马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法，所述眼用凝胶剂，在100g凝胶中，含有如下重量的组分：马来酸噻吗洛尔0.10-0.70g，凝胶基质0.10～2.0g，渗透压调节剂0.2～5.0g，水补足100g，所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为：纤维素衍生物∶聚羧乙烯＝1∶0.02～1；纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素中的一种以上；聚羧乙烯包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或交联聚丙烯酸树脂中的一种。本发明为青光眼和高眼压患者提供一种一天给药一次的缓释马来酸噻吗洛尔眼用制剂，处方中不含防腐剂，降低了长期使用时对眼的刺激性，提高了用药安全性。

权利要求

1.马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，含有如下重量的组分：所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为：

纤维素衍生物∶聚羧乙烯＝1∶0.04～0.67；

所述纤维素衍生物为HPMC E4M或HPMC E10M，所述聚羧乙烯为卡波普971或卡波普

981。

2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，含有如下重量的组分：

3.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇。

4.根据权利要求2所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，所述的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇。

5.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，其特征在于，100g凝胶中，还包含稳定剂0.01～0.05g，所述稳定剂为EDTA或EDTA-2Na。

6.根据权利要求1～4任一项所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将羟丙甲纤维素和卡波普分别于总重量25～35％的注射用水中浸泡过夜，搅拌获得羟丙甲基纤维素和卡波普溶液的混合溶液，备用；将马来酸噻吗洛尔和渗透压调节剂和稳定剂，加入总重量25～35％的注射用水，溶解，滤过，然后将滤液加入到上述制备的羟丙甲基纤维素和卡波普混合溶液中，加入重量浓度为3～15％的NaOH溶液调至pH为6.0-7.5，然后加入水至总重量为100克，获得马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂。

说明书

马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及马来酸噻吗洛尔制剂。

背景技术

[0002] 马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的β肾上腺受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局部麻醉作用，对心肌无直接抑制作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液是治疗青光眼最常用的药物之一，对高眼压患者和正常人均有降眼内压作用，适用于原发性开角型青光眼、继发性青光眼、高眼压症及部分原发性闭角型青光眼。对于采用其他药物或手术治疗无效的青光眼，也可应用本品进行治疗。但噻吗洛尔滴眼剂用量过大或全身吸收较多时，也会产生明显的全身性副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等。

[0003] 马来酸噻吗洛尔外用滴眼的降眼压作用起效快，给药后20～30分钟眼压即开始下降，经1～2小时达最大效应。但由于眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，这就要求溶液型滴眼剂反复给药。虽然马来酸噻吗洛尔的降眼压作用可持续较长时间，但国内市场上的噻吗洛尔滴眼液仍要求每天给药2次。另一方面，高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药，而目前市售的马来酸噻吗洛尔滴眼液中均含有防腐剂。大量研究表明，长期使用含有防腐剂的眼用制剂不可避免地会给眼睛带来刺激性和危害。

[0004] 美国FDA批准了默克公司的一种眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timoptic-XE，gel formingsolution)，其凝胶基质为离子敏感性洁冷胶，且该处方中含有新洁尔灭(0.012％)作防腐剂。另一种由爱尔康公司生产的眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timolast，gel formingsolution)，其凝胶基质为蛋白敏感性黄原胶，处方中也含有新洁尔灭(0.012％)作防腐剂。中国专利CN101342176公开了一种马来酸噻吗洛尔眼用即型凝胶，其凝胶基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、聚丙烯酸及聚丙烯酸钠中的一种或多种，且处方中含有防腐剂。中国专利CN1634071公开了一种噻吗洛尔眼用凝胶，其凝胶基质为纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。中国专利CN101401791公开了一种噻吗洛尔脂质体及其制备方法，其目的是延长制剂在眼中的保留时间。中国专利CN101474146公开了一种不含抑菌剂的马来酸噻吗洛尔滴眼液及其制备方法，但专利为溶液型滴眼剂，未解决药物在眼部保留时间短这一问题。总之，上述产品和专利均未同时解决马来酸噻吗洛尔滴眼剂在眼部保留时间短和防腐剂长期使用的刺激性问题。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

[0006] 本发明所述的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，在100g凝胶中，含有如下重量的组分：

[0007] 马来酸噻吗洛尔0.10-0.70g，优选0.30～0.68g，最优选0.34～0.68g[0008] 凝胶基质 0.10～2.0g，优选0.2～2.0g，最优选0.5～1.6g[0009] 渗透压调节剂 0.2～5.0g，优选2.0～4.5g，最优选3.0～4.5g[0010] 水 补足100g

[0011] 所述凝胶基质为纤维素衍生物和聚羧乙烯的混合物，重量比为：

[0012] 纤维素衍生物∶聚羧乙烯＝1∶0.02～1；

[0013] 优选的：纤维素衍生物∶聚羧乙烯＝1∶0.04～0.67；

[0014] 所述纤维素衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素中的一种或其任意组合，优选羟丙甲纤维素(简称HPMC，下同)，更优选黏度为1000～30000cP的羟丙甲纤维素，如卡乐康公司规格为HPMC E4M或HPMC E10M等产品；

[0015] 其中，HPMC E4M黏度为4000cP，HPMC E10M黏度为15000cP；

[0016] HPMC黏度的测试条件为：20℃时，重量浓度为2％的羟丙甲纤维素水溶液；

[0017] 所述聚羧乙烯包括聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或交联聚丙烯酸树脂中的一种，优选交联聚丙烯酸树脂(简称卡波普，下同)，更优选采用黏度为2000-30000cP的卡波普，如Lubrizol公司规格为卡波普971或卡波普981等产品；

[0018] 卡波普971的黏度为7000cP，卡波普981黏度为6000cP；

[0019] 卡波普的黏度的测试条件为：20℃时，重量浓度为0.5％的卡波普水溶液；

[0020] 纤维素衍生物和聚羧乙烯在水溶液中可产生显著的流变协同作用。例如，将羟丙甲纤维素E4M/E10M水溶液和卡波普971水溶液混合时，溶液的黏度显著高于各自相同浓度下的黏度之和，具有显著的流变协同作用，如下表1所示。这表明，纤维素衍生物和和聚羧乙烯在水溶液中可形成聚合物互穿网络凝胶，因此本发明将纤维素衍生物和聚羧乙烯组合用作凝胶剂的基质，实现噻吗洛尔的缓释作用。

[0021] 表1羟丙甲纤维素(HPMC)和卡波普(CP971)的流变协同作用(黏度值采用BrookField黏度计测得)

[0022]

[0023] 表1中：0.5％HPMC E4M表示100克溶液中含0.5克HPMC E4M；0.5％HPMC E4M和0.04％CP 971表示100克溶液中含有0.5克HPMC E4M和0.04克CP 971。

[0024] 其他的含义相同。

[0025] 所述的渗透压调节剂优选非离子性化合物，如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油或丙二醇等。

[0026] 优选的，所述马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，100g凝胶中，还包含0.01～0.05g，优选0.02～0.03g的EDTA或EDTA-2Na，用作络合剂，以提高制剂的稳定性。

[0027] 所述凝胶剂处方不含有任何防腐剂。防腐剂对眼睛有刺激性，尤其是长期使用时可能会引起严重的刺激性。因此，本发明所述的马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶剂不含防腐剂，为一次性使用的单剂量包装无菌制剂。

[0028] 本发明所述的马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

[0029] 将羟丙甲纤维素和卡波普分别于总重量25～35％的水中浸泡过夜，搅拌获得羟丙甲基纤维素和卡波普溶液的混合溶液，备用；

[0030] 将马来酸噻吗洛尔、渗透压调节剂和稳定剂，加入总重量25～35％的水，搅拌下溶解，微孔滤膜滤过，然后将滤液加入到上述制备的羟丙甲基纤维素和卡波普混合溶液中，加入重量浓度为3～15％的NaOH溶液调至pH为6.0-7.5，然后加入水至总重量为100克，搅拌混匀，灭菌，获得马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂。

[0031] 本发明的马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂，可以用于治疗高眼压和青光眼等疾病，剂量一般为1次/天，每次给患眼1滴，具体的，可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。

[0032] 本发明为青光眼和高眼压患者提供一种一天给药一次的缓释马来酸噻吗洛尔眼用制剂，该制剂为缓释凝胶剂，可延长药物在眼部的保留时间，减少给药次数和给药剂量，不仅提高了患者顺应性，而且能降低药物的副作用。同时，该制剂不含有任何防腐剂，采用单剂量包装，降低了滴眼剂长期使用对眼部的刺激性，大大提高了用药的安全性。

[0033] 本发明选择可产生流变协同作用的羟丙甲纤维素和卡波普作为混合凝胶基质，利用两种高分子材料形成聚合物互穿网络凝胶，制备马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂。由于两者具有显著的流变协同作用，较低的用量即可产生高黏度的凝胶，从而延长药物在眼部的滞留时间，另一方面，带正电荷的药物噻吗洛尔可与带负电荷的卡波普通过静电相互作用形成复合物，从而进一步延缓噻吗洛尔从凝胶的释放，产生更好的缓释作用，并降低药物的副作用。同时，本发明所述的眼用凝胶剂不含防腐剂，从而降低了长期使用时对眼的刺激性，提高了用药安全性。

具体实施方式

[0034] 以下通过具体实施例对并发明作进一步说明。

[0035] 实施例1

[0036]

[0038] 将羟丙甲纤维素E4M和卡波普971分别于30克注射用水中浸泡过液，搅拌，获得溶液，备用。

[0039] 将马来酸噻吗洛尔、甘露醇和EDTA-2Na，加注射用水30克，搅拌下溶解，微孔滤膜滤过。

[0040] 将滤液加入到上述制备的羟丙甲纤维素和卡波普溶液中，加入重量浓度为10％的NaOH溶液调至体系的pH为6.5，并补加注射用水至总重量为100克，搅拌均匀，辐照法灭菌，获得马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂。

[0041] 实施例2

[0042]

[0043] 制备方法同实施例1。

[0044] 实施例3

[0045]

[0046] 制备方法同实施例1。

[0047] 实施例4

[0048]

[0049] 制备方法同实施例1。

[0050] 实施例5

[0051]

[0052] 制备方法同实施例1。

[0053] 实施例6

[0054]

[0055] 制备方法同实施例1。

[0056] 实施例7

[0057]

[0058]

[0059] 制备方法同实施例1。

[0060] 实施例8

[0061] 马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶对家免眼角膜的体外透过性

[0062] 将正常家兔处死，分离完整的角膜。将角膜固定于扩散池上，角膜内侧(房水侧)面向接受池，接受池内接受液为生理盐水。取实施例1的马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶(TMG)0.5克置于供给池，于37℃下进行透过实验。用相同浓度的马来酸噻吗洛尔生理盐水溶液(TMS)作对照。分别于不同时间从接受池中取接受液0.2ml，补充相同体积的生理盐水。HPLC法测定接受液中噻吗洛尔的浓度，实验结果见表2。

[0063] 表2TMG和TMS对家兔眼角膜的体外透过性

[0064]

[0065] 由表2可见，在体外角膜透过试验中，在相同时间内，凝胶中的药物透过角膜的量较水溶液少，这主要是因为药物在凝胶中的扩散速度较水溶液慢，且药物与卡波普间具有较强的静电相互作用，从而进一步延缓了药物的扩散和透过。

[0066] 实施例9

[0067] 家免眼部给予噻吗洛尔缓释凝胶后泪液中噻吗洛尔浓度

[0068] 取正常家兔6只，随机分为两组，每组3只。取实施例1的眼用缓释凝胶(TMG)50μl给予到实验组家兔眼里，对照组给予相同浓度和剂量的马来酸噻吗洛尔生理盐水溶液(TMS)。于给药后不同时间，用适量脱脂棉置于家免眼结膜囊内30s蘸取泪液，称取泪液重量，并用流动相洗脱后，HPLC法测定泪液中噻吗洛尔的浓度，结果见表3。

[0069] 表3家免眼部给予TMS和TMG后不同时间泪液中的噻吗洛尔浓度

[0070]

[0071] 由表3可见，家免眼部给予噻吗洛尔缓释凝胶后不同时间泪液中噻吗洛尔浓度显著高于相同时间的溶液剂，表明溶液剂可被迅速清除，而凝胶剂在眼中的保留时间显著延长。

[0072] 实施例10

[0073] 家免眼部给予马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶后房水中的药物浓度[0074] 取家免12只，随机分为两组，每组6只。取实施例1的眼用缓释凝胶(TMG)50μl给予到实验组家兔眼里，对照组给予相同浓度和剂量的马来酸噻马洛尔生理盐水溶液(TMS)。分别于给药后1、3及5小时处死两只家兔，取房水，用HPLC法测定房水中噻吗洛尔的浓度，结果见表4。

[0075] 表4家兔眼部给予TMS和TMG后房水中的噻吗洛尔浓度

[0076]

[0077] ND：未检测到噻吗洛尔

[0078] 由表4可见，家兔眼部给予噻吗洛尔缓释凝胶后，房水中的药物浓度显著高于在相同时间内相同剂量的溶液剂，如给予凝胶剂3小时后房水中噻吗洛尔的浓度约为溶液剂的7倍。这表明，凝胶剂在眼部较长的保留时间有助于药物透过角膜吸收，提高生物利用度。凝胶剂比普通溶液剂具有明显的优势。

[0079] 实施例11

[0080] 家免眼部给予马来酸噻吗洛尔眼用缓释凝胶后房水中的药物浓度[0081] 取家免12只，随机分为两组，每组6只。取实施例3的眼用缓释凝胶(TMG)50μl给予到实验组家兔眼里，对照组给予相同浓度和剂量的马来酸噻马洛尔生理盐水溶液(TMS)。实验方法同实施例10，结果见表5。

[0082] 表5家兔眼部给予TMS和TMG后房水中的噻吗洛尔浓度