一种前列地尔注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及一种前列地尔注射液及其制备方法，其处方组成如下：(a)主药前列地尔其浓度范围是5μg～15μg/ml；(b)油相为大豆油，其浓度范围分别为10.0～12.0％；(c)乳化剂选用大豆磷脂和泊洛沙姆188，其浓度范围分别为1.0～1.8％和0.02％～0.2％；(d)pH调节剂枸橼酸，其浓度范围是5mM至50mM，pH的范围是5.0至6.0；(d)渗透压调节剂甘油，其浓度范围分别为2.0～2.5％；其余为注射用水。

权利要求

1.一种前列地尔注射液，其特征在于，其组成如下：（a）前列地尔，浓度是5.0μg/ml；

（b）大豆油，其浓度为10.0%；

（c）大豆磷脂和泊洛沙姆188，其浓度分别为1.2%和0.08%；

（d）枸橼酸溶液，其浓度是25mM；

（e）甘油，其浓度为2.2%；

其余为注射用水；注射液的pH值是5.5；

该注射液，配成1000ml，其制备方法如下：将5mg前列地尔、12g大豆磷脂和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油、0.8g泊洛沙姆188加入后低速搅拌

5分钟，形成水相，用25mM枸橼酸调节水相pH值在5.5；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml，将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000~20000psi压力下均质3次，灌装，扣塞，轧盖，至旋转式水浴灭菌柜中,在126℃灭菌4分钟即得。

说明书

一种前列地尔注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的前列地尔注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 前列地尔又名前列腺素E1(Alprostadil)，其化学名称为：(1R，2R，3R，)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，化学结构式：

[0003]

[0004] 前列地尔是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理活性。

[0005] 具体适应症如下：

[0006] 1.治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。改善心脑血管微循环障碍。

[0007] 2.脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。

[0008] 3.动脉导管依赖型先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。

[0009] 4.用于慢性肝炎的辅助治疗。

[0010] 本药品开发的较早，早在1981年已在美国上市(冻干粉针剂)，1985年美国药典开始收载，已经在许多国家上市。由于进入体内循环时降解快，使用时剂量较大，副作用较多。1988年日本上市了前列地尔注射液(脂肪乳剂)，大大减少了原来用药剂量(为原剂量十分之一)，扩大了治疗适应证，提高了疗效。1998年国内首次上市了前列地尔注射液(脂肪乳剂)，商品名：凯时。2010年前列地尔干乳剂在国内首次上市，商品名：优帝尔。

[0011] 但是，由于前列地尔遇水不稳定，国内外现有市售前列地尔注射液产品在生产过程中，普遍采用残存概率法(如121℃下灭菌8分钟)终端灭菌工艺或无菌生产工艺(商品名：蓓畅)，产品无菌保障值(SAL)低，即使这样灭菌后药物降解率超过15％，且需在非常规温度下(0～5℃)贮藏，有效期仅有12个月。产品运输、产储和使用很不方便。即使2010年国内首次上市的前列地尔干乳剂(商品名：优帝尔)有效期也是12个月。本发明通过研究发现：以一定量泊洛沙姆188做辅助乳化剂，与大豆磷脂(供注射用)组成复合乳化剂，从而使产品化学稳定性显著增加，可耐受过度杀灭法，产品无菌保证值(SAL)高，并可在常规冷藏温度(2～8℃)下贮藏18个月，产品质量仍符合国家药品标准WS1-(X-041)-2002Z-2008。

发明内容

[0012] 为了克服现有市售产品的缺点，得到更加安全、稳定的前列地尔注射液处方和制备方法，我们对前列地尔注射液处方和制备方法进行了认真研究。采用单因素设计法，对前列地尔注射液所用乳化剂(大豆磷脂和泊洛沙姆188)的复合使用进行了考察(并与市售制剂处方对比)。以不同复合乳化剂比例制备的前列地尔注射液采用过度杀灭法灭菌后的性状，pH值及前列地尔降解率为评价指标，优选乳化剂复合比例，幸运地制备出能够达到上述目的的制剂，从而完成本发明。

[0013] 以下，对本发明进行详细地说明。

[0014] 本发明提供的前列地尔注射液是以前列地尔为活性成分，加上药学上可接受的大豆油(供注射用)、复合乳化剂、甘油(供注射用)、枸橼酸和注射用水经乳化技术制备而成。

[0015] 为此，本发明提供一种前列地尔注射液组合物，其处方组成如下：

[0016] (a)主药前列地尔其浓度范围是5μg～15μg/ml；

[0017] (b)油相为大豆油(供注射用)，其浓度范围分别为10.0～12.0％(g/ml)；

[0018] (c)乳化剂选用大豆磷脂(供注射用)和泊洛沙姆188，其浓度范围分别为1.0～1.8％(g/ml)和0.02％～0.2％(g/ml)；

[0019] (d)pH调节剂枸橼酸，其浓度范围是5mM至50mM，pH的范围是5.0至6.0；

[0020] (d)渗透压调节剂甘油(供注射用)，其浓度范围分别为2.0～2.5％(g/ml)；

[0021] 其余为注射用水。

[0022] 最优选的前列地尔注射液组合物，其处方组成如下：

[0023] (a)主药前列地尔其浓度范围是5-15μg/ml；

[0024] (b)油相为大豆油(供注射用)，其浓度为10.0％(g/ml)；

[0025] (c)乳化剂选用大豆磷脂(供注射用)和泊洛沙姆188，其浓度分别为1.2％(g/ml)和0.08％(g/ml)；

[0026] (d)pH调节剂枸橼酸，其浓度是25mM，pH值是5.5；

[0027] (d)渗透压调节剂甘油(供注射用)，其浓度为2.2％(g/ml)；

[0028] 其余为注射用水。

[0029] 另一方面，本发明还提供了一种安全的、稳定的前列地尔注射液(脂肪乳剂)的制备方法，包括如下步骤：

[0030] (a)分别称取处方量的前列地尔、大豆油(供注射用)、大豆磷脂(供注射用)、甘油(供注射用)、泊洛沙姆188和枸橼酸备用；

[0031] (b)分别将前列地尔，大豆磷脂(供注射用)加入大豆油(供注射用)中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散10～20分钟，形成油相；

[0032] (c)分别将甘油(供注射用)、泊洛沙姆188、枸橼酸加入适量注射用水中，然后在高剪切分散乳化机下，低速剪切分散3～5分钟，测定pH至5.0～6.0，形成水相；

[0033] (d)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20～30分钟，形成初乳；

[0034] (e)将初乳补加注射用水至全量，混匀后移入高压微射流纳米分散仪(商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi压力下均质3次，充氮灌装至4ml西林瓶中；

[0035] (f)将灌装后样品置旋转水浴式灭菌柜中，采用过度杀灭法灭菌，灭菌条件选自121℃下灭菌12分钟，126℃下灭菌4分钟中的一种。经灭菌后即得前列地尔注射液。

[0036] 本发明技术方案制备的前列地尔注射液与现有市售前列地尔注射液产品相比，可耐受过度杀灭法灭菌，可以显著增强其安全性和稳定性，以下通过试验数据进一步说明本发明的有益效果：

[0037] 试验例1灭菌稳定性试验

[0038] 对实施例1、实施例2和比较例1制备的灭菌后前列地尔注射液样品进行评价，考察其灭菌后制剂性状、pH值及前列地尔降解率(降解物前列腺素A1比上前列地尔投料量)。结果见表1。

[0039] 表1不同处方前列地尔注射液的灭菌稳定性

[0040]检测指标 实施例1 实施例2 比较例1
性状 白色乳状液体 白色乳状液体 白色乳状液体
pH值 5.5 5.2 5.5
降解率 11.2％ 12.0％ 16.8％

[0041] 由表1可见，本发明制备的前列地尔注射液较市售处方制备的样品可耐受过度杀灭法灭菌工艺，可以显著增强其安全性和稳定性。

[0042] 试验例2贮藏稳定性试验

[0043] 将实施例1、实施例2和比较例1制备的前列地尔注射液灭菌后制剂在常规冷藏温度(2～8℃)下贮藏18个月，以主药降解率为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见表2。

[0044] 表2不同处方前列地尔注射液在2～8℃贮藏条件下长期稳定性

[0045]测定时间 实施例1 实施例2 比较例1
0月 11.2％ 12.0％ 16.8％
3月 14.2％ 14.4％ 21.6％
6月 17.0％ 17.9％ 26.8％
9月 20.2％ 20.0％ 31.5％
12月 23.2％ 23.8％ 42.2％
18月 29.2％ 30.0％ 55.2％
18月药品含量 96.3％ 95.3％ 72.1％

[0046] 由表2可见，本发明制备的前列地尔注射液较市售处方制备的样品，可在常规冷藏温度2～8℃下贮藏18个月，产品质量仍符合国家药品标准WS1-(X-041)-2002Z-2008。

[0047] 其中比较例1采用的是传统脂肪乳的制备方法，处方来源于日本富士制药工业株式会社该品说明书。方法如下：

[0048] 将5mg前列地尔、18g大豆磷脂(供注射用)、2.4g油酸和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)加入后低速搅拌5分钟，形成水相；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，用10mM氢氧化钠调节水相pH值在5.0～6.0范围内，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在121℃灭菌12分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0049] 本发明的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

[0050] 采用药学中常用的单因素设计法，对泊洛沙姆188的使用量进行了考察，并与原处方产品对比。以不同含量泊洛沙姆188制备的前列地尔注射液灭菌后的粒径，pH值及前列地尔含量和降解物前列腺素A1为考察指标，优选辅助乳化剂泊洛沙姆188用量为0.08％。同时筛选到最优选pH值是5.5。

[0051] 发明效果

[0052] 如上所述，通过本发明能够提供高品质的前列地尔注射液。本发明的注射液可在常规冷藏温度(2～8℃)下贮藏18个月，产品质量仍符合国家药品标准WS1-(X-041)-2002Z-2008。

[0053] 综上所述，本发明提供了一种新的前列地尔注射液处方和制备方法，生产工艺过程简单，具有鲜明的创造性和实用性，在临床使用上必将有良好的应用前景。

具体实施方式

[0054] 以下通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。

[0055] 实施例1

[0056] 将5mg前列地尔、12g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)、0.8g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用25mM枸橼酸调节水相PH值在5.5；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在126℃灭菌4分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0057] 实施例2

[0058] 将5mg前列地尔、18g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)、2g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用25mM枸橼酸调节水相pH值在5.5；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在126℃灭菌4分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0059] 实施例3

[0060] 将10mg前列地尔、18g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)、2g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用10mM枸橼酸调节水相pH值在5.5范围内；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在126℃灭菌4分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0061] 实施例4

[0062] 将10mg前列地尔、18g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将22g甘油(供注射用)、2g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用10mM枸橼酸调节水相pH值在5.0～6.0范围内；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在121℃灭菌12分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0063] 实施例5

[0064] 将10mg前列地尔、15g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将20g甘油(供注射用)、1g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用25mM枸橼酸调节水相pH值在5.5；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在121℃灭菌12分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0065] 实施例6

[0066] 将5mg前列地尔、10g大豆磷脂(供注射用)和100g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将20g甘油(供注射用)、0.2g泊洛沙姆188加入后低速搅拌5分钟，形成水相，用5mM枸橼酸调节水相pH值在5.0；将水相置入高剪切分散乳化机工作头下，高速运转后，缓缓加入油相，乳化20分钟形成初乳，定容1000ml。将初乳置入高压微射流纳米分散仪进料口，在18000～20000Psi压力下均质3次。灌装，扣塞，轧盖。至旋转式水浴灭菌柜中，在121℃灭菌12分钟(经验证灭菌F0值大于12，为过度杀灭法)即得。

[0067] 实施例7

[0068] 将15mg前列地尔、18g大豆磷脂(供注射用)和120g大豆油加到容器中，高剪切分散15分钟至溶解，形成油相；另取容器加入850g注射用水，将25g甘油(供注射用)、2g