拌混合物1小时。加入1M碳酸氢钠水溶液终止反应，减压蒸出甲醇后，用乙醚萃取。用水和和饱和食盐水依次洗涤之后，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。随后，向残留物的THF(0.84L)溶液中加入1M硫酸(0.42L，0.42mol)，将混合物加热回流2小时。反应后，减压蒸出THF，用乙醚萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和和饱和食盐水依次洗涤之后，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到(4S)-4-(苄氧基)-1-溴代戊烷-2-酮(75g，99％)的混合物。

[0289] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.28(5H，m)，4.58(1H，d，J＝11.3Hz)，4.43(1H，d，J＝11.4Hz)，4.08-4.03(1H，m)，3.93(2H，s)，2.94(1H，dd，J＝15.7，7.9Hz)，2.70(1H，dd，J＝15.5，4.9Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz).

[0290] 在氮气氛和冰冷却下，向乙酰乙酸乙酯(1.0g，7.7mmol)的乙醇(30mL)溶液中，逐渐加入20％乙醇钠/乙醇溶液(3.1mL，7.7mmol)，室温搅拌混合物30分钟。此后，冰冷却下，逐渐加入以上的(4S)-4-(苄氧基)-1-溴代戊烷-2-酮(2.1g，7.7mmol)的乙醇(6.0mL)溶液，室温搅拌混合物3小时。反应后，减压蒸出乙醇，加入1N盐酸(0.20L)进行酸化。乙酸乙酯萃取并且依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和和饱和食盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶3，v/v)纯化得到标题化合物的油(1.6g，65％)。

[0291] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.25(5H，m)，4.55(1H，dd，J ＝ 9.4，1.6Hz)，4.44(1H，dd，J ＝ 11.8，3.5Hz)，4.21-4.16(2H，m)，4.05-3.98(2H，m)，3.18-3.10(1H，m)，2.98-2.91(1H，m)，2.84-2.78(1H，m)，2.55-2.49(1H，m)，2.34(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，
1.29-1.23(6H，m).

[0292] (比较例3)(6S)-6-(苄氧基)-4-氧代-2-丙酰基庚酸甲酯

[0293]

[0294] 按照与比较例2类似的方法由比较例1的化合物制备得到(4S)-4-(苄氧基)-1-溴代戊烷-2-酮(15g，52mmol)之后，将其与3-氧代戊酸甲酯(6.5mL，52mmol)反应得到标题化合物(7.8g，47％)。
1

[0295] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.25(5H，m)，4.55(1H，d，J＝11.3Hz)，4.44(1H，dd，J ＝ 11.3，3.4Hz)，4.04-3.99(2H，m)，3.72(3H，d，J ＝ 2.4Hz)，3.22-3.11(1H，m)，3.00-2.93(1H，m)，2.84-2.60(3H，m)，2.55-2.47(1H，m)，1.23(3H，d，J ＝ 6.3Hz)，
1.09-1.05(3H，m).
+

[0296] MS(FAB)m/z：321[M+H].

[0297] (比较例4)(6S)-6-(苄氧基)-4-氧代-2-丙酰基庚酸乙酯

[0298]

[0299] 按照与比较例2相似的方法由比较例1的化合物获得标题化合物。

[0300] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.25(5H，m)，4.55(1H，dd，J ＝ 0.8，11.2)，4.44(1H，dd，J ＝ 4.0，11.2)，4.21-4.14(2H，m)，4.04-3.98(2H，m)，3.20-3.10(1H，m)，
2.99-2.92(1H，m)，2.84-2.60(3H，m)，2.55-2.48(1H，m)，1.28-1.22(6H，m)，1.09-1.05(3H，m).

[0301] (比较例5)2-乙酰基-6-(苄氧基)-4-氧代己酸乙酯

[0302]

[0303] 按照与比较例2相似的方法，使用4-(苄氧基)丁烷-2-酮(61g，0.34mol)作为1
起始原料制备4-(苄氧基)-1-溴代丁烷-2-酮[H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.29(5H，m)，4.51(2H，s)，3.95(2H，s)，3.77(2H，t，J＝6.1Hz)，2.92(2H，t，J＝6.1Hz).]，然后获得标题化合物的油(61g，67％)。

[0304] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.28(5H，m)，4.50(2H，s)，4.19(2H，q，J ＝7.0Hz)，4.04(1H，dd，J＝8.2，5.9Hz)，3.76-3.70(2H，m)，3.16(1H，dd，J＝18.4，8.2Hz)，
2.97(1H，dd，J＝18.4，5.9Hz)，2.75(2H，td，J＝6.3，2.0Hz)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz).

[0305] (比较例6)4-氟-1-硝基-2-(三氟甲氧基)苯

[0306]

[0307] 冰冷却(-10℃)下，向浓硫酸(40ml)中滴加发烟硝酸(20mL)，随后，在-10℃下，向混合物中加入1-氟-3-(三氟甲氧基)苯(15g，83mmol)，搅拌0.5小时。将混合物投入到冰水中终止反应，然后用二氯甲烷萃取。得到的有机层用1N氢氧化钠水溶液和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液，残留物用硅胶柱层析(100∶0-97∶3，己烷∶乙酸乙酯)纯化得到标题化合物的油(3.1g，16％)。

[0308] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，dd，J＝5.5，9.4Hz)，7.23-7.15(2H，m).[0309] (比较例7)4-氟-2-(三氟甲氧基)苯胺

[0310]

[0311] 向比较例6化合物(3.1g，14mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入10％钯碳(1.0g)，在室温和氢气氛下搅拌混合物6小时。反应后，用硅藻土过滤并浓缩溶液。此后，通过硅胶柱层析(5∶1-2∶3，己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物，得到标题化合物的油(1.9g，71％)。

[0312] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，dt，J＝2.9，8.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝5.4，8.8Hz)，3.87-3.57(2H，brs).

[0313] (比较例8)2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯

[0314]

[0315] 在室温下，向5-氟-2-硝基苯酚(3.1g，20mmol)的DMF(40mL)溶液中依次加入碳酸钾(4.2g，30mmol)和二氟氯乙酸乙酯(3.2mL，30mmol)。随后，升高混合物温度至100℃，搅拌2小时。将混合物冷至室温，向其中加入水(100mL)，用乙醚(200mL)萃取1次。依次用水100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。硅胶柱层析得到的残留物得到标题化合物(3.1g，产率：75％)。
1

[0316] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(1H，dd，J ＝ 9.0，5.9Hz)，7.17-7.06(2H，m)，6.65(1H，t，J＝72.3Hz).

[0317] (比较例9)2-(二氟甲氧基)-4-氟苯胺

[0318]

[0319] 向比较例8的化合物(1.0g，4.8mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入钯碳(0.51g)。使体系内部维持氢气氛，室温下搅拌混合物4小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液。
所得残留物经过硅胶柱层析得到标题化合物(0.79g，产率：92％)。

[0320] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.86-6.69(3H，m)，6.47(1H，t，J＝73.5Hz)，3.71(2H，s).

[0321] (比较例10)4-氯-2-(二氟甲基)苯胺

[0322]

[0323] 在氮气氛和冰冷却下，向5-氯-2-硝基苯甲醛(6.0g，32mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中逐渐加入三氟化二乙氨基硫(5.0mL，38mmol)，相同温度下搅拌混合物1小时。加入和饱和食盐水终止反应，过滤出固体沉淀物之后，用二氯甲烷萃取母液。用硫酸钠进行干燥，然后减压蒸出溶剂得到4-氯-2-(二氟甲基)-1-硝基苯(6.0g)的粗品。本发明化合物无需进一步纯化直接用于后续反应。在氮气氛和冰冷却下，向上述的4-氯-2-(二氟甲基)-1-硝基苯(6.0g)的乙醇(0.10L)溶液中，依次加入氯化亚锡(28g，0.13mol)和浓盐酸(20mL)，室温下搅拌混合物40分钟。反应后，减压蒸出乙醇，冰冷却下，加入5M氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性。此后，用乙酸乙酯萃取，用水和和饱和食盐水依次洗涤，硫酸钠干燥，并且减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶3，v/v)得到标题化合物的油(4.2g，76％)。

[0324] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.24-7.18(2H，m)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，6.57(1H，t，J＝55.1Hz)，4.06(2H，brs).

[0325] (比较例11)2-(二氟甲基)-4-氟苯胺

[0326]

[0327] 在氮气氛和冰冷却下，向5-氟-2-硝基苯甲醛(6.0g，36mmol)的二氯甲烷(40mL)的溶液中，逐渐加入三氟化二乙氨基硫(5.6mL，43mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。加入和饱和食盐水终止反应，过滤出固体沉淀物之后，将母液用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶6，v/v)得到2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯的油(5.9g，87％)。

[0328] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.26(1H，dd，J＝9.0，4.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.41(1H，t，J＝54.7Hz)，7.37-7.33(1H，m).

[0329] LRMS(EI)m/z：191[M]+.

[0330] 在氮气氛和冰冷却下，向以上的2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(5.9g，31mmol)的乙醇(0.10L)溶液中依次加入二水氯化亚锡(28g，0.12mol)和浓盐酸(20mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。反应后，减压蒸出乙醇，在冰冷却下加入5M氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性。之后用乙醚萃取，并用水和和饱和食盐水依次洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶4，v/v)得到标题化合物的油(3.0g，60％)。

[0331] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.04-6.95(2H，m)，6.70(1H，dd，J ＝ 9.0，4.3Hz)，6.60(1H，t，J＝55.3Hz)，3.89(2H，br s).

[0332] MS(EI)m/z：161[M]+.

[0333] (比较例12)4-胺基-2-甲基苯磺酰胺

[0334]

[0335] 在室温下，于20分钟内向硫酰氯(20mL，302mmol)中加入m-乙酰甲苯胺(10g，67mmol)，随后，加热混合物至70℃并搅拌8小时。将混合物冷至室温，向其中加入冰(50g)，倾析出去水层，收集制得的固体。随后，水(50mL)洗得到的固体得到粗品。将粗品的THF(50mL)溶液冷至0℃，加入浓氨水(20mL)。随后，升高反应物的温度至室温并搅拌2小时。浓缩反应混合物，向所得固体中加入水(100mL)，过滤得到粗品。室温下，向所得粗品的乙醇(200mL)溶液汇中加入6N盐酸(200mL)，将混合物加热回流并搅拌3小时。浓缩反应混合物，向所得固体中加入二氯甲烷(200mL)，过滤得到标题化合物(7.1g，产率：48％)。

[0336] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.27(2H，m)，2.70(3H，s).

[0337] (比较例13)N-[4-(肼基磺酰基)-3-甲基苯基]乙酰胺

[0338]

[0339] 在氮气氛和室温下，向3-乙酰甲苯胺(5.0g，34mmol)中逐渐加入硫酰氯(10mL，0.15mol)，将混合物在70℃搅拌10小时。反应后，向混合物中加冰终止冰冷却下的反应，除去水相。向残留物的THF(0.10L)悬浮液中逐渐加入一水合肼(5.1mL，0.10mol)，室温下搅拌混合物1.5小时，减压蒸出THF。之后，用水和二异丙醚洗涤所得固体，干燥得到标题化合物的油(3.5g，43％)。

[0340] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.22(1H，s)，8.25-8.24(1H，m)，7.75(1H，d，J ＝4.7Hz)，7.57-7.55(2H，m)，4.07(2H，d，J＝2.7Hz)，2.52(3H，s)，2.07(3H，s).[0341] LRMS(FAB)m/z：244[M+H]+.

[0342] (比较例14)N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺

[0343]

[0344] 在氮气氛和室温下，向比较例13的化合物(3.5g，14mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入碘甲烷(4.5mL，72mmol)和乙酸钠(12g，0.14mol)，加入混合物回流过夜。反应后，减压蒸出乙醇，加入乙酸乙酯，依次用水和和饱和食盐水洗涤。此后，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，4∶1，v/v)得到标题化合物的固体(2.6g，79％)。(参考文献：Tetrahedron，45，679(1989))。

[0345] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.60(1H，s)，7.50(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，3.06(3H，s)，2.68(3H，s)，2.22(3H，s).

[0346] LRMS(EI)m/z：227[M]+.

[0347] (比较例15)3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯胺

[0348]

[0349] 在氮气氛下，向比较例14的化合物(2.6g，11mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入浓盐酸(1.1mL)，加热混合物回流5小时。反应后，减压除去乙醇，加入1N氢氧化钠水溶液使混合物呈碱性。之后，用水和异丙醚洗涤所得固体，干燥得到标题化合物的固体(1.8g，1
84％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，6.56-6.53(2H，m)，4.09(2H，br s)，3.03(3H，s)，2.59(3H，s).

[0350] LRMS(FAB)m/z：186[M+H]+.

[0351] (比较例16)N-[3-氯-4-(肼基磺酰基)苯基]乙酰胺

[0352]

[0353] 按照与比较例13类似的方法由3′-氯代乙酰苯胺(5.2g，31mmol)制备标题化合物(3.5g，43％)。

[0354] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.46(1H，s)，8.48(1H，br s)，7.97(1H，d，J ＝2.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，4.22(2H，s)，2.10(3H，s).[0355] LRMS(FAB)m/z：264[M+H]+.

[0356] (比较例17)N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺

[0357]

[0358] 按照与比较例14类似的方法由比较例16的化合物(3.5g，13mmol)制备标题化合物的油(2.7g，81％)。1

[0359] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.93(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.87(1H，br s)，7.47(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，3.27(3H，s)，2.23(3H，s).
+

[0360] LRMS(EI)m/z：247[M].

[0361] (比较例18)3-氯-4-(甲基磺酰基)苯胺

[0362]

[0363] 按照与比较例15类似的方法由比较例17的化合物(2.7g，11mmol)制备标题化合物的固体(2.0g，90％)。1

[0364] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.87(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.75(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，4.27(2H，br s)，3.21(3H，s).
+

[0365] LRMS(EI)m/z：205[M].

[0366] (比较例19)N-[3-氟-4-(肼基磺酰基)苯基]乙酰胺

[0367]

[0368] 按照与比较例13类似的方法由3′-氯代乙酰苯胺(5.0g，31mmol)制备标题化合物(2.5g，32％)。

[0369] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(1H，s)，8.49(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝13.3，2.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，4.23(2H，s)，2.10(3H，s).[0370] (比较例20)N-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺

[0371]

[0372] 按照与比较例14类似的方法由比较例19的化合物(2.5g，10mmol)制备标题化合物(1.8g，77％)。

[0373] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86-7.79(2H，m)，7.73(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，3.22(3H，s)，2.23(3H，s).

[0374] (比较例21)3-氟-4-(甲基磺酰基)苯胺

[0375]

[0376] 按照与比较例15类似的方法由比较例20的化合物(1.8g，7.7mmol)制备标题化合物(1.4g，80％)。1

[0377] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.67(1H，t，J＝8.6Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.41(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，4.34(2H，s)，3.16(3H，s).

[0378] (比较例22)4-氯-2-(4-氯代苯氧基)苯胺

[0379]

[0380] 向4-氯-2-氟代硝基苯(3.0g，17.0mmol)的DMF(8.7mL)溶液中依次加入4-氯代苯酚(2.0g，17.9mmol)和碳酸钾(2.46g，17.9mmol)，将混合物在70℃下搅拌2小时。反应后，将混合物冷至室温，向其中加入乙酸乙酯。用水(30mL)，1N氢氧化钠(水性，30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到4-氯-2-(4-氯代苯氧基)-1-硝基苯的粗品。得到的化合物无需进一步纯化直接用于后续反应。

[0381] 向4-氯-2-(4-氯代苯氧基)-1-硝基苯(4.56g，17.0mmol)和铁粉(3.07g，55.0mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(水性，8.0mL)，将混合物在90℃下搅拌30分钟。反应后，将反应物冷至室温，加入乙酸乙酯(30mL)。用水(30mL)，1N氢氧化钠(水性，30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到标题化合物(3.62g，90％)。得到的化合物无需进一步纯化直接用于后续反应。

[0382] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-6.89(m，5H)，6.75-6.73(m，2H)，3.85(br.s，2H).[0383] MS(EI)for C12H9ClFNO，实测值238.1[M+H]+.

[0384] (比较例23)5-氯-4′-氟代联苯-2-胺

[0385]

[0386] 向水(2mL)和二甲氧基乙烷(20mL)中加入5-氯-2-硝基苯基硼酸(3.27g，16.4mmol)，1-氟-4-碘苯(3.65g，16.4mmol)，四(三苯基膦)钯(0.95g，0.82mmol)和碳酸钾(6.81g，49.3mmol)。在氮气氛下，于60℃搅拌混合物2小时。反应后，将反应混合物冷至室温，加入乙酸乙酯(30mL)。用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂得到5-氯-4′-氟-2-硝基联苯粗品。得到的化合物无需进一步纯化直接用于后续反应。

[0387] 向上述的5-氯-4′-氟-2-硝基联苯(4.20g，15.7mmol)和铁粉(2.75g，49.3mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入饱和氯化铵水溶液(水性，8.0mL)，混合物在90℃下搅拌30分钟。反应后，将反应混合物冷至室温并加入乙酸乙酯(30mL)。有机相水(30mL)洗后，用硫酸钠干燥。经过过滤和浓缩，将残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，
1∶20-1∶3，v/v)纯化得到标题化合物(2.43g，11.0mmol，67％)。

[0388] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，7.07(dd，J ＝ 8.8，2.8Hz，1H)，6.97(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，+
4.98(br.s，2H).MS(EI)for C12H9ClFN，实测值222.1(M+H).

[0389] (比较例28)5-[2-(苄氧基)乙基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

[0390]

[0391] 向比较例5化合物(1.0g，3.3mmol)的乙酸(5ml)溶液中加入4-氟-2-甲基苯胺(0.38ml，3.4mmol)，混合物在100℃下搅拌10小时。将10ml水倾倒入反应混合物，有机相用乙醚萃取后，用1N氢氧化钠水溶液，水，饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物经过硅胶柱层析(正己烷-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到标题化合物的油(0.87g，67％)。

[0392] MS(ES+)m/z：396[M+H]+.

[0393] 按照与(比较例28)类似的方法制备下述化合物(表3)。

[0394]

[0395]

[0396]

[0397] (比较例36)5-[(2S)-2-苄氧基丙基]-1-(2-氯-4-甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

[0398]

[0399] 按照与比较例28类似的方法由比较例2的化合物(1.5g，4.7mmol)和2-氯-4-甲基苯胺(0.64g，4.6mmol)制备标题化合物(1.2g，61％)。

[0400] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.09(7H，m)，7.05(0.5H，d，J ＝ 8.2Hz)，6.97(0.5H，d，J ＝ 8.2Hz)，6.47(0.5H，s)，6.46(0.5H，s)，4.41-4.24(4H，m)，
3.64-3.55(0.5H，m)，3.50-3.41(0.5H，m)，2.72(0.5H，dd，J ＝15.3，5.5Hz)，2.55(0.5H，dd，J ＝15.3，5.9Hz)，2.42(1.5H，s)，2.41(1.5H，s)，2.37(0.5H，dd，J ＝15.3，7.4Hz)，
2.30(0.5H，dd，J＝14.9，8.2Hz)，2.22(1.5H，s)，2.21(1.5H，s)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，
1.16(1.5H，d，J＝6.3Hz)，1.13(1.5H，d，J＝6.3Hz).

[0401] MS(ESI)m/z：426[M+H]+.

[0402] 按照与(比较例36)类似的方法制备下述化合物(表4)，如有必要，使用比较例4的化合物代替比较例2的化合物。

[0403]

[0404]

[0405]

[0406]

[0407]

[0408]

[0409] (比较例53)5-[(2S)-2-苄氧基丙基]-1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

[0410]

[0411] 按照与比较例28类似的方法由比较例3的化合物(3.8g，12mmol)和比较例9的化合物(1.9g，12mmol)制备标题化合物(0.58g，10％)。

[0412] MS(FAB)m/z：462[M+H]+.

[0413] (比较例54)5-[(2S)-2-苄氧基丙基]-1-[4-氯-2-(三氟乙基)苯基]-2-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯

[0414]

[0415] 向二酮(2.02g，6mmol)和2-三氟乙基-4-氯代苯胺(0.85mL，6mmol)的纯混合物中加入Sc(OTf)3(148mg，0.3mmol)。在室温下搅拌反应15小时，然后从乙腈(2X10mL)中蒸出以除去水。残留物粗品经过硅胶层析(1/1-己烷/二氯甲烷，其中含有2％乙醚)纯化得到吡咯产物(1.48g，49％)，为淡黄色的油。1

[0416] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(1H，m)，7.51(0.5H，dd，J ＝ 8.4，2.0Hz)，7.45(0.5H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.33-7.21(4H，m)，7.17(1H，m)，7.09(0.5H，d，J＝8.4Hz)，
6.98(0.5H，d，J ＝ 8.4)，6.47(0.5H，s)，6.45(0.5H，s)，4.50(0.5H，d，J ＝ 12.0Hz)，
4.46(0.5H，d，J ＝ 11.6Hz)，4.37-4.25(3H，m)，3.68-3.54(1H，m)，3.04-2.93(1H，m)，
2.66(0.5H，dd，J＝15.6，5.6Hz)，2.42(0.5H，dd，J＝15.2，6.0Hz)，2.26(0.5H，dd，J＝
15.2，6.8Hz)，2.19-2.06(1.5H，m)，1.36(3H，t，J ＝7.2Hz)，1.18(1.5H，d，J ＝6.4Hz)，
1.13(1.5H，d，J＝6.0Hz)，1.00-0.96(3H，m).

[0417] 按照与(比较例54)类似的方法制备下述化合物(表5)，必要的话，用比较例2的化合物代替比较例4的化合物。

[0418]

[0419]

[0420]

[0421] (比较例58)

[0422] 1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-苄氧基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸[0423]

[0424] 向6S)-2-乙酰基-6-(苄氧基)-4-氧代庚酸乙酯(2.5g，7.8mmol)的乙酸(8ml)溶液中加入4-氯-2-甲基苯胺(1.1g，7.8mmol)，将混合物在110℃下搅拌15小时。向反应混合物中倾入15ml水，用乙醚萃取有机相，然后用1N氢氧化钠水溶液，水，饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物通过硅胶柱层析粗提。随后将产物溶于5M氢氧化钠水溶液(30mL)和甲醇(40mL)中，并将混合物在100℃下搅拌4小时。反应后，冰冷却下加入2M盐酸(80mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和和饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物经过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(2.3g，73％)。

[0425] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.13(7H，m)，6.98(0.4H，d，J ＝ 8.2Hz)，6.86(0.6H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.8Hz)，4.45-4.25(2H，m)，3.60-3.40(1H，m)，
2.60(0.6H，dd，J＝6.3，15.3Hz)，2.46(0.4H，dd，J＝5.5，14.9Hz)，2.37(0.4H，dd，J＝
7.4，15.3Hz)，2.25(0.6H，d，J＝6.7Hz)，2.20-2.18(3H，m)，1.88(1.2H，s)，1.84(1.8H，s)，
1.17(1.2H，d，J＝5.9Hz)，1.12(1.8H，d，J＝6.3Hz).

[0426] (比较例59)

[0427] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-苄氧基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸[0428]

[0429] 将比较例39的化合物(2.8g，6.8mmol)溶于5M氢氧化钠水溶液(30mL)和甲醇(45mL)中，将混合物在100℃下搅拌4小时。反应后，在冰冷却下加入2M盐酸(75mL)w中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和和饱和食盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物经过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(2.6g，99％)。

[0430] MS(ESI)m/z：382[M+H]+

[0431] 下列比较例和实施例中使用的苯胺试剂的缩略语如下所述。

[0432] 苯胺A：4-甲基磺酰苯胺

[0433] 苯胺B：4-氨基磺酰苯胺

[0434] 苯胺C：4-氨基磺酰基-3-氯苯胺[由专利文件(WO2006/012642)的方法合成]。

[0435] (比较例60)5-[2-(苄氧基)乙基]-1-[4-氯-2-(三氟乙基)苯基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0436]

[0437] 向比较例34化合物(75g，0.16mol)的甲醇(0.95L)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.64L，3.2mol)，加入回流混合物4小时。反应后，减压除去乙醇，加入5N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶2，v/v)纯化得到吡咯甲酸(63g，89％)。在氮气氛下，向吡咯甲酸(63g，0.14mol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(15mL，0.17mol)，室温下搅拌混合物2小时，减压蒸出二氯甲烷。向残留物中加入四氢呋喃(0.43L)，依次加入苯胺A(31g，0.15mol)和二异丙基乙胺(75mL，0.43mol)，将混合物在70℃下搅拌过夜。反应后，减压蒸出四氢呋喃。加入5N盐酸酸化，用乙醚萃取。依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)纯化得到目标化合物的固体(77g，81％)。

[0438] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.81(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.59(1H，dd，J ＝ 8.2，2.4Hz)，7.37-7.25(6H，m)，7.13(1H，d，J ＝
8.2Hz)，6.28(1H，s)，4.48(2H，s)，3.62-3.57(2H，m)，3.05(3H，s)，2.66-2.59(1H，m)，
2.46-2.38(1H，m)，2.24(3H，s).

[0439] 按照与比较例60类似的方法，通过将它们与苯胺B反应制备下述化合物(表6)。

[0440]

[0441]

[0442]

[0443] (比较例63)5-[2-(苄 氧基)乙基]-2-甲基-N-[4-( 甲基磺酰基) 苯基]-1-[2-(三氟乙基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0444]

[0445] 在氮气氛下，向比较例32的化合物(0.17g，0.39mmol)和苯胺A(71mg，0.41mmol)的甲苯(3mL)溶液中，加入三甲基铝(1.8M甲苯溶液，0.43mL，0.77mmol)。随后，将反应物温度升至110℃，搅拌1小时。反应后，冰冷却下加入2M盐酸(0.5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取一次。用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)依次洗涤有机相。所得残留物经过硅胶柱层析得到期望的标题化合物(0.16g，产率：75％)。+

[0446] MS(FAB)m/z：557[M+H].

[0447] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与苯胺A反应制备下述化合物(表7)。

[0448]

[0449]

[0450]

[0451] (比较例69)5-[(2S)-2-(苄氧基)丙基]-1-[4-氯-2-(三氟乙基)苯基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0452]

[0453] 按照与比较例60类似的方法由比较例45的化合物(39g，81mmol)和苯胺A(14g，69mmol)制备标题化合物(37g，75％)。

[0454] MS(FAB)m/z：605[M+H]+.

[0455] (比较例70)5-[(2S)-2-(苄氧基)丙基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0456]

[0457] 在氮气氛下，向比较例59的化合物(0.55g，1.5mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入草酰氯(0.15mL，1.7mmol)，室温下搅拌混合物，减压蒸出二氯甲烷。向残留物中加入四氢呋喃(4.0mL)，依次加入比较例15的化合物(0.28g，1.5mmol)和二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)，在70℃下搅拌混合物过夜。反应后，减压蒸出四氢呋喃。加入5N盐酸酸化，用乙醚提取。依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物经过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到目标化合物的固体(0.50g，
63％)。
+

[0458] MS(FAB)m/z：549[M+H].

[0459] (比较例71)5-[(2S)-2-(苄氧基)丙基]-N-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0460]

[0461] 按照与比较例70类似的方法由比较例59的化合物(0.55g，1.5mol)和比较例17的化合物(0.28g，1.4mmol)制备目标化合物的固体(0.58g，78％)。+

[0462] MS(FAB)m/z：569[M+H].

[0463] 按照与(比较例60)类似的方法，通过将它们与比较例12的化合物反应制备下述化合物(表8)。

[0464]

[0465]

[0466]

[0467]

[0468] 按照与(比较例60)类似的方法，通过将它们与苯胺C反应制备下述化合物(表9)。

[0469]

[0470]

[0471]

[0472] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与苯胺A反应制备下述化合物(表10)。

[0473]

[0474]

[0475]

[0476]

[0477]

[0478]

[0479] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与比较例15的化合物反应制备下述化合物(表11)。

[0480]

[0481]

[0482]

[0483]

[0484] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与比较例18的反应物反应制备下述化合物(表12)。

[0485]

[0486]

[0487] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与比较例21的化合物反应制备下述化合物(表13)。

[0488]

[0489]

[0490]

[0491] 按照与(比较例63)类似的方法，通过将它们与苯胺A反应制备下述化合物(表14)。

[0492]

[0493]

[0494]

[0495]

[0496] (实施例1)1-[4-氯-2(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0497]

[0498] 在氮气下，向比较例60的化合物(77g，0.13mmol)的三氯甲烷溶液(0.68L)中，逐滴加入甲磺酸(0.33L，5.0mol)，且在室温下搅拌混合物2小时。反应后，将混合物倾入冰浴中，用三氯甲烷提取。获得有机相后先后用水和饱和盐水冲洗，用硫酸钠干燥并减压馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，3∶1，v/v)纯化残留物来获得所需固体化合物(44g，67％)。

[0499] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，7.83(2H，dt，J ＝ 9.0，2.2Hz)，7.73-7.70(2H，m)，7.28-7.25(1H，m)，6.37(1H，s)，
3.81-3.74(2H，m)，3.05(3H，s)，2.59(1H，dt，J＝15.7，6.4Hz)，2.42(1H，dt，J＝15.7，
6.5Hz)，2.27(3H，s)，1.50(1H，br s).

[0500] MS(FAB)m/z：501[M+H]+.

[0501] 保留时间：9.0(实施例1-异构体A)，12.5min(实施例1-异构体B)手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0502] 在下列条件下进行层析。

[0503] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0504] 实施例1-异构体A

[0505] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.85(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，7.83(2H，dt，J＝9.0，2.0Hz)，7.78(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，6.38(1H，s)，3.81-3.72(2H，m)，3.06(3H，s)，2.59(1H，dt，J＝15.6，6.6Hz)，
2.41(1H，dt，J＝15.6，6.4Hz)，2.26(3H，s)，1.61(1H，t，J＝5.6Hz).

[0506] HRMS(ESI)按C22H21ClF3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：501.0863，实测值501.0857.[0507] 保留时间：9.0min

[0508] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[0509] [α]D22：+3.8(c＝1.0，EtOH).

[0510] 实施例1-异构体B

[0511] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，7.83(2H，dt，J＝9.0，2.0Hz)，7.74(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.37(1H，s)，3.81-3.71(2H，m)，3.06(3H，s)，2.59(1H，dt，J＝15.6，6.4Hz)，
2.41(1H，dt，J＝15.6，6.4Hz)，2.27(3H，s)，1.54(1H，t，J＝5.7Hz).

[0512] HRMS(ESI)按C22H21ClF3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：501.0863，实测值501.0863.[0513] 保留时间：12.5min

[0514] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[0515] (实施例2)5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0516]

[0517] 向比较例63的化合物(1.0g，1.8mmol)的甲醇溶液(20mL)中，添加20％氢氧化钯-碳(50％Wet，0.5g)，向体系中加入氢气，在室温下搅拌混合物5小时。反应后，通过塞利石过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化获得的残余物以获得所要的化合物(0.83g，99％)。

[0518] MS(FAB)m/z：467[M+H]+.

[0519] 保留时间：5.6min(实施例2-异构体A)，6.6min(实施例2-异构体B)手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0520] 在下列条件下层析异构体。

[0521] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0522] 实施例2-异构体A

[0523] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92-7.82(5H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.37(1H，s)，3.80-3.72(2H，m)，3.06(3H，s)，2.60(1H，dt，J＝15.6，6.6Hz)，2.43(1H，dt，J＝15.6，6.4Hz)，2.26(3H，s)，1.57-1.55(1H，m).[0524] HRMS(ESI)按C22H22F3N2O4S[M+H]+，理论值m/z：467.1252，实测值467.1217.[0525] 保留时间：5.6min

[0526] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0527] [α]D20：+4.3(c＝1.1，EtOH).

[0528] 实施例2-异构体B

[0529] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92-7.82(5H，m)，7.76-7.66(3H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，6.39(1H，s)，3.81-3.71(2H，m)，3.06(3H，s)，2.69(1H，dt，J＝15.6，6.6Hz)，2.42(1H，dt，J＝15.6，6.3Hz)，2.26(3H，s)，1.65(1H，br s).

[0530] HRMS(ESI)按C22H22F3N2O4S[M+H]+，理论值m/z：467.1252，实测值467.1256.[0531] 保留时间：6.6min

[0532] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0533] (实施例3)1-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0534]

[0535] 在氮气下，向比较例64的化合物(0.60g，1.1mmol)的二氯甲烷溶液(4L)中，在-40摄氏度下加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，3.3mL，3.3mmol)，且在相同温度下搅拌混合物1小时。反应后，添加水(5mL)，并用乙酸乙酯提取混合物。先后用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液冲洗有机层，并用硫酸钠干燥，减压条件下蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱纯化获得的残余物，来获得所需固体化合物(0.38g，76％)。

[0536] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，7.20-7.15(1H，m)，6.39(1H，s)，3.72(2H，t，J＝6.2Hz)，3.06(3H，s)，2.61-2.52(2H，m)，2.30(3H，s)[0537] MS(ESI)m/z：451[M+H]+.

[0538] 保留时间：13.7min(实施例3-异构体A)，16.3min(实施例3-异构体B)手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[0539] 在下述条件下进行异构体的层析

[0540] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[0541] 实施例3-异构体A

[0542] MS(ESI)m/z：451[M+H]+.

[0543] 保留时间：13.7min

[0544] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[0545] 实施例3-异构体B

[0546] MS(ESI)m/z：451[M+H]+.

[0547] 保留时间：16.3min

[0548] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[0549] (实施例4)1-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0550]

[0551] 通过类似于实施例3的方法由比较例65的化合物(0.50g，0.90mmol)获得标题化合物(0.38g，90％)。

[0552] MS(ESI)m/z：467[M+H]+.

[0553] 保留时间：8.0min(实施例4-异构体A)，11.1min(实施例4-异构体B)手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[0554] 在下述条件下进行异构体的层析

[0555] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[0556] 实施例4-异构体A

[0557] MS(ESI)m/z：467[M+H]+.

[0558] 保留时间：8.0min

[0559] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[0560] 实施例4-异构体B

[0561] MS(ESI)m/z：467[M+H]+.

[0562] 保留时间：11.4min

[0563] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[0564] (实施例5)1-[4-氟-2(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0565]

[0566] 通过类似于实施例2的方法由比较例81的化合物(0.74g，1.3mmol)获得标题化合物(0.55g，88％)。

[0567] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.74(0.7H，s)，7.74(0.3H，s)，7.61-7.57(1H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.34-7.30(1H，m)，
6.39(0.7H，s)，6.38(0.3H，s)，4.07-3.98(0.3H，m)，3.88-3.79(0.7H，m)，3.08(3H，s)，
2.52-2.43(1H，m)，2.33-2.19(4H，m)，1.71(0.7H，d，J＝3.5Hz)，1.62(0.3H，d，J＝3.9Hz)，
1.20(0.9H，d，J＝5.9Hz)，1.16(2.1H，d，J＝6.3Hz).

[0568] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.1315，实测值499.1319.[0569] 保留时间：6.3min(实施例5-异构体A)，9.7min(实施例5-异构体B)手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0570] 在下述条件下进行异构体的层析

[0571] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0572] 实施例5-异构体A

[0573] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(2H，dt，J＝9.0，2.0Hz)，7.78(1H，s)，7.59(1H，dd，J ＝ 8.2，3.1Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J ＝ 8.8，
4.9Hz)，6.40(1H，s)，3.89-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，2.46(1H，dd，J ＝ 15.6，8.6Hz)，
2.29(1H，dd，J ＝15.3，3.9Hz)，2.26(3H，s)，1.75(1H，d，J ＝ 3.5Hz)，1.16(3H，d，J ＝
5.9Hz).

[0574] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.1315，实测值499.1300.[0575] 保留时间：6.3min

[0576] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0577] [α]D22：-3.9°(c＝1.1，EtOH).

[0578] 实施例5-异构体B

[0579] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)，7.78(1H，s)，7.58(1H，dd，J ＝ 8.2，2.7Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J ＝ 8.6，
4.7Hz)，6.40(1H，s)，4.06-3.98(1H，m)，3.06(3H，s)，2.48(1H，dd，J ＝ 15.8，4.1Hz)，
2.26(3H，s)，2.22(1H，dd，J ＝15.6，8.6Hz)，1.69(1H，d，J ＝ 3.9Hz)，1.19(3H，d，J ＝
6.3Hz).

[0580] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.1315，实测值499.1286.[0581] 保留时间：9.7min

[0582] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[0583] (实施例6)1-[4-氯-2(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0584]

[0585] 通过类似于实施例1的方法由比较例69的化合物(0.22g，0.37mmol)获得标题化合物(0.13g，68％)。

[0586] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.87-7.81(3H，m)，7.73-7.70(2H，m)，7.28-7.25(1H，m)，6.39(0.6H，s)，6.38(0.4H，s)，4.06-3.99(0.4H，m)，
3.87-3.81(0.6H，m)，3.05(3H，s)，2.51-2.44(1H，m)，2.32-2.20(4H，m)，1.69-1.63(1H，m)，
1.20(1.2H，d，J＝6.3Hz)，1.17(1.8H，d，J＝3.6Hz).

[0587] MS(FAB)m/z：515[M+H]+

[0588] 保留时间：6.4min(实施例6-异构体A)，10.0min(实施例6-异构体B)

[0589] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0590] 在下述条件下进行异构体的层析

[0591] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0592] 实施例6-异构体A

[0593] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91-7.81(6H，m)，7.71(1H，dd，J ＝ 8.2，2.3Hz)，7.28-7.25(1H，m)，6.43(1H，s)，3.88-3.79(1H，m)，3.05(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝ 15.5，
8.8Hz)，2.29(1H，dd，J＝15.6，3.9Hz)，2.25(3H，s)，1.84(1H，d，J＝3.5Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[0594] HRMS(ESI)按C23H23ClF3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：515.1019，实测值515.1001.[0595] 保留时间：6.4min

[0596] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0597] [α]D22：-2.0(c＝1.0，EtOH).

[0598] 实施例6-异构体B

[0599] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，dt，J ＝ 9.0，2.1Hz)，7.86-7.81(3H，m)，7.78(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.28-7.25(1H，m)，6.40(1H，s)，4.06-3.98(1H，m)，3.06(3H，s)，2.48(1H，dd，J ＝ 15.4，4.1Hz)，2.26(3H，s)，2.21(1H，dd，J ＝ 15.6，
8.6Hz)，1.68(1H，d，J＝3.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz).

[0600] HRMS(ESI)按C23H23ClF3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：515.1019，实测值515.1002.[0601] 保留时间：10.0min

[0602] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[0603] (实施例7)5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[0604]

[0605] 通过类似于实施例2的方法由比较例82的化合物(1.4g，2.5mmol)获得标题化合物(1.1g，89％)。

[0606] MS(FAB)m/z：481[M+H]+.

[0607] 保留时间：4.7min(实施例7-异构体A)，6.0min(实施例7-异构体B)

[0608] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0609] 在下述条件下进行异构体的层析

[0610] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[0611] 实施例7-异构体A

[0612] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93-7.88(3H，m)，7.84(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.78-7.67(3H，m)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.40(1H，s)，3.86-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，
2.46(1H，dd，J＝15.4，8.8Hz)，2.33-2.26(4H，m)，1.75(1H，d，J＝3.5Hz)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz).

[0613] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：481.1409，实测值481.1393.[0614] 保留时间：4.7min.

[0615] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0616] [α]D20：-3.2(c＝1.1，EtOH).

[0617] 实施例7-异构体B

[0618] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92-7.80(6H，m)，7.77-7.72(1H，m)，7.68(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.4Hz)，6.40(1H，s)，4.05-3.98(1H，m)，3.06(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，2.27-2.21(4H，m)，1.70(1H，br s)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz).[0619] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O4S[M+H]+，理论值m/z：481.1409，实测值481.1401.[0620] 保留时间：6.0min

[0621] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0622] (实施例8)1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0623]

[0624] 通过类似于实施例2的方法由比较例83的化合物(1.4g，2.7mmol)获得标题化合物(1.2g，99％)。

[0625] MS(FAB)m/z：445[M+H]+

[0626] 保留时间：5.8min(实施例8-异构体A)，7.5min(实施例8-异构体B)

[0627] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0628] 在下述条件下进行异构体的层析

[0629] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0630] 实施例8-异构体A

[0631] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.84(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.77(1H，s)，7.16-7.01(3H，m)，6.40(1H，s)，3.87-3.78(1H，m)，3.06(3H，s)，2.40(1H，dd，J＝15.2，8.8Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.2，4.4Hz)，2.26(3H，s)，1.94(1H，s)，1.72(1H，brs)，
1.15(3H，d，J＝5.9Hz).

[0632] HRMS(ESI)按C23H26FN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：445.1597，实测值445.1593.[0633] 保留时间：5.8min

[0634] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0635] [α]D22：-9.7°(c＝1.0，EtOH).

[0636] 实施例8-异构体B

[0637] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.84(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.77(1H，s)，7.16-7.00(3H，m)，6.40(1H，s)，3.89-3.78(1H，m)，3.06(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.2，4.4Hz)，2.34(1H，dd，J＝15.2，8.6Hz)，2.26(3H，s)，1.95(1H，s)，1.66(1H，brs)，
1.17(3H，d，J＝5.9Hz).

[0638] HRMS(ESI)按C23H26FN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：445.1597，实测值445.1605.[0639] 保留时间：7.5min

[0640] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0641] (实施例9)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0642]

[0643] 通过类似于实施例2的方法由比较例84的化合物(1.4g，2.3mmol)获得标题化合物(1.1g，97％)。+

[0644] MS(FAB)m/z：497[M+H]

[0645] 保留时间：4.6min(实施例9-异构体A)，6.3min(实施例9-异构体B)

[0646] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0647] 在下述条件下进行异构体的层析

[0648] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0649] 实施例9-异构体A

[0650] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.29-7.24(1H，m)，7.20-7.15(1H，m)，7.13-7.07(1H，m)，6.41(1H，t，J ＝
72.3Hz)，6.38(1H，s)，3.88-3.79(1H，m)，3.05(3H，s)，2.41(2H，d，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s)，1.67(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz).

[0651] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：497.1358，实测值497.1350.[0652] 保留时间：4.6min

[0653] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0654] [α]D22：-12.6°(c＝1.0，EtOH).

[0655] 实施例9-异构体B

[0656] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.31-7.27(1H，m)，7.20-7.14(1H，m)，7.13-7.07(1H，m)，6.42(1H，t，J ＝
72.0Hz)，6.39(1H，s)，3.94-3.84(1H，m)，3.05(3H，s)，2.50(1H，dd，J ＝ 15.2，4.3Hz)，
2.38(1H，dd，J＝15.2，8.6Hz)，2.38(3H，s)，1.66(1H，brs)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz).[0657] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O5S[M+H]+，理论值m/z：497.1358，实测值497.1374.[0658] 保留时间：6.3min

[0659] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0660] (实施例10)N-[4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0661]

[0662] 通过类似于实施例2的方法由比较例72的化合物(0.47g，0.78mmol)获得标题化合物(0.29g，72％)。

[0663] MS(FAB)m/z：514[M+H]+

[0664] 保留时间：3.4min(实施例10-异构体A)，5.0min(实施例10-异构体B)

[0665] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0666] 在下述条件下进行异构体的层析

[0667] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0668] 实施例10-异构体A

[0669] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2，3.1Hz)，7.51-7.40(2H，m)，7.35-7.30(1H，m)，6.42(1H，s)，
4.91(2H，s)，3.88-3.78(1H，m)，2.65(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz)，2.29(1H，dd，J＝15.6，3.9Hz)，2.25(3H，s)，1.67(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz).

[0670] HRMS(ESI)按C23H24F4N3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：514.1424，实测值514.1432.[0671] 保留时间：3.4min

[0672] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0673] 实施例10-异构体B

[0674] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.72(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.63(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.6，3.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.35-7.30(1H，m)，6.37(1H，s)，4.74(2H，s)，4.07-3.97(1H，m)，2.69(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.26(3H，s)，2.22(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，1.62(1H，brs)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz).

[0675] HRMS(ESI)按C23H24F4N3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：514.1424，实测值514.1441.[0676] 保留时间：5.0min

[0677] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0678] (实施例11)1-[4-氯-2(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0679]

[0680] 通过类似于实施例1的方法由比较例85的化合物(0.57g，0.94mmol)获得标题化合物(0.31g，80％)。

[0681] MS(FAB)m/z：513[M+H]+

[0682] 保留时间：4.8min(实施例11-异构体A)，6.6min(实施例11-异构体B)

[0683] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0684] 在下述条件下进行异构体的层析

[0685] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0686] 实施例11-异构体A

[0687] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.45-7.42(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，
6.40(1H，t，J＝72.0Hz)，6.39(1H，s)，3.88-3.79(1H，m)，3.05(3H，s)，2.43(2H，d，J＝
6.4Hz)，2.31(3H，s)，1.67(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz).

[0688] HRMS(ESI)按C23H24ClF2N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：513.1063，实测值513.1071.[0689] 保留时间：4.8min

[0690] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0691] [α]D22：-11.0°(c＝1.0，EtOH).

[0692] 实施例11-异构体B

[0693] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.44-7.41(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，
6.41(1H，t，J＝72.0Hz)，6.39(1H，s)，3.95-3.84(1H，m)，3.05(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝
15.2，4.3Hz)，2.38(1H，dd，J＝15.2，8.6Hz)，2.31(3H，s)，1.66(1H，brs)，1.16(3H，d，J＝
5.9Hz).

[0694] HRMS(ESI)按C23H24ClF2N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：513.1081，实测值513.1071.[0695] 保留时间：6.6min

[0696] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0697] (实施例12)N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0698]

[0699] 通过类似于实施例3的方法由比较例79的化合物(0.31g，0.52mmol)获得标题化合物(0.19g，67％)。

[0700] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.89(1H，d，J ＝ 5.9Hz)，8.13(1H，s)，7.95(1H，dd，J ＝ 2.4，8.3Hz)，7.91(0.4H，s)，7.90(0.6H，s)，7.87(0.6H，s)，7.85(0.4H，s)，7.83-7.77(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝4.9，8.8Hz)，7.46(2H，s)，6.73(1H，s)，4.57(0.6H，d，J＝4.9Hz)，4.55(0.4H，d，J＝4.4Hz)，3.75-3.68(1H，m)，2.43(0.6H，dd，J＝5.9，15.1Hz)，
2.28-2.16(0.8H，m)，2.15(1.8H，s)，2.14(1.2H，s)，2.03(0.6H，dd，J ＝ 6.8，15.1Hz)，
1.05(1.2H，d，J＝6.4Hz)，0.99(1.8H，d，J＝6.4Hz).

[0701] MS(ESI)m/z：534[M+H]+

[0702] 保留时间：3.4min(实施例12-异构体A)，4.9min(实施例12-异构体B)

[0703] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0704] 在下述条件下进行异构体的层析

[0705] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0706] 实施例12-异构体A

[0707] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.03(2H，d，J ＝ 9.3Hz)，7.91(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.9，8.3Hz)，7.48-7.40(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝4.9，8.3Hz)，6.49(1H，s)，5.37(2H，s)，3.87-3.78(1H，brs)，2.43(1H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，2.30-3.20(4H，m)，
2.13(1H，s)，1.13(3H，d，J＝5.9Hz).

[0708] MS(ESI)m/z：534[M+H]+

[0709] HRMS(ESI)按C22H20ClF4N3NaO4S[M+Na]+计算，理论 值m/z：556.0697，实测 值556.0719

[0710] 保留时间：3.3min

[0711] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0712] [α]D22：-3.8°(c＝1.0，EtOH).

[0713] 实施例12-异构体B

[0714] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.05(2H，d，J＝9.3Hz)，7.97-7.88(2H，m)，7.56(1H，dd，J ＝ 2.9，8.3Hz)，7.49-7.40(2H，m)，7.33(1H，dd，J ＝ 4.9，8.3Hz)，6.45(1H，s)，5.31(2H，s)，4.08-3.98(1H，brs)，2.45(1H，dd，J ＝ 3.9，15.6Hz)，2.27-2.15(4H，m)，
1.96(1H，s)，1.17(3H，d，J＝5.9Hz).

[0715] MS(ESI)m/z：534[M+H]+

[0716] HRMS(ESI)按C22H20ClF4N3NaO4S[M+Na]+计算，理论 值m/z：556.0697，实测 值556.0716

[0717] 保留时间：4.9min

[0718] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0719] [α]D22：+3.3°(c＝0.75，EtOH).

[0720] (实施例13)N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0721]

[0722] 通过类似于实施例3的方法由比较例80的化合物(0.25g，0.39mmol)获得标题化合物(0.26g，88％)。1

[0723] H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.89(0.6H，s)，9.88(0.4H，s)，8.15-8.08(2H，m)，8.03-7.98(1H，m)，7.93-7.84(2H，m)，7.58(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.48-7.44(2H，brs)，
6.74(1H，s)，4.57(0.6H，d，J ＝ 4.4Hz)，4.55(0.4H，d，J ＝ 4.4Hz)，3.76-3.65(1H，m)，
2.43(0.6H，dd，J ＝ 5.9，15.1Hz)，2.30-2.17(0.8H，m)，2.15(1.8H，s)，2.14(1.2H，s)，
2.04(0.6H，dd，J＝6.8，15.1Hz)，1.05(1.2H，d，J＝5.4Hz)，0.99(1.8H，d，J＝6.4Hz).+

[0724] MS(ESI)m/z：550[M+H]

[0725] 保留时间：3.4min(实施例13-异构体A)，5.0min(实施例13-异构体B)

[0726] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0727] 在下述条件下进行异构体的层析

[0728] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0729] 实施例13-异构体A

[0730] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.89(1H，s)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.41(2H，brs)，6.74(1H，s)，4.57(1H，d，J＝4.4Hz)，3.75-3.65(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝5.9，15.1Hz)，2.15(3H，s)，2.04(1H，dd，J＝6.8，15.1Hz)，0.99(3H，d，J＝6.4Hz).[0731] MS(ESI)m/z：550[M+H]+

[0732] HRMS(ESI)按C22H20Cl2F3N3NaO4S[M+Na]+计算，理论值m/z：572.04014，实测值572.0414

[0733] 保留时间：3.4min

[0734] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0735] 实施例13-异构体B

[0736] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：9.88(1H，s)，8.13(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，，8.10(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，8.00(1H，dd，J ＝ 2.0，8.8Hz)，7.93-7.83(2H，m)，7.58(1H，d，J ＝8.8Hz)，7.49-7.41(2H，brs)，6.74(1H，s)，4.55(1H，d，J ＝ 4.4Hz)，3.76-3.67(1H，m)，
2.30-2.17(2H，m)，2.14(3H，s)，1.05(3H，d，J＝5.4Hz).

[0737] MS(ESI)m/z：550[M+H]+

[0738] HRMS(ESI)按C22H20Cl2F3N3NaO4S[M+Na]+计算，理论值m/z：572.04014，实测值572.0392

[0739] 保留时间：5.0min

[0740] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0741] (实施例14)N-[4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0742]

[0743] 通过类似于实施例3的方法由比较例73的化合物(0.67g，0.92mmol)获得标题化合物(0.36g，73％)。

[0744] MS(FAB)m/z：530[M+H]+

[0745] 保留时间：3.4min(实施例14-异构体A)，5.0min(实施例14-异构体B)

[0746] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0747] 在下述条件下进行异构体的层析

[0748] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0749] 实施例14-异构体A

[0750] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H，s)，7.84(2H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48-7.42(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.47(1H，s)，5.10(2H，s)，3.87-3.74(1H，m)，2.59(3H，s)，2.43(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz)，
2.30-2.21(1H，m)，2.24(3H，s)，2.16(1H，brs)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz).

[0751] HRMS(ESI)按C23H24ClF3N3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：530.1128，实测值530.1141.[0752] 保留时间：3.4min

[0753] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0754] [α]D22：-2.7°(c＝1.0，EtOH).

[0755] 实施例14-异构体B

[0756] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.76(1H，s)，7.71(1H，dd，J ＝ 8.6，2.4Hz)，7.66(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.50-7.44(1H，m)，7.26(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.42(1H，s)，4.92(2H，s)，4.07-3.97(1H，m)，2.64(3H，s)，
2.46(1H，dd，J＝15.6，3.9Hz)，2.25(3H，s)，2.20(1H，dd，J＝15.6，9.0Hz)，1.85(1H，brs)，
1.18(3H，d，J＝6.3Hz).

[0757] HRMS(ESI)按C23H24ClF3N3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：530.1128，实测值530.1130.[0758] 保留时间：5.0min

[0759] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0760] (实施例15)N-[4-(氨磺酰基)-3-甲基苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0761]

[0762] 通过类似于实施例3的方法由比较例74的化合物(0.72g，1.1mmol)获得标题化合物(0.54g，88％)。

[0763] MS(FAB)m/z：546[M+H]+

[0764] 保留时间：3.3min(实施例15-异构体A)，4.7min(实施例15异构体B)

[0765] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0766] 在下述条件下进行异构体的层析

[0767] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0768] 实施例15-异构体A

[0769] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.67(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.51-7.43(3H，m)，7.28(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.43(1H，s)，4.93(2H，s)，3.86-3.75(1H，m)，2.64(3H，s)，2.40(1H，dd，J＝15.6，8.2Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.6，
4.3Hz)，2.30(3H，s)，1.88(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[0770] HRMS(ESI)按C23H24ClF3N3O5S[M+H]+计算，理论值m/z：546.1077，实测值546.1089.[0771] 保留时间：3.3min

[0772] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0773] [α]D22：-7.6°(c＝1.0，EtOH).

[0774] 实施例15-异构体B

[0775] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.67(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.51-7.43(3H，m)，7.29(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.42(1H，s)，4.90(2H，s)，4.02-3.90(1H，m)，2.65(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.6，
8.6Hz)，2.30(3H，s)，1.83(1H，brs)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz).

[0776] HRMS(ESI)按C23H24ClF3N3O5S[M+H]+计算，理论值m/z：546.1077，实测值546.1088.[0777] 保留时间：4.7min

[0778] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0779] (实施例16)1-[4-氟-2(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0780]

[0781] 通过类似于实施例3的方法由比较例86的化合物(0.15g，0.25mmol)获得标题化合物(0.10g，79％)。1

[0782] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.37-7.29(1H，m)，7.26-7.16(2H，m)，6.41(1H，s)，4.00-3.91(0.5H，m)，
3.87-3.77(0.5H，m)，3.05(3H，s)，2.51-2.28(5H，m)，1.73-1.65(1H，m)，1.17(1.5H，d，J＝
6.4Hz)，1.15(1.5H，d，J＝6.4Hz).
+

[0783] MS(AP)m/z：515[M+H]

[0784] 保留时间：3.9min(实施例16-异构体A)，5.1min(实施例16-异构体B)

[0785] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0786] 在下述条件下进行异构体的层析

[0787] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]″

[0788] 实施例16-异构体A

[0789] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86-7.81(3H，m)，7.32(1H，dd，J ＝ 5.4，8.8Hz)，7.26-7.16(2H，m)，6.42(1H，s)，3.87-3.77(1H，m)，3.05(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝8.3，15.6Hz)，2.38(1H，dd，J＝3.9，15.6Hz)，2.30(3H，s)，1.77(1H，s)，
1.15(3H，d，J＝6.4Hz).

[0790] MS(ESI)m/z：515[M+H]+

[0791] 保留时间：3.9min

[0792] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0793] [α]D22：-3.6°(c＝1.0，EtOH).

[0794] 实施例16-异构体B

[0795] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85-7.78(3H，m)，7.33(1H，dd，J ＝ 5.9，8.8Hz)，7.25-7.16(2H，m)，6.41(1H，s)，4.00-3.91(1H，m)，3.05(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝4.4，15.6Hz)，2.34(1H，dd，J＝8.8，15.6Hz)，2.30(3H，s)，1.75(1H，d，J＝3.9Hz)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)

[0796] MS(ESI)m/z：515[M+H]+

[0797] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：515.1264，实测值515.1285[0798] 保留时间：5.1min

[0799] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0800] [α]D22：-1.0°(c＝0.50，EtOH).

[0801] (实 施 例17)N-[4-(氨 磺 酰 基)-3-甲 基 苯 基 ]-1-(4-氯-2- 甲 基 苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0802]

[0803] 通过类似于实施例3的方法由比较例75的化合物(0.75g，1.3mmol)获得标题化合物(0.48g，79％)。

[0804] MS(FAB)m/z：476[M+H]+

[0805] 保留时间：5.1min(实施例17-异构体A)，8.3min(实施例17-异构体B)

[0806] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0807] 在下述条件下进行异构体的层析

[0808] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0809] 实施例17-异构体A

[0810] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35-7.30(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，6.40(1H，s)，4.85(2H，s)，3.87-3.77(1H，m)，2.67(3H，s)，2.39(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.26(3H，s)，1.93(3H，s)，1.82(1H，brs)，
1.14(3H，d，J＝6.3Hz).

[0811] HRMS(ESI)按C23H27ClN3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：476.1411，实测值476.1425.[0812] 保留时间：5.1min

[0813] 手性HPLC条件：LCl，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0814] [α]D22：-6.9°(c＝1.0，EtOH).

[0815] 实施例17-异构体B

[0816] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.81(1H，s)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，6.44(1H，s)，5.01(2H，s)，3.89-3.78(1H，m)，2.62(3H，s)，
2.43(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，2.25(3H，s)，1.94(3H，s)，
1.61(1H，brs)，1.14(3H，d，J＝5.9Hz).

[0817] HRMS(ESI)按C23H27ClN3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：476.1411，实测值476.1425.[0818] 保留时间：8.3min

[0819] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0820] (实施例18)N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0821]

[0822] 通过类似于实施例3的方法由比较例76的化合物(0.38g，0.58mmol)获得标题化合物(0.27g，83％)。1

[0823] H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.6H1z)，7.91(0.5H，s)，7.89(0.5H，s)，7.51-7.44(3H，m)，7.32-7.27(1H，m)，5.28(2H，s)，4.03-3.93(0.5H，m)，
3.86-3.77(0.5H，m)，2.50-2.44(5H，m)，2.00-1.86(1H，m)，1.17(1.5H，d，J ＝ 6.3Hz)，
1.14(1.5H，d，J＝6.3Hz).
+

[0824] MS(ESI)m/z：566[M+H]

[0825] 保留时间：3.3min(实施例18-异构体A)，4.7min(实施例18-异构体B)

[0826] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0827] 在下述条件下进行异构体的层析

[0828] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0829] 实施例18-异构体A

[0830] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.96(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.85(1H，s)，7.47(1H，dd，J ＝2.4，8.6Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.32(1H，dd，J ＝
2.4，8.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，6.44(1H，s)，5.29-5.18(2H，brs)，3.89-3.77(1H，m)，
2.43-2.17(5H，m)，1.90(1H，s)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz).

[0831] MS(ESI)m/z：566[M+H]+

[0832] HRMS(ESI)按C22H20Cl2F3N3NaO5S[M+Na]+计算，理论值m/z：588.0351，实测值588.0374

[0833] 保留时间：3.3min

[0834] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0835] 实施例18-异构体B

[0836] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.96(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.86(1H，s)，7.51-7.43(3H，m)，7.29(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.44(1H，s)，5.30(2H，s)，
4.02-3.92(1H，m)，2.46(1H，dd，J ＝ 4.3，15.6Hz)，2.37-2.26(4H，m)，1.88(1H，d，J ＝
3.5Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz).

[0837] MS(ESI)m/z：566[M+H]+

[0838] HRMS(ESI)按C22H20Cl2F3N3NaO5S[M+Na]+计算，理论值m/z：588.0351，实测值588.0364

[0839] 保留时间：4.7min

[0840] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱].

[0841] (实施例19)1-(2-氯-4-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0842]

[0843] 通过类似于实施例3的方法由比较例87的化合物(0.84g，1.5mmol)获得标题化合物(0.56g，80％)。

[0844] MS(ESI)m/z：461[M+H]+

[0845] 保留时间：5.6min(实施例19-异构体A)，7.0min(实施例19-异构体B)

[0846] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0847] 在下述条件下进行异构体的层析

[0848] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0849] 实施例19-异构体A

[0850] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.77(1H，s)，7.40(1H，s)，7.25-7.21(1H，m)，7.16(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，6.39(1H，s)，
3.86-3.76(1H，m)，3.06(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.6，8.2Hz)，2.45(3H，s)，2.40(1H，dd，J＝15.6，4.7Hz)，2.29(3H，s)，1.73(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[0851] HRMS(ESI)按C23H26ClN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：461.1302，实测值461.1284.[0852] 保留时间：5.6min

[0853] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0854] [α]D22：-26.6°(c＝1.0，EtOH).

[0855] 实施例19-异构体B

[0856] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.77(1H，s)，7.40(1H，s)，7.25-7.21(1H，m)，7.16(1H，d，J ＝ 7.8Hz)，6.39(1H，s)，
3.89-3.77(1H，m)，3.06(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝15.3，4.3Hz)，2.45(3H，s)，2.38(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，2.30(3H，s)，1.74(1H，brs)，1.14(3H，d，J＝5.9Hz).

[0857] HRMS(ESI)按C23H26ClN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：461.1302，实测值461.1296.[0858] 保留时间：7.0min

[0859] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0860] (实施例20)1-[2-(二氟甲氧基)-4-甲基苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0861]

[0862] 通过类似于实施例2的方法由比较例88的化合物(1.0g，0.78mmol)获得标题化合物(0.87g，98％)。

[0863] MS(ESI)m/z：493[M+H]+

[0864] 保留时间：4.7min(实施例20-异构体A)，6.1min(实施例20-异构体B)

[0865] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0866] 在下述条件下进行异构体的层析

[0867] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0868] 实施例20-异构体A

[0869] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.76(1H，s)，7.20-7.15(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，6.38(1H，t，J＝72.7Hz)，6.37(1H，s)，3.88-3.76(1H，m)，3.06(3H，s)，2.47(3H，s)，2.44(2H，d，J ＝ 6.7Hz)，2.30(3H，s)，
1.73(1H，brs)，1.14(3H，d，J＝6.3Hz).

[0870] HRMS(ESI)按C24H27F2N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：493.1609，实测值493.1587.[0871] 保留时间：4.7min

[0872] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0873] [α]D22：-13.4°(c＝1.0，EtOH).

[0874] 实施例20-异构体B

[0875] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.76(1H，s)，7.20-7.11(3H，m)，6.39(1H，t，J＝72.7Hz)，6.38(1H，s)，3.92-3.82(1H，m)，
3.05(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.47(3H，s)，2.39(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，
2.30(3H，s)，1.73(1H，brs)，1.15(3H，d，J＝5.9Hz).

[0876] HRMS(ESI)按C24H27F2N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：493.1609，实测值493.1598.[0877] 保留时间：6.1min

[0878] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0879] (实施例21)1-[4-氯-2(二氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0880]

[0881] 通过类似于实施例1的方法由比较89的化合物(0.74g，1.3mmol)获得标题化合物(0.50g，80％)。

[0882] MS(FAB)m/z：497[M+H]+.

[0883] 保留时间：5.5min(实施例21-异构体A)，7.8min(实施例21-异构体B)

[0884] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0885] 在下述条件下进行异构体的层析

[0886] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0887] 实施例21-异构体A

[0888] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.85-7.81(4H，m)，7.63(1H，dd，J ＝ 8.4，2.2Hz)，7.22(1H，d，J ＝ 8.2Hz)，6.45(1H，s)，6.10(1H，t，J ＝ 54.4Hz)，3.89-3.81(1H，m)，3.06(3H，s)，2.39-2.36(2H，m)，2.27(3H，s)，1.75(1H，d，J＝3.5Hz)，
1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[0889] HRMS(ESI)按C23H24ClF2N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：497.1113，实测值497.1109[0890] 保留时间：5.5min

[0891] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0892] [α]D21：+16°(c＝1.0，EtOH).

[0893] 实施例21-异构体B

[0894] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.85-7.79(4H，m)，7.65-7.62(1H，m)，7.23(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，6.43(1H，s)，6.07(1H，t，J ＝ 54.4Hz)，
3.96-3.88(1H，m)，3.06(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.2，
8.2Hz)，2.27(3H，s)，1.65(1H，br s)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz).

[0895] HRMS(ESI)按C23H24ClF2N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：497.1113，实测值497.1126.[0896] 保留时间：7.8min

[0897] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱].

[0898] (实施例22)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0899]

[0900] 通过类似于实施例2的方法由比较例101的化合物(0.37g，0.62mmol)获得标题化合物(0.27g，86％)。+

[0901] MS(FAB)m/z：511[M+H].

[0902] 保留时间：4.5min(实施例22-异构体A)，7.0min(实施例22-异构体B)

[0903] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0904] 在下述条件下进行异构体的层析

[0905] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0906] 实施例22-异构体A1

[0907] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，s)，7.63(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.24(1H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.07(1H，m)，
6.41(1H，t，J ＝ 71.9Hz)，6.36(1H，s)，3.86-3.79(1H，m)，3.08(3H，s)，2.71(3H，s)，
2.43(2H，d，J＝6.3Hz)，2.30(3H，s)，1.65(1H，d，J＝3.1Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).[0908] HRMS(ESI)按C24H26F3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：511.1515，实测值511.1489.[0909] 保留时间：4.5min

[0910] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0911] 实施例22-异构体B

[0912] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.28(1H，dd，J＝9.0，5.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝
9.0，2.0Hz)，7.12-7.07(1H，m)，6.42(1H，t，J＝71.7Hz)，6.37(1H，s)，3.92-3.84(1H，m)，
3.07(3H，s)，2.70(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.4，8.4Hz)，
2.30(3H，s)，1.66(1H，d，J＝3.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[0913] HRMS(ESI)按C24H26F3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：511.1515，实测值511.1504.[0914] 保留时间：7.0min

[0915] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0916] (实施例23)N-[3-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0917]

[0918] 通过类似于实施例2的方法由比较例103的化合物(0.30g，0.48mmol)获得标题化合物(0.11g，42％)。+

[0919] MS(FAB)m/z：531[M+H].

[0920] 保留时间：4.4min(实施例23-异构体A)，7.1min(实施例23-异构体B)手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0921] 在下述条件下进行异构体的层析

[0922] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0923] 实施例23-异构体A1

[0924] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.07(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.74(1H，s)，7.55(1H，dd，J ＝ 8.6，2.0Hz)，7.29-7.25(1H，m)，7.17(1H，dd，J ＝ 9.0，
2.7Hz)，7.13-7.07(1H，m)，6.41(1H，t，J ＝ 71.7Hz)，6.37(1H，s)，3.87-3.81(1H，m)，
3.27(3H，s)，2.42(2H，d，J＝6.3Hz)，2.30(3H，s)，1.67(1H，d，J＝3.5Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).
+

[0925] HRMS(ESI)按C23H23ClF3N2O5S[M+H] 计算，理论值m/z：531.0968，实测值531.0960.[0926] 保留时间：4.4min

[0927] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[0928] [α]D21：-12°(c＝0.53，EtOH).

[0929] 实施例23-异构体B

[0930] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.07(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.78(1H，s)，7.56(1H，dd，J ＝ 8.9，2.0Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.17(1H，dd，J ＝ 8.8，
2.5Hz)，7.13-7.07(1H，m)，6.42(1H，t，J ＝ 71.7Hz)，6.38(1H，s)，3.93-3.85(1H，m)，
3.27(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.4，8.4Hz)，2.30(3H，s)，
1.69(1H，d，J＝3.9Hz)，1.16(3H，d，J＝5.9Hz).

[0931] HRMS(ESI)按C23H23ClF3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：531.0968，实测值531.0968.[0932] 保留时间：7.1min

[0933] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[0934] (实施例24)1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0935]

[0936] 通过类似于实施例2的方法由比较例90的化合物(0.38g，0.67mmol)获得标题化合物(0.29g，90％)。

[0937] MS(FAB)m/z：481[M+H]+.

[0938] 保留时间：4.5min(实施例24-异构体A)，6.0min(实施例24-异构体B)手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0939] 在下述条件下进行异构体的层析

[0940] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0941] 实施例24-异构体A

[0942] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.85-7.81(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.39-7.33(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，6.44(1H，s)，6.10(1H，t，J＝53.6Hz)，3.90-3.81(1H，m)，3.06(3H，s)，2.39-2.36(2H，m)，2.27(3H，s)，1.71(1H，d，J＝
3.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[0943] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：481.1409，实测值481.1416.[0944] 保留时间：4.5min

[0945] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0946] [α]D21：+14°(c＝1.0，EtOH).

[0947] 实施例24-异构体B

[0948] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.77(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.39-7.34(1H，m)，7.30-7.26(1H，m)，6.42(1H，s)，6.06(1H，t，J ＝ 53.2Hz)，3.97-3.89(1H，m)，3.06(3H，s)，2.47(1H，dd，J ＝ 15.6，
4.3Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.4，8.4Hz)，2.27(3H，s)，1.62(1H，d，J＝4.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz).

[0949] HRMS(ESI)按C23H24F3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：481.1409，实测值481.1421.[0950] 保留时间：6.0min

[0951] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱].

[0952] (实施例25)N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0953]

[0954] 通过类似于实施例3的方法由比较例77的化合物(0.22g，0.36mmol)获得标题化合物(0.14g，78％)。

[0955] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.12(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.99(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.74(0.6H，d，J＝2.0Hz)，7.72(0.4H，d，J＝2.4Hz)，7.57-7.51(1H，m)，7.48-7.43(1H，m)，7.40-7.34(1H，m)，6.66(0.4H，s)，6.65(0.6H，s)，3.90-3.75(1H，m)，2.58(0.4H，dd，J＝6.7，15.3Hz)，2.41(0.6H，d，J＝6.7Hz)，2.34-2.23(4H，m)，1.14(1.2H，d，J＝6.3Hz)，
1.10(1.8H，d，J＝6.3Hz).

[0956] MS(ESI)m/z：550[M+H]+

[0957] 保留时间：3.3min(实施例25-异构体A)，4.5min(实施例25-异构体B)

[0958] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0959] 在下述条件下进行异构体的层析

[0960] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0961] 实施例25-异构体A

[0962] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.99-7.90(2H，m)，7.46(1H，d，J ＝8.8Hz)，7.34(1H，dd，J ＝ 5.3，8.3Hz)，7.25-7.16(2H，m)，6.48(1H，s)，5.34(2H，s)，
3.58-3.55(1H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.28(3H，s)，2.02(1H，s)，1.13(3H，d，J＝5.9Hz).[0963] MS(ESI)m/z：550[M+H]+

[0964] HRMS(ESI)按C22H20ClF4N3NaO5S[M+Na]+计算，理论 值m/z：572.0646，实测 值572.0675

[0965] 保留时间：3.3min

[0966] 手性HPLC条件：LC-1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0967] [α]D22：-3.8°(c＝0.75，EtOH).

[0968] 实施例25-异构体B

[0969] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.06(1H，s)，8.02(1H，s)，7.88(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.45(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.33(1H，dd，J ＝ 5.9，8.8Hz)，7.24-7.15(2H，m)，6.50(1H，s)，5.48(2H，s)，4.03-3.92(1H，m)，2.42(1H，dd，J ＝ 3.9，15.6Hz)，2.35-2.15(5H，m)，
1.14(3H，d，J＝5.9Hz).

[0970] MS(ESI)m/z：550[M+H]+

[0971] HRMS(ESI)按C22H20ClF4N3NaO5S[M+Na]+计算，理论 值m/z：572.0646，实测 值572.0674

[0972] 保留时间：4.6min

[0973] 手性HPLC条件：LC-1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[50∶40∶10(v/v/v)，梯度洗脱]

[0974] [α]D22：+0.14°(c＝0.50，EtOH).

[0975] (实施例26)1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0976]

[0977] 通过类似于实施例2的方法由比较例102的化合物(0.25g，0.42mmol)获得标题化合物(0.11g，51％)。

[0978] MS(FAB)m/z：513[M+H]+.

[0979] 保留时间：5.6min(实施例26-异构体A)，8.4min(实施例26-异构体B)

[0980] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0981] 在下述条件下进行异构体的层析

[0982] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0983] 实施例26-异构体A

[0984] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 1.6Hz)，7.71(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，6.39(1H，s)，3.88-3.79(1H，m)，3.08(3H，s)，2.70(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，2.32-2.25(4H，m)，1.76(1H，br s)，1.16(3H，d，J ＝
6.3Hz).

[0985] HRMS(ESI)按C24H25F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：513.1471，实测值513.1458.[0986] 保留时间：5.6min

[0987] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[0988] [α]D20：-5.5°(c＝1.1，EtOH).

[0989] 实施例26-异构体B

[0990] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，6.37(1H，s)，4.06-3.99(1H，m)，3.08(3H，s)，2.71(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.26(3H，s)，2.22(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，1.64(1H，d，J＝3.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz).

[0991] HRMS(ESI)按C24H25F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：513.1471，实测值513.1472.[0992] 保留时间：8.4min

[0993] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱].

[0994] (实施例27)N-[3-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[0995]

[0996] 通过类似于实施例3的方法由比较例104的化合物(0.64g，1.0mmol)获得标题化合物(0.48g，87％)。

[0997] MS(FAB)m/z：533[M+H]+.

[0998] 保留时间：4.8min(实施例27-异构体A)，7.8min(实施例27-异构体B)

[0999] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1000] 在下述条件下进行异构体的层析

[1001] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1002] 实施例27-异构体A

[1003] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.05(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.89(1H，s)，7.61-7.56(2H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，6.43(1H，s)，3.88-3.80(1H，m)，3.26(3H，s)，2.46(1H，dd，J ＝ 15.6，8.6Hz)，2.31-2.24(4H，m)，
1.86(1H，br s)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[1004] HRMS(ESI)按C23H22ClF4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：533.0925，实测值533.0973.[1005] 保留时间：4.8min

[1006] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1007] [α]D20：-4.4°(c＝0.93，EtOH).

[1008] 实施例27-异构体B

[1009] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，8.06(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.80(1H，s)，7.60-7.54(2H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，6.40(1H，s)，4.07-3.99(1H，m)，3.27(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.6，3.9Hz)，2.25(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，1.71(1H，d，J＝3.5Hz)，1.19(3H，d，J＝5.9Hz).

[1010] HRMS(ESI)按C23H22ClF4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：533.0925，实测值533.0945.[1011] 保留时间：7.8min

[1012] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱].

[1013] (实施例28)1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1014]

[1015] 通过类似于实施例2的方法由比较例70的化合物(0.50g，0.91mmol)获得标题化合物(0.21g，50％)。+

[1016] MS(FAB)m/z：459[M+H].

[1017] 保留时间：8.3min(实施例28-异构体A)，9.7min(实施例28-异构体B)

[1018] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1019] 在下述条件下进行异构体的层析

[1020] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[65∶28∶7(v/v/v)，梯度洗脱]

[1021] 实施例28-异构体A1

[1022] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.69(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.15-7.01(3H，m)，6.39(1H，s)，3.87-3.78(1H，m)，3.08(3H，s)，2.71(3H，s)，2.40(1H，dd，J ＝ 15.2，8.6Hz)，2.32(1H，dd，J ＝ 15.2，
4.3Hz)，2.27(3H，s)，1.94(3H，s)，1.75(1H，d，J＝2.7Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).+

[1023] HRMS(ESI)按C24H28FN2O4S[M+H] 计算，理论值m/z：459.1754，实测值459.1742.[1024] 保留时间：8.3min

[1025] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]21

[1026] [α]D ：-8.8°(c＝1.1，EtOH).

[1027] 实施例28-异构体B1

[1028] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.76(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.69(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.15-7.01(3H，m)，6.38(1H，s)，3.88-3.80(1H，m)，3.08(3H，s)，2.70(3H，s)，2.45(1H，dd，J ＝ 15.2，4.3Hz)，2.33(1H，dd，J ＝ 15.2，
8.2Hz)，2.26(3H，s)，1.95(3H，s)，1.66(1H，d，J＝3.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).[1029] HRMS(ESI)按C24H28FN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：459.1754，实测值459.1774.[1030] 保留时间：9.7min

[1031] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1032] (实 施 例29)N-[3- 氯 -4-(甲 磺 酰 基 ) 苯 基 ]-1-(4- 氯 -2-甲 基 苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1033]

[1034] 通过类似于实施例3的方法由比较例71的化合物(0.58g，1.0mmol)获得标题化合物(0.37g，76％)。

[1035] MS(FAB)m/z：479[M+H]+.

[1036] 保留时间：9.1min(实施例29-异构体A)，10.3min(实施例29-异构体B)

[1037] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱]

[1038] 在下述条件下进行异构体的层析

[1039] 手性HPLC条件：LC4，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱]

[1040] 实施例29-异构体A

[1041] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.07(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.15-7.01(3H，m)，6.39(1H，s)，3.87-3.79(1H，m)，3.27(3H，s)，2.39(1H，dd，J＝15.2，8.6Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.2，4.1Hz)，2.26(3H，s)，1.94(3H，s)，1.74(1H，d，J＝3.1Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[1042] HRMS(ESI)按C23H25ClFN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：479.1208，实测值479.1198.[1043] 保留时间：9.1min

[1044] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱]

[1045] [α]D21：-9.0°(c＝1.1，EtOH).

[1046] 实施例29-异构体B

[1047] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，8.07(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.15-7.01(3H，m)，6.39(1H，s)，3.89-3.80(1H，m)，3.27(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.3，4.3Hz)，2.33(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz)，2.26(3H，s)，1.94(3H，s)，1.68(1H，d，J＝3.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[1048] HRMS(ESI)按C23H25ClFN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：479.1208，实测值479.1210.[1049] 保留时间：10.3min

[1050] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱].

[1051] (实施例30)1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1052]

[1053] 通过类似于实施例2的方法由比较例100的化合物(0.37g，0.64mmol)获得标题化合物(0.30g，96％)。+

[1054] MS(FAB)m/z：495[M+H].

[1055] 保留时间：4.6min(实施例30-异构体A)，6.9min(实施例30-异构体B)

[1056] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1057] 在下述条件下进行异构体的层析

[1058] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1059] 实施例30-异构体A1

[1060] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.72(1H，s)，7.56-7.52(2H，m)，7.39-7.33(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，6.42(1H，s)，
6.09(1H，t，J＝54.4Hz)，3.89-3.81(1H，m)，3.08(3H，s)，2.70(3H，s)，2.39-2.35(2H，m)，
2.27(3H，s)，1.69(1H，d，J＝3.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).
+

[1061] HRMS(ESI)按C24H26F3N2O4S[M+H] 计算，理论值m/z：495.1565，实测值495.1550.[1062] 保留时间：4.6min

[1063] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]22

[1064] [α]D ：+13°(c＝1.3，EtOH).

[1065] 实施例30-异构体B1

[1066] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.68(1H，s)，7.54(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，7.52(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.39-7.33(1H，m)，
7.30-7.26(1H，m)，6.41(1H，s)，6.06(1H，t，J＝54.2Hz)，3.96-3.88(1H，m)，3.08(3H，s)，
2.71(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝15.4，4.5Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.6，8.2Hz)，2.27(3H，s)，
1.60(1H，d，J＝3.9Hz)，1.18(3H，d，J＝6.3Hz).
+

[1067] HRMS(ESI)按C24H26F3N2O4S[M+H] 计算，理论值m/z：495.1565，实测值495.1564.[1068] 保留时间：6.9min

[1069] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1070] (实施例31)1-[2-(二氟甲基)-4-氟苯基]-N-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1071]

[1072] 通过类似于实施例2的方法由比较例106的化合物(0.27g，0.47mmol)获得标题化合物(0.22g，96％)。

[1073] MS(FAB)m/z：499[M+H]+.

[1074] 保留时间：6.5min(实施例31-异构体A)，8.5min(实施例31-异构体B)

[1075] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1076] 在下述条件下进行异构体的层析

[1077] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1078] 实施例31-异构体A

[1079] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(1H，dd，J ＝ 12.5，2.0Hz)，7.88-7.83(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.39-7.33(1H，m)，7.32-7.25(2H，m)，6.44(1H，s)，6.10(1H，t，J＝54.2Hz)，3.90-3.82(1H，m)，3.22(3H，s)，2.39-2.35(2H，m)，2.27(3H，s)，1.72(1H，d，J＝3.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[1080] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.1315，实测值499.1325.[1081] 保留时间：6.5min

[1082] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1083] [α]D22：+14°(c＝1.2，EtOH).

[1084] 实施例31-异构体B

[1085] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.81(1H，s)，7.54(1H，dd，J ＝ 8.2，2.7Hz)，7.40-7.34(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，6.42(1H，s)，6.06(1H，t，J＝ 54.9Hz)，3.97-3.89(1H，m)，3.22(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.31(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz)，2.27(3H，s)，1.61(1H，d，J＝3.9Hz)，
1.18(3H，d，J＝6.3Hz).

[1086] HRMS(ESI)按C23H23F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.1315，实测值499.1314.[1087] 保留时间：8.5min

[1088] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[1089] (实施例32)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-N-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1090]

[1091] 通过类似于实施例2的方法由比较例107的化合物(0.37g，0.60mmol)获得标题化合物(0.31g，98％)。

[1092] MS(FAB)m/z：515[M+H]+.

[1093] 保留时间：6.5min(实施例32-异构体A)，8.9min(实施例32-异构体B)

[1094] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1095] 在下述条件下进行异构体的层析

[1096] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1097] 实施例32-异构体A

[1098] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，dd，J＝12.5，2.0Hz)，7.87(1H，t，J＝8.2Hz)，7.80(1H，s)，7.30-7.24(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.13-7.07(1H，m)，6.41(1H，t，J ＝ 71.7Hz)，6.38(1H，s)，3.88-3.80(1H，m)，3.22(3H，s)，2.42(2H，d，J ＝ 6.3Hz)，
2.30(3H，s)，1.69(1H，d，J＝3.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz).

[1099] HRMS(ESI)按 C23H22F4N2NaO5S[M+Na]+计 算，理 论 值m/z：537.1083，实 测 值537.1093.

[1100] 保留时间：6.5min

[1101] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1102] [α]D20：-11°(c＝1.0，EtOH).

[1103] 实施例32-异构体B

[1104] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，dd，J＝12.6，2.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.6，8.2Hz)，7.81(1H，s)，7.30-7.26(2H，m)，7.17(1H，dd，J ＝ 9.0，2.3Hz)，7.13-7.07(1H，m)，6.42(1H，t，J＝ 71.7Hz)，6.38(1H，s)，3.93-3.85(1H，m)，3.22(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.6，4.3Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.4，8.4Hz)，2.30(3H，s)，1.67(1H，d，J＝3.9Hz)，+
1.16(3H，d，J＝6.3Hz).HRMS(ESI)按C23H23F4N2O5S[M+H] 计算，理论值m/z：515.1264，实测值515.1270.

[1105] 保留时间：8.9min

[1106] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[1107] (实施例33)N-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1108]

[1109] 通过类似于实施例2的方法由比较例108的化合物(0.58g，0.96mmol)获得标题化合物(0.44g，90％)。

[1110] MS(ESI)m/z：517[M+H]+

[1111] 保留时间：5.4min(实施例33-异构体A)，8.5min(实施例33-异构体B)

[1112] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1113] 在下述条件下进行异构体的层析

[1114] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1115] 实施例33-异构体A

[1116] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，dd，J ＝ 12.5，2.0Hz)，7.90-7.81(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.48-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.40(1H，s)，3.89-3.79(1H，m)，3.22(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝15.6，
8.6Hz)，2.28(1H，dd，J ＝ 15.6，4.3Hz)，2.26(3H，s)，1.76(1H，brs)，1.16(3H，d，J ＝
5.9Hz).

[1117] HRMS(ESI)按C23H21F5N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：517.1220，实测值517.1192.[1118] 保留时间：5.4min

[1119] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1120] [α]D20：-3.4°(c＝1.0，EtOH).

[1121] 实施例33-异构体B

[1122] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.98(1H，dd，J ＝ 12.5，2.0Hz)，7.90-7.81(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.47-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，6.40(1H，s)，4.09-3.98(1H，m)，3.22(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.6，
8.6Hz)，2.25(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，1.70(1H，d，J＝3.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz).

[1123] HRMS(ESI)按C23H21F5N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：517.1220，实测值517.1196.[1124] 保留时间：8.5min

[1125] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱].

[1126] (实施例34)1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[1127]

[1128] 通过类似于实施例3的方法由比较例99的化合物(0.32g，0.57mmol)获得标题化合物(0.25g，93％)。获得的混合物在下述条件下光学分析来产生单一的异构体。

[1129] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1130] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.8，2.7Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.20-7.15(1H，m)，6.38(1H，s)，3.87-3.78(1H，m)，3.08(3H，s)，2.71(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝15.1，8.2Hz)，2.39(1H，dd，J＝15.2，4.7Hz)，2.30(3H，s)，1.69(1H，d，J＝3.6Hz)，1.17(3H，d，J＝6.2Hz).

[1131] HRMS(ESI)按C23H25ClFN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：479.1208，实测值479.1200.[1132] 保留时间：6.1min

[1133] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1134] [α]D20：-26°(c＝1.0，EtOH).

[1135] (实施例35)1-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1136]

[1137] 通过类似于实施例3的方法由比较例105的化合物(0.36g，0.60mmol)获得标题化合物(0.27g，88％)。获得的混合物在下述条件下光学分析来产生单一的异构体。

[1138] 手性HPLC条件：LC4，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱]

[1139] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(1H，s)，8.09(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.72(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37-7.14(3H，m)，6.38(1H，s)，3.87-3.79(1H，m)，3.27(3H，s)，
2.49-2.35(2H，m)，2.30(3H，s)，1.66(1H，d，J＝3.6Hz)，1.17(3H，d，J＝5.9Hz).[1140] HRMS(ESI)按C22H22Cl2FN2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：499.0728，实测值499.0700.[1141] 保留时间：8.5min

[1142] 手性HPLC条件：LC2，洗脱剂：正己烷-EtOH[60∶40(v/v)，梯度洗脱].

[1143] (实施例36)1-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(甲磺酰基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1144]

[1145] 通过类似于实施例3的方法由比较例109的化合物(0.24g，0.42mmol)获得标题化合物(0.20g，98％)。获得的混合物在下述条件下光学分析来产生单一的异构体。

[1146] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1147] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，dd，J＝12.5，1.9Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.6，8.2Hz)，7.77(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.20-7.15(1H，m)，
6.38(1H，s)，3.86-3.79(1H，m)，3.22(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝15.3，7.8Hz)，2.39(1H，dd，J＝15.3，4.7Hz)，2.29(3H，s)，1.67(1H，d，J＝3.5Hz)，1.17(3H，d，J＝5.9Hz).[1148] HRMS(ESI)按C22H22ClF2N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：483.0957，实测值483.0941.[1149] 保留时间：6.7min

[1150] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1151] [α]D21：-25°(c＝1.2，EtOH).

[1152] (实施例37)1-[4-氯-2(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1153]

[1154] 通过类似于实施例3的方法由比较例97的化合物(0.58g，0.94mmol)获得标题化合物(0.45g，91％)。

[1155] MS(ESI)m/z：529[M+H]+

[1156] 保留时间：4.3min(实施例37-异构体A)，6.2min(实施例37-异构体B)

[1157] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1158] 在下述条件下对异构体进行层析来仅离析实施例37-异构体A。

[1159] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1160] 实施例37-异构体A

[1161] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，7.77-7.68(3H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，s)，
3.89-3.79(1H，m)，3.07(3H，s)，2.70(3H，s)，2.46(1H，dd，J＝15.6，8.6Hz)，2.29(1H，dd，J＝15.6，3.9Hz)，2.26(3H，s)，1.73(1H，brs)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[1162] HRMS(ESI)按C24H25ClF3N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：529.1176，实测值529.1160.[1163] 保留时间：4.3min

[1164] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1165] [α]D22：-3.5°(c＝1.0，EtOH).

[1166] (实施例38)1-[4-氯-2(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[3-甲基-4-甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

[1167]

[1168] 通过类似于实施例3的方法由比较例98的化合物(0.59g，0.93mmol)获得标题化合物(0.44g，86％)。

[1169] MS(ESI)m/z：545[M+H]+

[1170] 保留时间：3.9min(实施例38-异构体A)，5.7min(实施例38-异构体B)

[1171] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1172] 在下述条件下对异构体进行层析来仅离析实施例38-异构体A。

[1173] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1174] 实施例38-异构体A

[1175] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.67(1H，s)，7.54(1H，dd，J ＝ 8.6，2.4Hz)，7.51-7.48(1H，m)，7.46(1H，dd，J ＝ 8.6，
2.4Hz)，7.27(1H，d，J＝8.6Hz)，6.39(1H，s)，3.87-3.76(1H，m)，3.07(3H，s)，2.71(3H，s)，
2.47(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz)，2.38(1H，dd，J＝15.2，4.3Hz)，2.30(3H，s)，1.67(1H，brs)，
1.16(3H，d，J＝6.3Hz).

[1176] HRMS(ESI)按C24H25ClF3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：545.1125，实测值545.1107.[1177] 保留时间：3.9min

[1178] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1179] [α]D22：-8.7°(c＝1.0，EtOH).

[1180] (实施例39)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1181]

[1182] 通过类似于实施例2的方法由比较例110的化合物(0.44g，0.73mmol)获得标题化合物(0.37g，98％)。获得的混合物在下述条件下光学分析来产生单一的异构体。

[1183] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[85∶12∶3(v/v/v)，梯度洗脱]

[1184] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 7.91(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.83(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.74(1H，s)，7.30(1H，dd，J ＝ 8.8，5.7Hz)，7.28-7.25(1H，m)，7.19-7.15(1H，m)，
7.11-7.07(1H，m)，6.44(1H，t，J＝71.8Hz)，6.37(1H，s)，3.88-3.80(1H，m)，3.05(3H，s)，
2.91-2.82(1H，m)，2.62-2.53(1H，m)，2.40(2H，d，J＝6.7Hz)，1.69(1H，d，J＝3.5Hz)，
1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz).

[1185] HRMS(ESI)按C24H26F3N2O5S[M+H]+计算，理论值m/z：511.1515，实测值511.1503.[1186] 保留时间：6.3min

[1187] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1188] [α]D21：+2.4°(c＝1.1，EtOH).

[1189] (实施例40)1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1190]

[1191] 通过类似于实施例3的方法由比较例91的化合物(4.2g，7.6mmol)获得标题化合物(2.9g，83％)。

[1192] MS(ESI)m/z：465[M+H]+.

[1193] 保留时间：8.3min(实施例40-异构体A)，9.6min(实施例40-异构体B)

[1194] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱][1195] 在下述条件下进行异构体的层析

[1196] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱][1197] 实施例40-异构体A

[1198] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，dd，J＝8.8，1，6Hz)，7.84(2H，dd，J＝8.8，1，6Hz)，7.71(1H，s)，7.34-7.24(2H，m)，6.39(1H，s)，3.86-3.78(1H，m)，3.06(3H，s)，
2.49-2.36(2H，m)，2.30(3H，s)，1.65(1H，d，J＝4.0Hz)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz).[1199] MS(ESI)m/z：465[M+H]+.

[1200] 保留时间：8.7min

[1201] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱].[1202] 实施例40-异构体B

[1203] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，dd，J＝8.8，1，6Hz)，7.84(2H，dd，J＝8.8，1，6Hz)，7.71(1H，s)，7.34-7.24(2H，m)，6.39(1H，s)，3.86-3.78(1H，m)，3.06(3H，s)，
2.52-2.35(2H，m)，2.30(3H，s)，1.65(1H，d，J＝4.0Hz)，1.17(3H，d，J＝6.0Hz).[1204] MS(ESI)m/z：465[M+H]+.

[1205] 保留时间：10.4min

[1206] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱].[1207] (实施例41)1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1208]

[1209] 通过类似于实施例3的方法由比较例92的化合物(1.7g，3.1mmol)获得标题化合物(1.2g，84％)。+

[1210] MS(ESI)m/z：461[M+H].

[1211] 保留时间：6.0min(实施例41-异构体A)，7.1min(实施例41-异构体B)

[1212] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱][1213] 在下述条件下进行异构体的层析

[1214] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱][1215] 实施例41-异构体A1

[1216] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.39(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，6.38(1H，s)，
3.87-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，2.43-2.29(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94(3H，s)，1.67.+

[1217] MS(ESI)m/z：461[M+H].

[1218] 保留时间：6.0min

[1219] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱].[1220] 实施例41-异构体B1

[1221] H-NMR(400MHz，CDCl3.)δ：7.92(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.39(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，6.38(1H，s)，
3.87-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，2.43-2.29(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94(3H，s)，1.67.+

[1222] MS(ESI)m/z：461[M+H].

[1223] 保留时间：7.2min

[1224] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH-IPA[45∶45∶10(v/v/v)，梯度洗脱].[1225] (实施例42)1-[4-氯-2(三氟甲氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1226]

[1227] 通过类似于实施例3的方法由比较例93的化合物(2.2g，3.6mmol)获得标题化合物(1.2g，64％)。

[1228] MS(ESI)m/z：531[M+H]+.

[1229] 保留时间：7.3min(实施例42-异构体A)，9.1min(实施例42-异构体B)手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[75∶25(v/v)，梯度洗脱]

[1230] 在下述条件下进行异构体的层析

[1231] 手性HPLC条件：LC8，洗脱剂：EtOH-MeOH[75∶25(v/v)，梯度洗脱]

[1232] 实施例42-异构体A

[1233] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.84(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.52-7.45(2H，m)，7.31-7.27(1H，m)，6.39(1H，s)，4.02-3.92(1H，m)，
3.06(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝15.6，4.4Hz)，2.38-2.33(1H，m)，2.31(3H，s)，1.60(1H，d，J＝3.6Hz)，1.19(3H，d，J＝6.4Hz).

[1234] MS(ESI)m/z：531[M+H]+.

[1235] 保留时间：7.7min

[1236] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[75∶25(v/v)，梯度洗脱].

[1237] 实施例42-异构体B

[1238] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(2H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.39(1H，s)，7.52-7.45(2H，m)，6.39(1H，s)，3.88-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，
2.52-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，1.60(1H，d，J＝4.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.0Hz).[1239] MS(ESI)m/z：531[M+H]+.

[1240] 保留时间：9.2min

[1241] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[75∶25(v/v)，梯度洗脱].

[1242] (实施例43)1-(2，4-二氯苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1243]

[1244] 通过类似于实施例3的方法由比较例94的化合物(0.40g，0.7mmol)获得标题化合物(0.27g，80％)。+

[1245] MS(ESI)m/z：481[M+H].

[1246] 保留时间：12.2min(实施例43-异构体A)，17.0min(实施例43-异构体B)

[1247] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1248] 在下述条件下进行异构体的层析

[1249] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1250] 实施例43-异构体A

[1251] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(2H，m)，7.83(2H，m)，7.73(1H，s)，7.63(1H，d，J＝2.4)，7.44(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0)，6.40(1H，s)，3.85-3.80(1H，m)，
3.06(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝15.6，8.4Hz)，2.41(1H，dd，J＝15.2，4.8Hz)，2.30(3H，s)，
1.17(3H，d，J＝6.0Hz).

[1252] MS(ESI)m/z：481[M+H]+.

[1253] 保留时间：12.2min

[1254] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1255] 实施例43-异构体B

[1256] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，m)，7.83(2H，m)，7.75(1H，s)，7.62(1H，d，J＝2.0)，7.44(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0)，6.40(1H，s)，3.88-3.84(1H，m)，
3.06(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝15.2，3.8Hz)，2.36(1H，dd，J＝15.6，8.8Hz)，2.30(3H，s)，
1.17(3H，d，J＝6.0Hz).

[1257] MS(ESI)m/z：481[M+H]+.

[1258] 保留时间：17.0min

[1259] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1260] (实施例44)1-(2-氟-4-氟苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1261]

[1262] 通过类似于实施例3的方法由比较例111的化合物(2.3g，4.0mmol)获得标题化合物(1.0g，50％)。+

[1263] MS(ESI)m/z：479[M+H].

[1264] 保留时间：10.17min(实施例44-异构体A)，13.56min(实施例44-异构体B)[1265] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1266] 在下述条件下进行异构体的层析

[1267] 手性HPLC条件：LC8，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1268] 实施例44-异构体A1

[1269] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95(2H，m)，7.85(2H，m)，7.78(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.20-7.16(1H，m)，6.40(1H，s)，3.92-3.88(1H，m)，3.06(3H，s)，2.93-2.83(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝15.2，3.6Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.2，8.8Hz)，1.71(1H，br s)，1.17(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz).

[1270] MS(ESI)m/z：479[M+H]+.

[1271] 保留时间：11.17min.

[1272] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1273] 实施例44-异构体B

[1274] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，m)，7.83(2H，m)，7.74(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.25-7.15(1H，m)，6.39(1H，s)，3.85-3.79(1H，m)，3.06(3H，s)，2.88-2.78(1H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.45(1H，dd，J＝15.2，8.2Hz)，2.32(1H，dd，J＝15.2，4.0Hz)，1.67(1H，d，J＝3.2Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz).

[1275] MS(ESI)m/z：479[M+H]+.

[1276] 保留时间：13.56min.

[1277] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1278] (实施例45)1-[4-氯-2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1279]

[1280] 通过类似于实施例3的方法由比较例95的化合物(1.5g，2.3mmol)获得标题化合物(0.90g，70％)。+

[1281] MS(ESI)m/z：557[M+H].

[1282] 保留时间：9.5min(实施例45-异构体A)，15.8min(实施例45-异构体B)

[1283] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱]

[1284] 在下述条件下进行异构体的层析

[1285] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱]

[1286] 实施例45-异构体A+

[1287] MS(ESI)m/z：557[M+H].

[1288] 保留时间：9.4min

[1289] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1290] 实施例45-异构体B+

[1291] MS(ESI)m/z：557[M+H].

[1292] 保留时间：15.8min

[1293] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1294] (实施例46)1-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1295]

[1296] 通过类似于实施例3的方法由比较例112的化合物(0.54g，0.92mmol)获得标题化合物(0.38g，84％)。

[1297] MS(ESI)m/z：495[M+H]+.

[1298] 保留时间：8.1min(实施例46-异构体A)，12.6min(实施例46-异构体B)

[1299] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱]

[1300] 在下述条件下进行异构体的层析

[1301] 手性HPLC条件：LC8，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱]

[1302] 实施例46-异构体A

[1303] MS(ESI)m/z：495[M+H]+.

[1304] 保留时间：8.1min.

[1305] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1306] 实施例46-异构体B

[1307] MS(ESI)m/z：495[M+H]+.

[1308] 保留时间：12.6min

[1309] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[65∶35(v/v)，梯度洗脱].

[1310] (实施例47)1-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-乙基-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1311]

[1312] 通过类似于实施例3的方法由比较例113的化合物(1.0g，1.6mmol)获得标题化合物(0.68g，81％)。+

[1313] MS(ESI)m/z：529[M+H].

[1314] 保留时间：9.1min(实施例47-异构体A)，11.3min(实施例47-异构体B)

[1315] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1316] 在下述条件下进行异构体的层析

[1317] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1318] 实施例47-异构体A+

[1319] MS(ESI)m/z：529[M+H].

[1320] 保留时间：9.1min

[1321] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1322] 实施例47-异构体B

[1323] MS(ESI)m/z：529[M+H]+.

[1324] 保留时间：11.3min

[1325] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1326] (实施例48)2-乙基-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2S)-2-羟基丙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1327]

[1328] 通过类似于实施例3的方法由比较例114的化合物(1.3g，2.2mmol)获得标题化合物(0.38g，34％)。

[1329] MS(ESI)m/z：513[M+H]+.

[1330] 保留时间：16.5min(实施例48-异构体A)，23.8min(实施例48-异构体B)

[1331] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH[梯度洗脱]

[1332] 在下述条件下进行异构体的层析

[1333] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH[梯度洗脱]

[1334] 实施例48-异构体A

[1335] MS(ESI)m/z：513[M+H]+.

[1336] 保留时间：16.6min

[1337] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH[梯度洗脱].

[1338] 实施例48-异构体B

[1339] MS(ESI)m/z：513[M+H]+.

[1340] 保留时间：23.3min

[1341] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH[梯度洗脱].

[1342] (实施例49)N-[4-(氨磺酰基)-3-氯苯基]-1-(2-氯-4-氟苯基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1343]

[1344] 通过类似于实施例3的方法由比较例78的化合物(0.80g，1.4mmol)获得标题化合物(0.32g，47％)。+

[1345] MS(ESI)m/z：500[M+H].

[1346] 保留时间：7.3min(实施例49-异构体A)，8.9min(实施例49-异构体B)

[1347] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1348] 在下述条件下进行异构体的层析

[1349] 手性HPLC条件：LC6，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1350] 实施例49-异构体A

[1351] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.05(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.40-7.15(2H，m)，6.37(1H，s)，
5.06(2H，s)，3.86-3.77(1H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.30(3H，s)，1.64(1H，d，J＝4.0Hz)，
1.17(3H，d，J＝6.0Hz).

[1352] MS(ESI)m/z：500[M+H]+.

[1353] 保留时间：8.9min

[1354] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1355] 实施例49-异构体B

[1356] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(1H，d，J ＝ 2.0Hz)，8.05(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.48(1H，dd，J ＝ 8.8，2.8Hz)，7.40-7.15(2H，m)，6.37(1H，s)，5.06(2H，s)，3.86-3.77(1H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.30(3H，s)，1.66-1.63(1H，m)，
1.17(3H，d，J＝6.0Hz).

[1357] MS(ESI)m/z：500[M-H]-.

[1358] 保留时间：7.3min

[1359] 手性HPLC条件：LC5，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1360] (实施例50)1-(5-氯-4′-氟代二苯基-2-基)-5-[(2S)-2-羟基丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1361]

[1362] 通过类似于实施例3的方法由比较例96的化合物(0.50g，0.79mmol)获得标题化合物(0.32g，47％)。

[1363] MS(ESI)m/z：541[M+H]+.

[1364] 保留时间：11.2min(实施例50-异构体A)，19.8min(实施例50-异构体B)

[1365] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1366] 在下述条件下进行异构体的层析

[1367] 手性HPLC条件：LC8，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱]

[1368] 实施例50-异构体A

[1369] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.82(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.64(1H，s)，7.56(1H，d，J ＝ 2.8Hz)，7.48(1H，dd，J ＝ 8.4，2.8Hz)，7.22(1H，d，J ＝
9.2Hz)，6.98-6.96(4H，m)，6.22(1H，s)，3.82-3.73(1H，m)，3.06(3H，s)，2.33(3H，s)，
2.23-2.19(2H，m)，1.46(1H，d，J＝4.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.0Hz).

[1370] MS(ESI)m/z：541[M+H]+.

[1371] 保留时间：11.2min

[1372] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1373] 实施例50-异构体B

[1374] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.82(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.56(1H，d，J ＝ 2.8Hz)，7.49(1H，dd，J ＝ 8.4，2.8Hz)，7.21(1H，d，J ＝
9.2Hz)，6.99-6.97(4H，m)，6.22(1H，s)，3.82-3.73(1H，m)，3.06(3H，s)，2.32(3H，s)，
2.25-2.21(2H，m)，1.48(1H，d，J＝3.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz).

[1375] MS(ESI)m/z：541[M+H]+.

[1376] 保留时间：19.8min

[1377] 手性HPLC条件：LC7，洗脱剂：EtOH-MeOH[50∶50(v/v)，梯度洗脱].

[1378] (实施例51)1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1379]

[1380] 按照类似于实施例3的方法由比较例67的化合物(8.9g，17mmol)1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(6.8g，+92％)。MS(ES+)m/z：447[M+H].

[1381] 向二(2-甲氧基乙基)氨黄酰基三氟化物(11ml，61mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中，添加1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(6.8g，15mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倾入冷却至0摄氏度的饱和碳酸氢钠溶液中，并在室温下搅拌混合物15分钟。用水和饱和盐水冲洗有机层后，用硫酸镁干燥并减压馏出溶剂。通过硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残留物来获得固体的标题化合物(3.8g，56％)。

[1382] HRMS(ESI)按C22H23ClFN2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：449.1102，实测值449.1116.[1383] 保留时间：8.4min(实施例51-异构体A)，12.8min(实施例51-异构体B)

[1384] 手性HPLC条件：LC，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱][1385] 在下述条件下进行异构体的层析

[1386] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1387] 实施例51-异构体A

[1388] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.84-7.90(5H，m)，7.39(1H，s)，7.33(1H，d，J ＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，6.45(1H，s)，4.55(1H，t，J＝6.1Hz)，4.45(1H，t，J＝
6.1)，3.05(3H，s)，2.54-2.73(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94(3H，s).

[1389] HRMS(ESI)按C22H23ClFN2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：449.1102，实测值449.1094.[1390] 保留时间：8.4min

[1391] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1392] [α]D22：-4.7°(c＝1.0，CHCl3).

[1393] 实施例51-异构体B

[1394] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77-7.92(5H，m)，7.39(1H，s)，7.34(1H，d，J ＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，6.41(1H，s)，4.56(1H，t，J＝6.1Hz)，4.45(1H，t，J＝
6.1)，3.06(3H，s)，2.53-2.76(2H，m)，2.27(3H，s)，1.94(3H，s).

[1395] HRMS(ESI)按C22H23ClFN2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：449.1102，实测值449.1120.[1396] 保留时间：12.7min

[1397] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1398] [α]D22：+4.3°(c＝1.0，CHCl3).

[1399] (实施例52)5-(2-氟乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1400]

[1401] 按照类似于实施例3的方法由比较例66的化合物(12g，24mmol)获得1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡
+
咯-3-甲酰胺(9.6g，95％)。MS(ES+)m/z：431[M+H].

[1402] 按照类似于实施例51的方法获得的化合物(10g，24mmol)制备标题化合物(3.7g，38％)。

[1403] HRMS(ESI)按C22H23F2N2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：433.1397，实测值433.1397.[1404] 保留时间：8.1min(实施例52-异构体A)，11.9min(实施例52-异构体B)

[1405] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1406] 在下述条件下进行异构体的层析

[1407] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1408] 实施例52-异构体A

[1409] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.82-7.91(5H，m)，7.01-7.17(3H，m)，6.42(1H，s)，4.55(1H，t，J＝6.4Hz)，4.46(1H，t，J＝6.4)，3.05(3H，s)，2.55-2.73(2H，m)，2.27(3H，s)，1.95(3H，s).

[1410] HRMS(ESI)按C22H23F2N2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：433.1397，实测值433.1382.[1411] 保留时间：8.1min

[1412] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1413] [α]D20：-6.3°(c＝1.0，EtOH).

[1414] 实施例52-异构体B

[1415] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.83-7.91(5H，m)，7.02-7.16(3H，m)，6.42(1H，s)，4.55(1H，t，J＝6.1Hz)，4.46(1H，t，J＝6.1)，3.05(3H，s)，2.53-2.74(2H，m)，2.27(3H，s)，1.95(3H，s).

[1416] HRMS(ESI)按C22H23F2N2O3S[M+H]+计算，理论值m/z：433.1397，实测值433.1401.[1417] 保留时间：11.9min

[1418] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1419] [α]D20：+6.3°(c＝1.0，EtOH).

[1420] (实施例53)N-[4(氨磺酰基)苯基]-5-(2-氟乙基)-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1421]

[1422] 按照类似于实施例2的方法由比较例61的化合物(0.37g，0.64mmol)获得N-[4-(氨磺酰基)苯基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲
+
基-1H-吡咯-3-甲酰胺(0.27g，86％)。MS(ES+)m/z：486[M+H].

[1423] 通过类似于实施例51的方法获得的上述化合物(87mg，0.18mmol)获得标题化合物(60mg，44％)。

[1424] 保留时间：6.3min(实施例53-异构体A)，8.7min(实施例53-异构体B)

[1425] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1426] 在下述条件下进行异构体的层析

[1427] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1428] 实施例53-异构体A

[1429] MS(ES+)m/z：488[M+H]+.

[1430] 保留时间：6.2min

[1431] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1432] 实施例53-异构体B

[1433] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.83-7.89(4H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，6.71(1H，s)，4.61(1H，t，J ＝ 6.3Hz)，4.49(1H，t，J ＝ 6.5)，2.47-2.80(2H，m)，2.22(3H，s).

[1434] HRMS(ESI)按C21H19F5N3O3S[M+H]+计算，理论值m/z：488.1067，实测值488.1084.[1435] 保留时间：8.6min

[1436] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1437] (实施例54)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1438]

[1439] 按照类似于实施例3的方法由比较例68的化合物(11g，21mmol)获得1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(8.9g，89％)。MS(FAB+)m/z：483[M+H]+.

[1440] 通过类似于实施例51的方法获得的上述化合物(8.9，18mmol)获得标题化合物(4.4，49％)。

[1441] HRMS(ESI)按C22H21F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：485.1158，实测值485.1159.[1442] 保留时间：6.7min(实施例54-异构体A)，8.1min(实施例54-异构体B)

[1443] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1444] 在下述条件下进行异构体的层析

[1445] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[85∶12∶3(v/v/v)，梯度洗脱]

[1446] 实施例54-异构体A

[1447] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.94(1H，s)，7.83-7.89(4H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，6.44(1H，s)，6.42(1H，t，J＝72.0Hz)，4.58(1H，t，J＝6.1Hz)，4.46(1H，t，J＝6.1Hz)，3.05(3H，s)，2.62-2.75(2H，m)，2.30(3H，s).[1448] HRMS(ESI)按C22H21F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：485.1158，实测值485.1181.[1449] 保留时间：6.6min

[1450] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1451] [α]D22：-13.3°(c＝1.0，EtOH).

[1452] 实施例54-异构体B

[1453] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.73(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.09-7.13(1H，m)，6.39(1H，s)，
6.40(1H，t，J＝72.0Hz)，4.59(1H，t，J＝6.1Hz)，4.48(1H，t，J＝6.1Hz)，3.06(3H，s)，
2.63-2.77(2H，m)，2.31(3H，s).

[1454] HRMS(ESI)按C22H21F4N2O4S[M+H]+计算，理论值m/z：485.1158，实测值485.1157.[1455] 保留时间：8.1min

[1456] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1457] [α]D22：+12.9°(c＝1.0，EtOH).

[1458] (实施例55)1-[4-氯-2(三氟甲基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1459]

[1460] 通过类似于实施例51的方法由实施例6-异构体A(150mg，0.29mmol)获得标题化合物(78mg，52％)。1

[1461] H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.26(1H，d，8.4Hz)，
6.40(1H，s)，4.64-4.86(1H，m)，3.05(3H，s)，2.63-2.77(1H，m)，2.31-2.45(1H，m)，
2.26(3H，s)，1.31(3H，dd，J＝23.5，5.9Hz).
+

[1462] HRMS(ESI)按C23H22ClF4N2O3S[M+H] 计算，理论值m/z：517.0976，实测值517.0993.[1463] 保留时间：5.0min

[1464] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1465] (实施例56)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺

[1466]

[1467] 通过类似于实施例51的方法由实施例9-异构体A(0.14，0.29mmol)获得标题化合物(99mg，69％)。

[1468] MS(ES+)m/z：499[M+H]+.

[1469] 保留时间：5.6min

[1470] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1471] (实施例57)1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[(2S)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺

[1472]

[1473] 为在四氢呋喃(10ml)中制备实施例9-异构体A(0.33g，0.66mmol)，添加4-硝基苯甲酸(0.17g，0.99mmol)和三苯基磷(0.26g，0.99mmol)，将混合物冷却到0℃。然后，滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.19mL，0.99mmol)，将混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物降压浓缩后，残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化(己烷-己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，制备(1R，S)-2-(1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-甲基-4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-1-甲基乙基4-硝基苯甲酸酯(0.33g，78％)，形成阻转异构体+的混合物。MS(ES+)m/z：646[M+H]。

[1474] 上述的阻转异构体的混合物(0.42g，0.65mmol)可在下述条件下进行光学拆分，制备(1R)-2-(1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-甲基-4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)-1-甲基乙基4-硝基苯甲酸酯(0.14g，0.22mmol)。

[1475] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]+

[1476] MS(ES+)m/z：646[M+H].

[1477] 保留时间：10.0min

[1478] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[75∶20∶5(v/v/v)，梯度洗脱]

[1479] 为了在甲醇(3ml)和二氯甲烷(3ml)中制备上述的(1R)-2-(1-[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-甲基-4-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基甲酰基}-1H-吡
咯-2-基)-1-甲基乙基4-硝基苯甲酸酯(0.14g，0.21mmol)，滴加0.5M的甲醇钠(0.85ml，
0.42mmol)甲醇溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物降压浓缩后，添加乙酸乙酯和水。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥后，将溶剂降压蒸馏去除。残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化(己烷-乙酸乙酯＝3∶1-乙酸乙酯)，制备标题固体化合物(96mg，92％)。
+

[1480] MS(ES+)m/z：499[M+H].

[1481] 保留时间：5.7min

[1482] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1483] (实施例58)1-[4-氯-2-(二氟甲氧基)苯基]-5-[(2R)-2-氟丙基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺

[1484]

[1485] 通过类似于实施例51的方法由实施例11-异构体A(95mg，0.20mmol)获得标题化合物(62mg，62％)。1

[1486] H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.89(2H，d，J ＝ 7.8Hz)，7.84(1H，s)，7.84(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝ 8.3Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，t，J＝72.0Hz)，4.63-4.81(1H，m)，3.05(3H，s)，2.45-2.74(2H，m)，2.31(3H，s)，
1.29(3H，dd，J＝24.2，6.1Hz).
+

[1487] HRMS(ESI)按C23H23ClF3N2O4S[M+H]，理论值m/z：515.1019，实测值515.1025.[1488] 保留时间：5.8min

[1489] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1490] (实施例59)N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-氟乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧胺

[1491]

[1492] 通过类似于实施例3的方法由比较例62的化合物(0.86g，1.5mmol)获得N-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲
+
基-1H-吡咯-3-羧胺(0.63g，86％)。MS(ES+)m/z：502[M+H]。

[1493] 通过类似于实施例51的方法从上述的化合物(0.63g，1.3mmol)中制备标题化合+物(0.30g，47％)。MS(ES+)m/z：504[M+H]。

[1494] 保留时间：6.6min(实施例59-异构体A)，8.8min(实施例59-异构体B)

[1495] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱]

[1496] 在下述条件下拆分异构体.

[1497] 手性HPLC条件：LC3，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[80∶16∶4(v/v/v)，梯度洗脱]

[1498] 实施例59-异构体A+

[1499] MS(ES+)m/z：504[M+H].

[1500] 保留时间：6.6min

[1501] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1502] 实施例59-异构体B

[1503] MS(ES+)m/z：504[M+H]+.

[1504] 保留时间：8.8min

[1505] 手性HPLC条件：LC1，洗脱剂：正己烷-EtOH-MeOH[70∶24∶6(v/v/v)，梯度洗脱].

[1506] (实施例60)1-(2-氯-4-氟苯基)-5-(2-氟乙基)-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺

[1507]

[1508] 为了在二氯甲烷(20ml)中制备实施例3的化合物(0.90g，2.0mmol)，添加(二乙胺基)三氟化硫(0.32mL，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)终止反应，混合物用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠将有机层干燥后，进行过滤并在降压下蒸馏去除溶剂。残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，制备标题固体化合物(0.36g，40％)。+

[1509] MS(ESI)m/z：453[M+H].

[1510] 保留时间：10.1min(实施例60-异构体A)，10.8min(实施例60-异构体B)

[1511] 手性HPLC条件：LC9，洗脱剂：Hex-EtOH[70∶30(v/v)，梯度洗脱]

[1512] 在下述条件下分拆异构体。

[1513] 手性HPLC条件：LC10，洗脱剂：Hex-EtOH[70∶30(v/v)，梯度洗脱]

[1514] 实施例60-异构体A+

[1515] MS(ESI)m/z：453[M+H].

[1516] 保留时间：10.1min

[1517] 手性HPLC条件：LC9，洗脱剂：Hex-EtOH[70∶30(v/v)，梯度洗脱].

[1518] 实施例60-异构体B+

[1519] MS(ESI)m/z：453[M+H].

[1520] 保留时间：10.8min

[1521] 手性HPLC条件：LC9，洗脱剂：Hex-EtOH[70∶30(v/v)，梯度洗脱].

[1522] (实施例61)1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-[(2-二甲基氨基)-2-氧乙基]-2-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯-3-羧胺

[1523]

[1524] 为了在二氯甲烷(10ml)中制备实施例1的化合物(1.0g，2.0mmol)，在0℃下添加Dess-Martin试剂(1.3g，3.0mmol)。将温度上升至室温，将混合物搅拌1小时后，用乙酸乙酯进行稀释，并用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层。用硫酸钠将有机层干燥后，进行过滤并在降压下蒸馏去除溶剂。残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝1∶1)，制备1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[(4-(甲基磺酰基)苯基)]-5-(2-氧乙基)-1H-吡咯-3-羧胺(0.85g，85％)。

[1525] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.57(1H，t，J ＝ 1.6Hz)，7.91(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.86(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，7.79(1H，s)，7.71(1H，dd，J ＝ 8.6，
2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，6.48(1H，s)，3.55(1H，dd，J＝18.0，1.6Hz)，3.30(1H，dd，J＝18.0，1.6Hz)，3.06(3H，s)，2.28(3H，s).

[1526] MS(ESI)m/z：499[M+H+]

[1527] 为了在叔丁醇(14mL)-水(3.4mL)中制备1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[(4-(甲基磺酰基)苯基)]-5-(2-氧乙基)-1H-吡咯-3-羧胺(0.85g，1.7mmol)，添加磷酸二氢钠(0.40g，2.6mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.77mL，6.8mmol)和亚氯化钠(0.85g，5.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将10％亚硫酸氢钠水溶液和1M盐酸添加到混合物中终止反应，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤获得的有机层，用硫酸钠干燥溶液后，过滤，在降压下蒸馏去除溶剂。残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化制备(1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-{[(4-(甲基磺酰基)苯基)]氨基甲酰
基}-1H-吡咯-2-基)乙酸(0.50g，57％)。

[1528] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93-7.77(6H，m)，7.69(1H，dd，J ＝ 8.6，2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.2Hz)，6.52(1H，s)，3.52(1H，d，J＝17.6Hz)，3.19(1H，d，J＝17.6Hz)，
3.05(3H，s)，2.26(3H，s)

[1529] MS(ESI)m/z：515[M+H+]

[1530] 为了在DMF(0.58mL)中制备上述的(1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-{[(4-(甲基磺酰基)苯基)]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-基)乙酸(30mg，0.518mmol)，先后添加1-羟基苯并三唑一水合物(18mg，0.12mmol)和盐酸1-(3-二甲基-氨基丙
基)-3-乙基碳二亚胺(23mg，0.12mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。此后，将2M二甲胺/THF溶液添加到混合物中，将混合物搅拌过夜。反应结束后，用乙酸乙酯进行稀释，用1M盐酸、水和饱和盐水洗涤有机层。然后，用硫酸钠进行干燥，过滤，在降压下蒸馏去除溶剂。
残留物通过硅胶吸附柱层析进行纯化制备标题化合物(17mg，54％)。

[1531] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(1H，s)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，
6.37(1H，s)，3.52(1H，d，J＝16.4Hz)，3.14(1H，d，J＝16.4Hz)，3.05(3H，s)，2.93(3H，s)，
2.91(3H，s)，2.26(3H，s).

[1532] HRMS(ESI)按C24H23ClF3N3O4S[M+H]+计算，理论值m/z：542.1128，实测值542.1108.[1533] [α]D22：-25.1°(c＝1.0，EtOH).

[1534] 实施例62

[1535] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺

[1536] 5-[2-(苄氧基)乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯

[1537]

[1538] 在AcOH(1mL)中制备比较化合物5(300mg，0.98mmol)的溶液，添加2-氨基-5-氟三氟甲苯(179mg，0.98mmol)，100℃搅拌8小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤组成的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物通过硅胶吸附柱层析(乙酸乙酯/正己烷，3∶7v/v)进行纯化，制备油状的标题化合物的阻转异构体的混合物(332mg，75％)。

[1539] 1H-NMR(400MHz，CDCl3).7.53(1H，dd，J ＝ 8.2，3.1Hz)，7.35-7.25(6H，m)，7.17(1H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，6.44(1H，s)，4.45(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.62-2.55(1H，m)，2.41-2.34(1H，m)，2.17(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz).[1540] 5-[2-(苄氧基)乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺

[1541]

[1542] 为在甲苯(3mL)中制备5-[2-(苄氧基)乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(332mg，0.74mmol)和4-(甲基磺酰基)苯胺(133mg，
0.78mmol)的悬浮液，室温氮气氛下添加Me3Al(0.41mL，0.74mmol，1.8M甲苯溶液)，然后
110℃搅拌30min。反应完成后，用1N HCl终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤组成的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。残留物通过硅胶吸附柱层析(乙酸乙酯/正己烷，2∶3v/v)进行纯化，制备油状的标题化合物的阻转异构体的混合物(220mg，52％)。

[1543] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.92(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.82(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.56(1H，dd，J ＝ 8.1，2.7Hz)，7.37-7.26(6H，m)，7.19(1H，dd，J ＝ 8.8，
4.9Hz)，6.27(1H，s)，4.49(2H，s)，3.63-3.59(2H，m)，3.06(3H，s)，2.66-2.60(1H，m)，
2.46-2.40(1H，m)，2.25(3H，s).

[1544] 1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5-(2-羟基乙基)-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺

[1545]

[1546] 为在MeOH(3mL)中制备5-[2-(苄氧基)乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺(220mg，0.38mmol)，添加Pd(OH)2-C(20mg)，室温氢气氛下搅拌过夜。反应后，将Pd(OH)2-C过滤掉，将溶剂蒸发掉。
残留物通过硅胶吸附柱层析(乙酸乙酯/正己烷，9∶1v/v)进行纯化，制备泡沫状的标题化合物的阻转异构体的混合物(170mg，92％)。

[1547] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.91(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.83(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.59(1H，dd，J ＝ 8.2，3.1Hz)，7.47-7.42(1H，m)，7.33(1H，dd，J ＝ 8.8，
4.9Hz)，6.37(1H，s)，3.82-3.72(2H，m)，3.06(3H，s)，2.63-2.56(1H，m)，2.45-2.39(1H，m)，
2.27(3H，s)，1.52(1H，t，J＝5.9Hz).

[1548] 保留时间：4.9min(实施例62-异构体A)，5.7min(实施例62-异构体B)。HPLC手性分离条件：LC2，洗脱液：EtOH(等比例)

[1549] 在下述的检测实施例中，使用现有技术(WO 2006/012642)中所述的化合物1-[2-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺
(比较化合物A)和1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吡咯-3-羧胺(比较化合物B)作为最适的比较化合物。

[1550]

[1551] 比较化合物A 比较化合物B

[1552] (试验例1)

[1553] 制备表达GAL4-hMR受体的pM-hMR-LBD质粒，其具有结合至酵母转录因子GAL4(氨基端147个氨基酸)DNA结合域的人盐皮质激素受体(hMR，NM_000901)配体结合域(LBD，羧基端约308个氨基酸)。用含有荧光酶基因的报告质粒(如STRATAGENE CLONINGSYSTEMS，pFR-Luc)进行报告试验，该报告质粒具有结合至GAL4的DNA结合域的序列(UAS序列)。

[1554] 上述质粒pM-hMR-LBD和报告质粒是通过脂质转染法将基因转化至人胎儿肾细胞系HEK293中而获得。第二天，通过胰蛋白酶处理收集细胞，将细胞置于含5％用活性炭处理的FBS的DMEM培养液中，以每孔95微升的量加至白色96孔板(Costar)。

[1555] 测试使用的化合物，以预定的浓度溶解在二甲基亚砜中，并用培养液适当稀释测试化合物加入至白96孔板的细胞中，使终浓度为0.1％。当添加测试化合物时，同时加入1nM醛固酮。对照组1的孔中加入二甲基亚砜，而对照组2的孔中加入1nM醛固酮。添加后，过夜培养。

[1556] 第二天，去掉培养液，然后根据所附文件(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)制备荧光酶底物，向每孔中加入50微升。搅拌约30分钟，用分析仪(分子装置)测定每孔中的荧光量，得到荧光酶活性。当对照组1的荧光酶活性值设定为0％，而对照组2的荧光酶活性值设定为100％时，绘制添加组测试化合物的每一个量对应的荧光酶活性值图表。从图表中，显示出最大值的测试化合物的浓度计算为Imax(％)，显示出Imax/2的浓度计算为ICmax50(nM)。ICmax50值示于表1中。

[1557] (结果)

[1558] 如以下(表15)所示，本发明的阻转异构体中，仅一种阻转异构体具有高活性，与对应的阻转异构混合物相比，显示出显著的盐皮质激素受体拮抗功效。

[1559] 表15

[1560]实验化合物 ICmax50(nM) Imax(％)
参考化合物A 14 114
参考化合物B 12 93
实施例1 11 110
实施例1-异构体A 3.7 87
实施例1-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例3 30 109
实施例3-异构体A 21 114
实施例3-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例5 3.9 125
实施例5-异构体A 3.4 119
实施例5-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例6 6.2 92
实施例6-异构体A 3.1 79
实施例6-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例9 41 114
实施例9-异构体A 18 84
实施例9-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例11 13 107
实施例11-异构体A 7.3 89
实施例11-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例12 6.8 108
实施例12-异构体A 3.1 113
实施例12-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例16 7.8 94
实施例16-异构体A 3.6 101
1
实施例16-异构体B ＞1000 N.D.
实施例22 9.1 111
实施例22-异构体A 6.1 99
实施例22-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例40 26 112
实施例40-异构体A 9.6 91
实施例40-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例42 4.8 110
实施例42-异构体A ＞1000 N.D.1
实施例42-异构体B 2.7 95
实施例43 40 100
实施例43-异构体A 5.5 123
1
实施例43-异构体B ＞1000 N.D.
实施例44 24 111
实施例44-异构体A ＞1000 N.D.1
实施例44-异构体B 12 98
实施例45 7.1 85
实施例45-异构体A 1.9 105
实施例45-异构体 ＞1000 N.D.1
实施例49 8.3 96
实施例49-异构体A ＞1000 N.D.1
实施例49-异构体B 4.5 104
实施例50 2.7 114
实施例50-异构体A ＞1000 N.D.1
实施例50-异构体B 1.2 104
实施例51 19 115
实施例51-异构体A 11 124
实施例51-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例54 14 75
实施例54-异构体A 6.5 99
实施例54-异构体B ＞1000 N.D.1
实施例61 5.5 115
1

[1561] ：未测定

[1562] (试验例2)

[1563] 使用短尾猴(雄性)，并在给药测试化合物之前禁食一天。

[1564] 向测试化合物中添加0.5％MC(甲基纤维素)溶液制备给药样品，使剂量为3mg/2mL/kg。每份给药样品是通过导管给短尾猴灌胃给药的。施用样品后，给药0.5％MC约5mL。每份给药样品施用于由两只短尾猴组成的组。

[1565] 采血时，用经肝素处理的注射器从股静脉采集约0.5mL血液，采集给药前、给药30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时和48小时的血液。离心血液(1,700×g，15min，4℃)得到血浆。预处理前将血浆贮存在冰箱(-20℃)里。

[1566] 标准溶液和内标(“IS”)溶液的制备：将各测试化合物溶于DMSO(二甲基亚砜)中，制得各10mM的溶液。各化合物溶液用乙腈稀释，从而制得标准溶液。进一步地，将尼氟酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)溶于DMSO中，浓度为2mM，然后用乙腈稀释，制得2μM的IS溶液。

[1567] 血浆样品的预处理：取20μL血浆样品，然后加入25μL净化水、100μL乙腈和100μL甲醇。为了绘制标准曲线，向20μL空白血浆中加入25μL净化水、20μL各标准溶液(乙腈溶液)、80μL乙腈和100μL甲醇。向所有样品中加入40μL IS的乙腈溶液，然后搅拌样品，用Captiva过滤板(Varian，Inc.)通过吸取过滤，然后将滤液作为样品进行LC-MS/MS分析。

[1568] 测试化合物的定量检测：采用LC-MS/MS法分析血浆中各测试化合物的浓度。

[1569] [HPLC分析条件]

[1570] HPLC：WATERS 2795(Waters Corporation)；

[1571] 柱：CAPCELL PAK C8，2.0mm I.D.×50mm，5μm(Shiseido Co.，Ltd.)

[1572] 固定相：A＝5mM醋酸铵水溶液，B＝乙腈

[1573] [MS/MS分析条件]

[1574] MS：Quattro micro API(Waters Corporation)

[1575] 离子化方法：电喷雾电离质谱(“ESI”)

[1576] 离子化方式：阳性

[1577] 检测方式：MRM

[1578] 分析：通过使用WinNonlin Professional(Ver.4.0.1，Pharsight Corporation)，根据血浆中各药物的浓度计算得出药代动力学参数。此处，使用非间隔模型作为参数计算模型。

[1579] (结果)

[1580] 作为参考化合物A和参考化合物B以及下列的实施例化合物的评价结果，实验实施例1所述的阻转异构体与参考药物相比具有显著增加在血浆中的浓度的高活性，如(表2
16)所显示的。此外，具有2-羟基乙基作为R 基团的实施例62的化合物，当与具有甲基作
2
为R 的参考化合物A和参考化合物B相比时，显示出在血浆中显著增加的浓度。

[1581] 表16