一种纯化盐酸头孢替安的制法

摘要

本发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸头孢替安的方法：步骤1)，将原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质进行处理，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；步骤2)，向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有盐酸头孢替安的水溶液；步骤3)，向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得提纯的盐酸头孢替安。本发明方法所得到的盐酸头孢替安精制品的头孢替安含量不低于86％，高分子杂质含量小于0.3％，由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

权利要求

1.一种盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1），将原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的含水滤液即为初级提纯的盐酸头孢替安；

步骤2），向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得二级提纯的含有盐酸头孢替安的水溶液；

步骤3），向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的盐酸头孢替安；

其中，步骤1）中所述酸性盐类物质为硫酸氢盐，所述硫酸氢盐为碱金属的硫酸氢盐，加热温度为20－50℃。

2.根据权利要求1的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于该方法包括如下步骤：步骤1），将原料盐酸头孢替安溶于水中，用硫酸氢盐进行处理，该处理在20－50℃下进行，处理的时间为30分钟至5小时，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；

步骤2），在搅拌下，向上述水溶液中加入乙酸乙酯、环己烷或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行多次萃取，每次有机溶剂的用量少于水溶液的一半，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相；

步骤3），在20-50℃下，将步骤2）获得的盐酸头孢替安水溶液进行浓缩，然后向该水溶液中加入乙醇或丙酮，慢慢降温，进行重结晶，放置5-48小时后，将析出的晶体离心洗涤，采用空气晾干或烘干方式进行干燥，获得提纯精制的盐酸头孢替安。

3.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤1）中所述硫酸氢盐为碱金属的硫酸氢盐。

4.根据权利要求3的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤1）中所述硫酸氢盐为硫酸氢钠或硫酸氢钾。

5.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤1）中所述处理温度为30－45℃，处理时间为1小时至3小时。

6.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤2）中，所述水不互溶的溶剂为乙酸乙酯。

7.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤2）中，每次萃取时水不互溶的溶剂的用量少于水溶液的三分之一，萃取次数为2至3次。

8.根据权利要求7的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤3）中，按照水和乙醇体积比3:7加入乙醇或者按照水和丙酮体积比4:6的比例加入丙酮。

9.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤3）中，加入溶剂后降温至室温和5℃之间。

10.根据权利要求1或2的盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于，步骤3）中，降温过程中投入盐酸头孢替安晶种，对结晶采用晾干方式进行干燥。

说明书

一种纯化盐酸头孢替安的制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种纯化盐酸头孢替安的新制法，属于医药技术领域。 背景技术

[0002] 盐酸头孢替安(cefotiam hydrochloride)为半合成第二代头孢菌素，化学名称为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[1-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，中文别名众多，诸如头孢替安二氯化氢、头孢替安盐酸盐、头孢噻乙胺唑、泛司博林、凡司颇灵、噻乙胺唑头孢菌素、头孢噻四唑、头孢替安、二盐酸头孢替安、泛司颇灵等。分子式为C18H25C12N9O4S3，分子量为598.55，CAS No.：66309-69-1，760mmHg下的沸点为940℃。闪点：522.3℃。按无水物计算，含头孢替安不得少于79.0％。结构式为：

[0003]

[0004] 对于盐酸头孢替安的药理毒理，一般认为其对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、肠杆菌、大肠埃希菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。 其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。

[0005] 盐酸头孢替安临床上主要用于治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症。

[0006] 国内外众多专利和期刊报道了盐酸头孢替安的制备方法和精制方法。 [0007] 上海宁瑞生化技术有限公司公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括步骤：(1)将ATA原料加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为0～30℃，反应结束后滤出ATC.HCL结晶；(2)将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCL酰化反应，温度-10～35℃，反应结束后分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，用量为水层体积的3-6倍，析出头孢替胺盐酸盐结晶。但该方法制备的孢替安盐酸盐的收率并不高，而且制备过程中使用二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺等溶剂，其残留量对人体不利。 [0008] 中国专利CN101633666B报道了一种盐酸头孢替安的合成方法，包括将2-氨基噻唑-4-乙酸与甲酸反应，生成2-甲酰氨基噻唑-4-乙酸，再加入7-ACMT和三乙胺，以N，N-二异丙基乙胺和二甲基甲酰胺为溶剂，以对甲苯磺酰氯为催化剂，搅拌反应，再加入盐酸，制得目标产物。该方法制备的盐酸头孢替安纯度不高，也存在不良溶剂残留问题，后处理和使用不便。

[0009] 中国专利CN101544662公开了一种通过结晶头孢替安或其盐粗品制备高纯度盐酸头孢替安的方法。该方法虽然能够提高盐酸头孢替安纯度，但单纯通过溶解，酸调和碱调的方式难 以分离原料药中的固有杂质，而且调节pH值过程中也会带来新的负性离子杂质，增大分离难度。

[0010] 目前，盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低。因此，如何提高盐酸头孢替安的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

[0011] 为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸头孢替安纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸头孢替安化合物的方法。

[0012] 本发明提供的精制方法所针对的盐酸头孢替安是目前已知的合成方法所制得的盐酸头孢替安粗品或者市售的或者进口的盐酸头孢替安原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸头孢替安。

[0013] 本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸头孢替安的纯度：

[0014] 步骤1)，将原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的含水滤液即为初级提纯的盐酸头孢替安；

[0015] 步骤2)，向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂，优选为乙酸乙酯、环己烷或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得二级提纯的含有盐酸头孢替安的水溶液；

[0016] 步骤3)，向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，优选为乙醇或丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心 洗涤，干燥，获得三级提纯的盐酸头孢替安。 [0017] 以下通过具体实施方式来详细描述本发明。

[0018] 步骤1)

[0019] 将原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质，优选用硫酸氢盐进行处理，在处理过程中任选进行加热，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得的含水滤液即为初级提纯的盐酸头孢替安。

[0020] 所述硫酸氢盐优选为碱金属的硫酸氢盐，更优选硫酸氢钠或硫酸氢钾。 [0021] 该处理任选在加热下进行，优选温度为20-50℃，更优选为30-45℃，最优选为40℃。温度过高，容易导致有机物质不必要的分解，而且若高于50℃，会造成盐酸头孢替安发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。 [0022] 该处理的时间一般为数分钟至数小时，优选为30分钟至5小时，更优选为1小时至3小时，最优选为2小时。

[0023] 经上述处理后，会有少量沉淀析出，随着温度降低，析出的沉淀量有所增加。 [0024] 不受任何原理的束缚，本发明步骤1)采用酸性盐类物质对盐酸头孢替安进行处理之所以能够达到提纯的效果，可能基于以下原因：

[0025] 很多获得盐酸头孢替安的方法最后一步是脱除羧基的保护基，诸如酯基是羧基常见的保护基，这样势必导致盐酸头孢替安粗品中存在少量酯类杂质。在硫酸氢盐这样的酸性盐的存在下，有助于残留的酯类物质水解成盐酸头孢替安，这样不但有效减少了杂质，而且也有利地增加了目标产品的产率。另外， 如CN101544662中所述，盐酸头孢替安在存放过程中，特别是温度大于50℃时，往往发生降解和聚合反应，导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高，经过本发明步骤的处理，也有助于这些聚合物杂质以及其他不溶性杂质沉淀析出，从而与盐酸头孢替安分离。

[0026] 步骤2)

[0027] 向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂或溶剂混合物进行萃取，然后分离掉有机相，获得二级提纯的含有盐酸头孢替安的水溶液。

[0028] 所述有机溶剂优选为乙酸乙酯、环己烷、或者乙酸乙酯和环己烷形成的溶剂混合物，更优选使用乙酸乙酯。

[0029] 有机溶剂的用量优选少于水溶液的一半，更优选少于水溶液的三分之一。可以进行多次萃取，优选进行2至3次萃取。为了充分萃取，优选进行搅拌。然后通过分液除去含有杂质的有机相。

[0030] 之所以采用萃取，是基于以下原因：一般情况下，原料盐酸头孢替安中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响原料盐酸头孢替安的纯度。我们注意到，这些物质含量很低，仍然以痕量溶于盐酸头孢替安水溶液中，但这些物质在有机溶剂中的溶解性更大，而萃取法是比较常见而效果很好的分离方法。

[0031] 步骤3)

[0032] 向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，优选为乙醇或丙酮，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得三级提纯的盐酸头孢替安。 [0033] 我们研究发现，对于盐酸头孢替安，采用常用的溶剂中回 流重结晶或悬浮于溶剂中回流搅拌的方法，或者难于结晶，或者析出物中包夹有杂质。而直接用良性-不良溶剂析出法处理盐酸头孢替安粗品也不能达到预期的纯度。

[0034] 盐酸头孢替安在水中的溶解度很大而在乙醇中溶解度很小，在丙酮中的溶解度更小，采用水与乙醇的混合物或者水与丙酮的混合物作为溶剂，对盐酸头孢替安进行重结晶。 [0035] 令人惊讶地，经过本发明上述步骤1)和2)处理之后，用水和乙醇或者水和丙酮适当比例的混合物为溶剂溶解盐酸头孢替安进行重结晶时，获得纯度极高的晶体。 [0036] 其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质，而且经硫酸氢盐处理过的盐酸头孢替安产物更适合于从这种混合溶剂中重结晶析出。 [0037] 进行重结晶时，先在升高的温度下，如20-50℃下将步骤2)获得的盐酸头孢替安水溶液进行浓缩，从而使含水量降低，然后按照水和乙醇体积比3∶7加入乙醇或者按照水和丙酮体积比4∶6的比例加入丙酮，所述比例是指乙醇或丙酮体积与上述浓缩液中水的体积之比。慢慢降温，直至室温和5℃之间，在此过程中有晶体慢慢析出。在降温过程中任选投入盐酸头孢替安晶种。经放置5-48小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干，优选采用晾干。

附图说明

[0038] 图1为实施例制得的盐酸头孢替安精制品的红外吸收光谱。

具体实施方式

[0039] 本发明提供一种盐酸头孢替安的精制方法，其特征在于包 括如下步骤： [0040] 步骤1)，将原料盐酸头孢替安溶于水中，用硫酸氢盐进行处理，该处理在加热下进行，优选温度为20-50℃，处理的时间为数分钟至数小时，优选为30分钟至5小时，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；

[0041] 步骤2)，在搅拌下，向上述水溶液中加入乙酸乙酯、环己烷、或乙酸乙酯和环己烷混合物，进行多次萃取，每次有机溶剂的用量优选少于水溶液的一半，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相；

[0042] 步骤3)，在升高的温度下，如20-50℃下将步骤2)获得的盐酸头孢替安水溶液进行浓缩，然后向该水溶液中加入为乙醇或丙酮，慢慢降温，进行重结晶，放置5-48小时后，将析出的晶体离心洗涤，采用空气晾干或烘干方式进行干燥，获得提纯精制的盐酸头孢替安。

[0043] 在本发明一种实施方案中，步骤1)中所述硫酸氢盐优选为碱金属的硫酸氢盐，更优选硫酸氢钠或硫酸氢钾。

[0044] 在本发明一种实施方案中，步骤1)中所述处理温度为30-45℃，优选为40℃。处理时间为1小时至3小时，优选为2小时。

[0045] 在本发明一种实施方案中，步骤2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。 [0046] 在本发明一种实施方案中，步骤2)中，每次萃取时有机溶剂的用量少于水溶液的三分之一，萃取次数为2至3次。

[0047] 在本发明一种实施方案中，步骤3)中，按照水和乙醇体积比3∶7加入乙醇或者按照水和丙酮体积比4∶6的比例加入丙酮。

[0048] 在本发明一种实施方案中，步骤3)中，加入溶剂后降温 至室温和5℃之间。 [0049] 在本发明一种实施方案中，步骤3)中，降温过程中投入盐酸头孢替安晶种，对结晶采用晾干方式干燥。

[0050] 上述实施方案所得的盐酸头孢替安精制品，按照高效液相色谱法(中国药典1995版二部附录V D)测定，其头孢替安含量不低于86％，大部分不低于87％。高分子杂质含量一般小于0.3％，大部分低于0.1％。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量低。 [0051] 鉴于盐酸头孢替安的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸头孢替安在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

[0052] 因此，根据本发明方法精制的盐酸头孢替安完全适合配制成用于治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症的抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的盐酸头孢替安和药学上可接受的赋形剂。优选地，所述药物组合物可以是冻干粉针剂或注射用制剂。 [0053] 本发明还提供了上述药物组合物在制备用于治疗敏感菌所致的感染以及手术后或外伤引起的感染和败血症的的用途。优选地，所述感染包括肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染。

[0054] 本发明从根本上改变了国内外盐酸头孢替安原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸头孢替安和盐酸头孢替安原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。 [0055] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

[0056] 一、HPLC测定盐酸头孢替安的纯度：

[0057] 仪器与试药：Agilent1100型高效液相色谱仪。水为重蒸馏水，乙腈为色谱级。盐酸头孢替安对照品(中国药品生物制品检定所，批号：1000012200504，纯度＞99％)；注射用盐酸头孢替安粉针剂(上海新先锋药业有限公司，规格：每瓶1.0g)；根据本发明方法精制获得的盐酸头孢替安样品。

[0058] 色谱条件：色谱柱为DiamonsilTMC18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液中，加入0.05mol/L磷酸二氢钾溶液，使pH调至7.6～7.8(二者容量比约为4∶1))-乙腈(88∶12)，流速1.0mL/min，检测波长254nm，柱温
25℃，进样量20μL，头孢替安的保留时间约为14分钟。

[0059] 具体操作如下：取盐酸头孢替安样品适量，加流动相制成每1毫升中含1毫克的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1毫升中含0.01毫克的溶液，作为对照溶液。取对照溶液10微升注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的10％～15％，再精密量取供试品溶液和对照溶液各10微升，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。按外标法计算出样品中头孢替安的含量。 [0060] 二、聚合物含量的测定：

[0061] 采用Sephadex G-10凝胶色谱系统检查测定盐酸头孢替安中的高分子杂质含量。 [0062] 实施例1

[0063] 取10g按照CN101633666B制得的盐酸头孢替安粗品，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为75％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为3％。将该盐酸头孢替安粗品溶于200ml水中，用1M的硫酸氢钠水溶液20ml进行处理，处理温度为30℃，处理的时间为2小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

[0064] 向上述水溶液中加入乙酸乙酯萃取2次，每次所用溶剂体积占所述水溶液体积的40％，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相。 [0065] 将所获得的盐酸头孢替安水溶液升高至45℃进行浓缩，浓缩至溶液体积为
150ml，然后向该水溶液中加入与水体积比为3∶7的乙醇，慢慢降温至15℃，进行重结晶，析出晶体，放置10小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用分析纯乙醇洗涤，空气晾干，得白色盐酸头孢替安9.5g，收率95％。图1为盐酸头孢替安精制品的红外吸收光谱。

[0066] 高效液相色谱测得头孢替安的含量为87.2％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量小于0.1％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色，其中直径大于或等于10μm的不溶性微粒约500个。

[0067] 比较实施例1

[0068] 按照中国专利CN101544662中描述的精制方法，对实施例1中采用的盐酸头孢替安粗品进行纯化，高效液相色谱测得头孢替安的含量为80.2％，分子排阻法测定聚合物含量为1％。

[0069] 实施例2

[0070] 取10g盐酸头孢替安原料药(江苏九芝堂生物制品有限公司生产，生产年份2010年8月)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为79.5％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为0.5％。将该盐酸头孢替安粗品溶于150ml水中，用2M的硫酸氢钾水溶液15ml进行处理，处理温度为40℃，处理的时间为1小时，然后降温至室温，有少量沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

[0071] 向上述水溶液中加入环己烷萃取3次，每次所用溶剂体积占所述水溶液体积的30％，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相。 [0072] 将所获得的盐酸头孢替安水溶液升高至48℃进行浓缩，浓缩至溶液体积为
100ml，然后向该水溶液中加入与水体积比为4∶6的丙酮，向其中加入少量盐酸头孢替安晶种，慢慢降温至10℃，进行重结晶，析出晶体，放置15小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用丙酮洗涤，30℃真空干燥，得白色盐酸头孢替安精制品9.6g，收率96％。 [0073] 高效液相色谱测得头孢替安的含量为87.1％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量小于0.1％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色，其中直径大于或等于10μm的不溶性微粒约400个。

[0074] 实施例3

[0075] 取10g生产日期较长的盐酸头孢替安原料药(上海新先锋药业有限公司生产，批号20080912)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为77.5％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为2.5％。将该盐酸头孢替安粗品溶于250ml水中，用1M的硫酸氢钾水溶液30ml进行处理，处理温度为35℃，处理的时间为3小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

[0076] 向上述水溶液中加入环己烷和乙酸乙酯1∶1的混合溶剂萃取3次，每次所用溶剂体积占所述水溶液体积的25％，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相。

[0077] 将所获得的盐酸头孢替安水溶液升高至40℃进行浓缩，浓缩至溶液体积为150ml，然后向该水溶液中加入与水体积比为3∶7的无水乙醇，向其中加入少量盐酸头孢替安晶种，慢慢降温至8℃，进行重结晶，析出晶体，放置12小时直至不再有晶体析出，离心机离心，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，35℃真空干燥，得白色盐酸头孢替安9.55g，收率
95.5％。

[0078] 高效液相色谱测得头孢替安的含量为86.8％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量小于0.1％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色，其中直径大于或等于10μm的不溶性微粒约600个。

[0079] 实施例4

[0080] 取10g过期的盐酸头孢替安原料药，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为75.5％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为3.5％。将该盐酸头孢替安粗品溶于150ml水中，用1M的硫酸氢钠水溶液25ml进行处理，处理温度为50℃，处理的时间为4小时，然后降温至室温，有沉淀析出，过滤后获得含水滤液。

[0081] 向上述水溶液中加入乙酸乙酯萃取4次，每次所用溶剂体积占所述水溶液体积的30％，充分搅拌后，静置，然后分离掉有机相，获得含有盐酸头孢替安的水相。 [0082] 将所获得的盐酸头孢替安水溶液升高至45℃进行浓缩，浓缩至溶液体积为
100ml，然后向该水溶液中加入与水体积比为4∶6的丙酮，向其中加入少量盐酸头孢替安晶种，慢慢降温至5℃，进行重结晶，析出晶体，放置20小时直至不再有晶体析出， 离心机离心，过滤，滤饼用丙酮洗涤，空气晾干，得白色盐酸头孢替安9.3g，收率93％。 [0083] 高效液相色谱测得头孢替安的含量为85.3％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量
0.1％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色，其中直径大于或等于
10μm的不溶性微粒约700个。

[0084] 根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。