尼美舒利缓释微丸及其制备方法

摘要

本发明提供一种尼美舒利缓释微丸，其由基丸和缓释衣两部分组成，且二者的配比为，其中所述基丸包括40～80％的尼美舒利、5～20％的淀粉、5～30％的糖粉和5～20％的羟丙甲纤维素；所述缓释衣包括3～40％的乙基纤维素和20～80％的HP-55、3～40％的滑石粉。本发明还提供了上述尼美舒利缓释微丸的制备方法。本发明所提供的尼美舒利缓释微丸具有良好的缓释效果，加工方便，适合工业化大批量生产。

权利要求

1.一种尼美舒利缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸由基丸和缓释衣两部分组成，其中：以制备100g基丸计，基丸处方：

以配制100ml缓释衣溶液计，缓释衣溶液处方：

乙基纤维素 3.4g型号为HP-55的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 8.5g滑石粉 3.4g;加入95%乙醇溶解，定容至100ml;

其中每100g基丸使用10~50ml缓释衣溶液。

2.制备权利要求1所述的尼美舒利缓释微丸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）基丸的制备；

2）缓释衣的制备：按照权利要求1所述的缓释衣溶液处方，称取物料过80目筛混匀，用乙醇配制成缓释衣溶液，备用；

3）缓释微丸的制备：将步骤1）所制备的适量基丸置流化床包衣机中，喷加上述步骤2）制备好的缓释衣溶液，包衣，取出干燥。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中基丸的制备是通过以下方法实现的：按照权利要求1所述的基丸处方，将羟丙甲纤维素溶解于乙醇中，制成羟丙甲纤维素乙醇溶液；将尼美舒利、淀粉、糖粉过80目筛混匀后的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液，制成丸模，过筛，干燥，备用。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述混粉喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液的步骤是经过反复多次实现的。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所制备出的基丸粒径为20~30目。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3）中基丸与缓释衣溶液的重量体积配比为1:0.1~0.5。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述包衣的时间为5~12小时。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤3）中所得到的缓释微丸装入胶囊，制成胶囊剂的步骤。

9.权利要求1所述的尼美舒利缓释微丸在制备用于治疗慢性关节炎症、手术和急性创伤后的疼痛和炎症、耳鼻咽部炎症引起的疼痛、痛经、上呼吸道感染引起的发热的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述慢性关节炎症为类风湿性关节炎或骨关节炎。

11.一种尼美舒利缓释胶囊剂，其特征在于，所述缓释胶囊剂中包括权利要求1所述的尼美舒利缓释微丸。

说明书

尼美舒利缓释微丸及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种尼美舒利缓释微丸及其制备方法。

背景技术

[0002] 关节炎被公认为是未来25年中影响人类健康及医疗消费最高的五大疾病(心血管病、关节炎、阿尔茨海默氏病、癌症、艾滋病)之一。我国人口众多，地域广阔，据风湿病学专家估计，风湿症发病率达3‰。随着步入21世纪，我国人口老龄化问题将日益突出，而人口的老龄化又与本类疾病的发生率成正比，因此市场对人类药物将有更大的需求。

[0003] 尼美舒利(nimesulide)是一种新型的非甾体抗炎药，其作为第一个选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，具有良好的抗炎、镇痛和解热作用，适用于骨关节炎症等和各种疼痛的治疗，其优点是生物利用度高、抗炎作用强、治疗指数高。尼美舒利具有独特的作用机理，病人耐受性好，极少发生一般非甾体消炎药经常出现的胃肠道出血、溃疡、穿孔等副反应。

[0004] 尼美舒利具有片剂、粒剂、栓剂等多种不同剂型，但是由于尼美舒利口服后迅速吸收，t1/2＝4.25±0.58小时，故每日需服药二次，患者很难遵守该给药方案。因而，有必要开发尼美舒利的缓释制剂。

[0005] 在公开号为CN1399543A的中国发明专利申请中，公开了一种含有尼美舒利的控释组合物，其中含有占组合物5～95w/w的尼美舒利作为活性药物、占组合物2-95％w/w的一种或多种缓释材料和占0～90％w/w的药用赋形剂，该控释组合物虽然能够控制药物有效成分定时定量按零级速率恒速释药，但是由于该控释组合物加工复杂，成本较高，在中国并未获得授权。

[0006] 在公开号为CN100346778C的中国发明专利中，公开了一种尼美舒利的缓释组合物，以甲氧基含量不同的两种羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素作为缓释骨架材料制成，虽然其具有一定的缓释效果，但由于处方中含有高比例的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等高分子缓释材料，制成软材后粘度很大，不易过筛制粒，且随着制剂过程中乙醇的挥发，软材粘度加大，因此只适用于实验室规模的生产，不适合工业化大批量生产。

发明内容

[0007] 因此，本发明的目的是提供一种尼美舒利缓释微丸。

[0008] 本发明的另一个目的在于，提供制备上述尼美舒利缓释微丸的方法。

[0009] 本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。

[0010] 一方面，本发明提供了一种尼美舒利缓释微丸，所述缓释微丸由基丸和缓释衣两部分组成，且所述缓释衣中包括3～40％重量的乙基纤维素、20～80％重量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)和3～40％重量的滑石粉。

[0011] 优选地，所述缓释衣包括15～35％重量的乙基纤维素、30～60％重量的HP-55和15～35％重量的滑石粉。

[0012] 优选地，所述基丸和缓释衣的重量配比为1∶0.01～0.08。

[0013] 优选地，其中所述基丸中包括40～80％重量的尼美舒利、5～20％重量的淀粉、5～30％重量的糖粉和5～20％重量的羟丙甲纤维素；更优选地，所述基丸包括60～80％重量的尼美舒利、5～15％重量的淀粉、5～15％重量的糖粉和的5～10％重量羟丙甲纤维素。

[0014] 另一方面，本发明提供了一种制备上述尼美舒利缓释微丸的方法，所述方法包括以下步骤：

[0015] 1)基丸的制备；

[0016] 2)缓释衣溶液的制备：3～40％的乙基纤维素、20～80％的HP-55、3～40％的滑石粉过80目筛混匀，加入用体积浓度为95％的乙醇配制成缓释衣溶液，备用；

[0017] 3)缓释微丸的制备：将步骤1)所制备的基丸置流化床包衣机中，喷加上述步骤2)制备好的缓释衣溶液，包衣，取出干燥。

[0018] 优选地，所述步骤1)中基丸是通过以下方法制备的：将5～20％重量的羟丙甲纤维素溶解于体积浓度为10～50％的乙醇中，制成羟丙甲纤维素乙醇溶液；将40～80％重量的尼美舒利、5～20％重量的淀粉、5～30％重量的糖粉过80目筛混匀后的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量(混粉量的10～30％)羟丙甲纤维素乙醇溶液，制成丸模，过筛，干燥，备用；更优选地，所述混粉喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液的步骤是经过反复多次实现的；优选地，所制备出的基丸粒径为20～30目。

[0019] 优选地，所述步骤3)中基丸与缓释衣溶液的重量体积配比(g/ml)为1∶0.1～0.5。

[0020] 优选地，所述包衣的时间为5～12小时。

[0021] 优选地，所述方法还包括将步骤3)中所得到的缓释微丸装入胶囊，制成尼美舒利缓释胶囊剂的步骤。

[0022] 本发明还提供了上述尼美舒利缓释微丸在制备用于治疗慢性关节炎症如类风湿性关节炎和骨关节炎、手术和急性创伤后的疼痛和炎症、耳鼻咽部炎症引起的疼痛、痛经、上呼吸道感染引起的发热等的药物中的用途。

[0023] 此外，本发明还提供了一种尼美舒利缓释胶囊剂，其中包括上述的尼美舒利缓释微丸。

[0024] 综上所述，本发明所提供的尼美舒利缓释微丸，制备处方及制备方法详述如下。

[0025] 1)制备基丸的处方：

[0026] 原辅料名称 在处方中占有的重量比例[0027] 尼美舒利 40～80％

[0028] 淀粉 5～20％

[0029] 糖粉 5～30％

[0030] 羟丙甲纤维素 5～20％

[0031] 乙醇 适量

[0032] 基丸制备方法：将处方量的羟丙甲纤维素溶于体积浓度为10～50％的乙醇中。按处方量称取其余原辅料过80目筛混匀，称取上述10％的混粉，置包衣造粒机中，喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液，制成30～40目的丸模，过筛，干燥，备用。将干燥丸模置包衣造粒机内，喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液，同时加入上述混粉，反复多次，直至基丸粒径达
20～30目时，取出干燥，备用。

[0033] 2)制备缓释衣的处方：

[0034] 辅料名称 在处方中占有的重量比例[0035] 乙基纤维素 3～30％

[0036] HP-55 10～80％

[0037] 滑石粉 3～30％

[0038] 乙醇 适量

[0039] 缓释衣溶液的配制：将缓释衣处方中的物料过80目筛混匀，用乙醇配制成缓释衣溶液，过80目筛备用。

[0040] 3)将适量基丸置流化床包衣机中，喷加上述配制好的缓释衣溶液，包衣5～12小时，取出干燥，即得缓释微丸。本微丸可作为缓释微丸剂，也可装入胶囊，作成缓释胶囊剂。

[0041] 本发明所提供的尼美舒利缓释微丸，其缓释效果明显，能够使药物的有效血药浓度维持时间延长，日服一次即可保持24小时药效，从减少用药次数，方便病人使用。同时克服了普通制剂存在的峰谷现象，从而减少了副反应的发生率和强度。本发明所提供的的尼美舒利缓释微丸制备方法加工方便，适合工业化大批量生产。

具体实施方式

[0042] 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

[0043] 实施例1本发明尼美舒利缓释微丸的处方

[0044] 本实施例为本发明所提供尼美舒利缓释微丸的优选处方，包括基丸处方和缓释衣处方两部分，具体详述如下。

[0045] 尼美舒利缓释微丸优选处方：

[0046] 基丸处方(以制备100g基丸计)：

[0047] 尼美舒利 71.5g

[0048] 淀粉 8.5g

[0049] 糖粉 1.5g

[0050] 羟丙甲纤维素 8.5g

[0051] 缓释衣溶液处方(以配制100ml缓释衣溶液计)：

[0052] 乙基纤维素 3.4g

[0053] HP-55 8.5g

[0054] 滑石粉 3.4g

[0055] 加入95％乙醇溶解，定容至100ml

[0056] 其中每100g基丸使用10～50ml缓释衣溶液。由此可知，制得的尼美舒利缓释微丸中，每100g基丸使用的缓释衣重量1.5～7.65g。

[0057] 实施例2本发明尼美舒利缓释微丸的制备方法

[0058] 本实施例为本发明所提供尼美舒利缓释微丸的制备方法，包括以下几个步骤：

[0059] 1)基丸的制备：

[0060] 按照实施例1优选处方中的基丸处方，称取尼美舒利、淀粉和糖粉过80目筛混匀得到混粉。称取羟丙甲纤维素溶解于体积浓度为30％乙醇(10～30g)中，得到羟丙甲纤维素乙醇溶液。

[0061] 称取上述10％的混粉，置包衣造粒机(离心包衣造粒机BZL-1000，购自临沂环世微丸设备有限公司)，中，喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液，制成30～40目的丸模，过筛，干燥，备用。将干燥丸模置包衣造粒机内，喷加适量羟丙甲纤维素乙醇溶液，同时加入上述混粉，反复多次，直至基丸粒径达20～30目时，取出干燥，备用。

[0062] 2)缓释衣溶液的制备：

[0063] 按照实施例1优选处方中的缓释衣处方，称取物料过80目筛混匀，用乙醇配制成溶液，过80目筛备用。

[0064] 3)缓释微丸的制备

[0065] 将适量基丸置流化床包衣机(LBY，购自临沂环世微丸设备有限公司)中，喷加上述配制好的缓释衣溶液，缓释衣溶液体积用量(ml)为基丸重量(g)的10-50％，包衣5～12小时，取出干燥，即得本发明所提供的缓释微丸。

[0066] 上述缓释微丸，可以直接作为缓释微丸剂，也可装入胶囊制成缓释胶囊剂。

[0067] 实施例3本发明尼美舒利缓释胶囊剂的缓释效果实验

[0068] 按照“国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH 10192005”，分别测定本发明尼美舒利缓释胶囊剂1.5、4、12小时的药物释放度，并与CN100346778C中公开的尼美舒利缓释胶囊进行对比，结果如表1所示。

[0069] 释放度的检测方法详述如下：取样品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)装置，以0.35％十六烷基三甲基溴化铵溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1.5、4与12小时，分别取溶液10ml，并同时补充相同温度，相同体积的上述溶出介质于溶出杯中，将取出的10ml溶液滤过，分别精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在393nm波长处测定吸光度；另精密称取105℃干燥至恒重的尼美舒利对照品约25mg，置250ml量瓶中，加少量0.05mol/L氢氧化钠溶液水浴加热使溶解后，加上述溶剂适量溶解并定溶至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，同法测定吸光度，分别计算出每粒在不同时间的累积释放度。测试样品每粒在1.5、4与12小时的释放量应分别相应为标示量的15％～40％、40％75％和75％以上，均应符合规定。

[0070] CN100346778C中公开的尼美舒利缓释胶囊(1000粒)处方及制法如下：

[0071] 尼美舒利 200g

[0072] 羟丙甲纤维素(K4M) 40g

[0073] 羟丙甲纤维素(E50) 20g

[0074] 乙基纤维素 10g

[0075] 乳糖 2.5g

[0076] 2％乙基纤维素乙醇液 适量

[0077] 硬脂酸镁 1.5g

[0078] 按处方量称取原辅料过80目筛混匀。称取乙基纤维素适量，加乙醇溶解，配成2％