一种阿利克仑中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种阿利克仑中间体的制备方法，它是将4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛于乙醇溶剂中与3-甲氧基-1-溴丙烷和碳酸钾搅拌混合，加热至回流后反应2～9小时，然后降温至5～20℃，加入硼氢化钠还原反应10-50分钟时间，然后减压浓缩蒸出乙醇，再加入水、二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇。本发明在同一反应容器中即可实现反应，不仅缩短了反应时间，而且操作简便，不需要经过中间体的分离，从而降低了成本，同时还减少了对环境造成的影响。

权利要求

1.一种阿利克仑中间体的制备方法，该中间体化合物具有式IV所示的结构：

式IV所示结构中间体化合物的合成路线如下：

其具体制备方法按如下工艺步骤进行：

在500mL的三口烧瓶中加入35g式Ⅱ所示的4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛、45.8g 3-甲氧基-1-溴丙烷、47.6g 碳酸钾和175mL乙醇，加热回流反应2小时，然后冷却至18℃，加入

5.52g硼氢化钠，反应15分钟后减压浓缩蒸出乙醇，然后加入175mL水、105mL二氯甲烷，静置分层，水相再用40mL的二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，每次用175mL水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到式Ⅳ所示的阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基-丙氧基）-苄醇51g，摩尔收率为98%。

说明书

一种阿利克仑中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗高血压病的药物中间体的制备方法，具体涉及阿利克仑中间体化合物的制备方法，属于药物制备方法技术领域。

背景技术

[0002] 阿利克仑（Aliskiren）是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药，与利尿药氢氯塞嗪联合用药可进一步降低血压，降压效果优于分别单独给药。

[0003] 阿利克仑的化学名为：（2S,4S,5S,7S）-5-氨基-N-（2-氨基甲酰基-2-甲基丙基）-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，结构式如式Ⅰ所示：

[0004] 阿利克仑的重要中间体为：4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇，其化学结构式如Ⅳ所示：

[0005]

[0006] 我们知道，阿利克仑的作用机制是通过直接抑制肾素分泌，从而达到阻止血管紧张素原向Ang I的转化，并抑制RAAS系统的负反馈作用。临床研究表明：服药后患者血液肾素活性降低约50%-80%，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85%-90%的患者血压有明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期，血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。同时，阿利克仑还有持续降压作用，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此，突然中断给药不会引起血压的快速反弹。

[0007] 鉴于阿利克仑的疗效，对于阿利克仑及其中间体合成研究目前也有很多报道，主要合成路线有：

[0008] 1、欧洲专利EP0678503B1（同族专利CN1266118C）中公开了中间体式Ⅳ的合成方法，路线如Scheme 1所示：

[0009] Scheme1

[0010]

[0011] 2、 在 HELVETICA CHIMICA ACTA-Vol.86(2003) 关 于“The NonchiralBislactim Diethoxy Ether as a Highly Stereo-Inducing Synthon for Sterically Hindered,γ-Branched α-Amino Acids: A Practical,Large-Scale Route to an Intermediate of the Novel Renin Inhibitor Aliskiren”一文中描述中间体式IV的合成方法，路线如Scheme 2所示：

[0012] Scheme 2

[0013]

[0014] 3、公开号为CN101284769A的中国专利公开了一种先以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，用3-甲氧基溴丙烷醚化(摩尔比为1∶1-1.2)；再与异戊醛缩合(摩尔比为1∶1-1.3)；缩合产物催化加氢；然后经拆分得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物7，路线如Scheme 3所示：

[0015] Scheme 3

[0016]

[0017] 上述文献中均披露了以4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛为原料经过2-3步反应制备得到4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇，反应时间长，操作复杂，需要经过中间体分离从而增加成本同时对环境产生一定的影响。

发明内容

[0018] 本发明旨在针对现有技术的不足，提供一种阿利克仑中间体4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇的制备新方法。该方法在同一反应容器中即能实现，不仅缩短了反应时间，而且操作简便，不需要经过中间体的分离，从而降低了成本，同时还减少了对环境造成的影响。

[0019] 为实现上述发明目的，本发明采取的具体技术方案是：

[0020] 一种阿利克仑中间体的制备方法，其特征在于：该中间体化合物具有式Ⅳ所示的结构：

[0021]

[0022] 式Ⅳ所示结构中间体化合物的合成路线如下：
其具体制备方法按如下工艺步骤进行：

[0023] A、将式Ⅱ所示的4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛于乙醇溶剂中与3-甲氧基-1-溴丙烷和碳酸钾搅拌混合，加热至回流后反应2～9小时，得到式Ⅲ所示中间体化合物反应液；

[0024] B、将式Ⅲ所示中间体化合物反应液降温至5～20℃，加入硼氢化钠还原反应10～50分钟，然后减压浓缩蒸出乙醇，再加入水、二氯甲烷，静置分层，水相用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用水洗涤3次，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩蒸出二氯甲烷即得到式Ⅳ所示阿利克仑中间体化合物。

[0025] 步骤A中所述乙醇的体积用量按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为5ml/g。

[0026] 步骤A中所述3-甲氧基-1-溴丙烷与4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛的摩尔比为1.0～1.5：1。

[0027] 步骤A中所述碳酸钾与4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛的摩尔比为1.0～1.5：1。

[0028] 步骤B中所述硼氢化钠与4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛的摩尔比为0.25～0.6：1。

[0029] 步骤B中所述静置用水的体积用量，其按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为5ml/g。

[0030] 步骤B中所述静置用二氯甲烷的体积用量，其按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为3ml/g。

[0031] 步骤B中所述每次萃取用二氯甲烷的体积用量，其按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为1～1.25ml/g。

[0032] 步骤B中所述每次洗涤用水的体积用量，其按4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛计为4～10ml/g。

[0033] 与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果：

[0034] 现有技术中是通过多步反应制得阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇，反应时间长且操作复杂；本发明则是在同一反应容器中实现的反应，不仅缩短了反应时间，而且操作简便，不需要经过中间体的分离，从而降低了成本，同时还减少了对环境造成的影响。

具体实施方式

[0035] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此。

[0036] 实施例1

[0037] 在500mL的三口烧瓶中加入4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛（50g,0.33mol）、3-甲氧基-1-溴丙烷（75g,0.49mol）、碳酸钾（67g,0.485mol）和250mL乙醇，加热回流反应4小时，然后冷却至20℃，加入硼氢化钠（6.0g,0.16mol），反应10分钟后减压浓缩蒸出乙醇，然后加入250mL水、150mL二氯甲烷，静置分层，水相再用50ml的二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，每次用150ml水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇 71.68g。（摩尔收率：96%）

[0038] H-NMR（CDCl3）：6.80-6.95（m，3H），4.58（d，2H），4.11（t，2H），3.84（s，3H），3.56（t，2H），2.33（s，3H），2.11（m，2H），1.95（t，1H）。

[0039] 实施例2

[0040] 在500mL的三口烧瓶中加入4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛（50g,0.33mol）、3-甲氧基-1-溴丙烷（60g,0.39mol）、碳酸钾（45g,0.33mol）和250mL乙醇，加热回流反应9小时，然后冷却至5℃，加入硼氢化钠（4.5g,0.12mol），反应45分钟后减压浓缩蒸出乙醇，然后加入250mL水、150mL二氯甲烷，静置分层，水相再用50mL的二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，每次用100mL水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇 69.8g。（摩尔收率：93.5%）

[0041] H-NMR（CDCl3）：6.80-6.96（m，3H），4.59（d，2H），4.15（t，2H），3.84（s，3H），3.60（t，2H），2.35（s，3H），2.12（m，2H），1.93（t，1H）。

[0042] 实施例3

[0043] 在500mL的三口烧瓶中加入4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛（40g,0.26mol）、3-甲氧基-1-溴丙烷（43.8g,0.286mol）、碳酸钾（44g,0.32mol）和200mL乙醇，加热回流反应7小时，然后冷却至10℃，加入硼氢化钠（2.9g,0.078mol），反应30分钟后减压浓缩蒸出乙醇，然后加入200mL水、120mL二氯甲烷，静置分层，水相再用50mL的二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，每次用100mL水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇55.9g。(摩尔收率：95%)

[0044] H-NMR（CDCl3）：6.80-6.90（m，3H），4.55（d，2H），4.15（t，2H），3.85（s，3H），3.60（t，2H），3.35（s，3H），2.10（m，2H），1.90（t，1H）。

[0045] 实施例4

[0046] 在500mL的三口烧瓶中加入4-甲氧基-3-羟基-苯甲醛（50g,0.33mol）、3-甲氧基-1-溴丙烷（50.5g,0.33mol）、碳酸钾（59.34g,0.43mol）和250mL乙醇，加热回流反应6小时，然后冷却至15℃，加入硼氢化钠（3.1g,0.083mol），反应20分钟后减压浓缩蒸出乙醇，然后加入250mL水、150mL二氯甲烷，静置分层，水相再用50mL的二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，每次用150mL水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过滤后浓缩得到阿利克仑中间体化合物4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）-苄醇 68.7g。（摩尔收率：92%）