治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂及其涂抹器

摘要

本发明公开了一种采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料，添加助剂，制成的复方苯佐卡因涂抹药液、凝胶或软膏，将含有复方药物的药液、凝胶或软膏装入涂抹器，用于口腔创面、溃疡面、粘膜表面和牙齿疾病、痔疮麻醉止痛和痒症，或者用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。

权利要求

1.一种治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于，采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料，添加医药上常用的助剂，其原料的成分和重量份数如下：苯佐卡因 5～20份；

苯扎氯铵 0.01～0.1份；

氯化锌 0.05～0.5份；

助剂 20-80份；

然后，将上述复方药物装入涂抹器中做成涂抹剂。

2.根据权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的助剂，包括溶剂、制剂成型的基质和悬浮或胶凝作用的成分、促愈合增效剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤透皮吸收促进剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、抗氧增效剂和稳定剂、皮肤增湿剂和甜味矫味剂；所述的助剂选用以下的原料和重量份：溶剂： 10～60；

基质： 1～10；

促愈合增效剂： 0.1～1；

增稠剂： 0.1～1；

表面活性剂： 0.5～2；

保湿剂： 1～10；

芳香矫味剂： 0.1～1；

螯合剂 0.1～1；

抗氧化剂、抗氧增效剂 0.1～1；

皮肤增湿剂 0.1～1；

甜味矫味剂 0.1～1；

防腐剂 0.1～1。

3.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述溶剂包括：水、乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、甘油、二甲基亚砜和醋酸乙酯。

4.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的制剂成型的基质和悬浮或胶凝作用的成分包括：卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙烯醇、硬酯酸、棕榈酸、硬酯醇、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、黄原胶、蜂胶、气相二氧化硅胶体、透明质酸、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素。

5.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的促愈合增效剂包括：尿囊素、维生素、透明质酸和积雪草苷。

6.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的表面活性剂包括：吐温、司盘、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸和十二烷基硫酸钠。

7.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的增稠剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、硬酯醇、微晶蜡、蜂蜡、环甲基硅酮等；所述的保湿剂可以包括：甘油、丙二醇、丁二醇和山梨醇；所述的皮肤增湿剂包括：角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾。

8.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的皮肤透皮吸收促进剂可以包括：乙醇、丙二醇、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、尿素、月桂氮卓酮、桉叶油和松节油；所述的螯合剂可以包括：依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸和甘胆酸；所述的抗氧化剂、抗氧增效剂包括：没食子酸丙酯、坏血酸、依地酸和依地酸二钠。

9.根据权利要求2所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的芳香矫味剂包括：天然芳香植物挥发油或人工合成香料；所述的甜味矫味剂包括：糖精钠、山梨糖醇、木糖醇和阿司帕坦。

10.如权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂的生产方法，其特征在于：将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40～-50℃溶剂适量，搅匀，浸渍36小时后，用氢氧化钠调pH至5-6.5，另取苯扎氯铵、增效剂、保湿剂加少量纯化水，加热溶解，加入基质胶液中，搅匀；再取增稠剂、氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅匀，加芳香矫味剂，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，经胶体磨磨细，得到复方苯佐卡因涂抹凝胶或软膏。

11.根据权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂，其特征在于：所述的涂抹器采用推杆式涂抹器，它包括装有药液、药膏或凝胶的筒体、活塞和涂抹头，在筒体的一端设有活塞，推杆顶在活塞的中间，推杆外面用螺母座和旋套固定，筒体的另一端安装有涂抹头的固定装置，该固定装置外面有固定套，固定安装毛刷的刷座。

12.如权利要求1所述的治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂在制备治疗牙痛的药物方面的应用。

说明书

治疗口腔及牙齿疾病的涂抹剂及其涂抹器

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗口腔溃疡及牙齿(牙龈)疾病的药物，具体地说是以苯佐卡因为主要成分的外用药涂抹剂及其涂抹器具。

背景技术

[0002] 口腔溃疡是一种口腔黏膜常见症状，可由多种疾病引起，其中复发性口腔溃疡、疱疹性溃疡是最常见的两种溃疡，临床上主要表现为“黄、红、凹、痛”四征，溃疡面引起的疼痛，严重影响病人的工作及生活。过去很多人用消炎药进行治疗，也有口服止痛药物较多，但其对胃肠道的副作用明显，而局部止痛药物的类型又较少。

[0003] 牙痛也是一种人们的常见病和多发病，包括牙龈肿痛和牙髓炎疼痛，后者疼痛剧烈。目前有的镇痛剂有效成分局麻药，主要阻断感觉神经传入，产生镇痛作用。

[0004] 在医疗实践中，人们发现苯佐卡因有治疗口腔溃疡的作用，因作为酯型局部的麻醉剂苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。

[0005] 苯佐卡因是1903年发现的，长期使用证明苯佐卡因是一种安全和有效的药物。苯佐卡因(benzocaine)，化学名为对氨基苯甲酸乙酯，分子式C9H11NO2，是一种白色针状晶体。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸。味微苦而麻；分子量165.19。熔点88-90℃。它是重要的医药中间体，可作为奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等前体原料；同时，它在医药上又用作局部麻醉剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，痔疮的镇痛、一般性痒等。有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。

[0006] 由于口腔溃疡常疼痛剧烈，影响患者生活质量，除少数病例与口腔恶性疾病有关外，绝大多数无严重后果，因而很多口腔溃疡患者来医院就诊的目的是要求减轻症状，因此开发能对口腔溃疡起止痛作用的药物十分必要。苯佐卡因自从被发现后即可用于酯型局部麻醉剂，因为苯佐卡因水中溶解极微，吸收少，全身毒性小，可作为皮肤黏膜表面使用，在国外，苯佐卡因自1926年起就作为缓解口腔疼痛的非处方药(OTC)得到广泛应用。美国药典24版，马丁编外药典都收载有苯佐卡因的一些制剂，在临床上用于缓解由咽喉炎，牙龈炎，溃疡等引起的口腔和咽喉疼痛，口腔黏膜对药物的通透性较好，局部给药较其他途径起效更为迅速。

[0007] 通过文献检索，我们查到有关苯佐卡因的文献报道如下：

[0008] 1、【题名】苯佐卡因、思密达局部治疗复发性口腔溃疡50例，【作者】林锦芬马剑波刘淑萍，【机构】荣成市人民医院，【刊名】山东医药.2002(33).【文摘】复发性口腔溃疡又名复发性阿弗他溃疡(RAU)，是一种最常见的口腔粘膜病，周期性复发是本病规律，临床上主要表现为“黄、红、凹、痛”四征。2000-2001年，我们采用苯佐卡因糊剂+思密达糊剂联合应用局部涂敷治疗RAU患者50例，疗效满意。现报告如下。临床资料：选择在我院门诊治疗的轻型RAU患者100例，男46例，女54例；年龄13-72岁，平均41岁。随机分为治疗组与对照组，两组各50例，两组患者溃疡的深度、面积和数目等各项指标上均有可比性(P＞0.05)。方法：治疗组以思密达粉剂加人适量苯佐卡因糊剂调匀成糊剂，放人瓶中备用。在使用此糊剂前，嘱患者漱口，用棉球将创面擦干，取适量糊剂涂敷于溃疡面，约0.5mm厚。用药后30分钟内不得进食及漱口饮水，4次/天，连续使用3-5天，第5天复诊，不再应用其他治疗方法。对照组口服地塞米松1·smg、维生素BZxomg、甲硝唑3次/天，用0·02％峡喃西林液漱口。结果：疗效评定标准：显效：3天内溃疡愈合，疼痛及其他症状消失；有效：
5天内溃疡愈合，疼痛减轻，临床症状消失；无效：5天内溃疡未愈合，临床症状不消失，疼痛不减轻。总有效率-(显效十有效)x100％.。

[0009] 2、【题名】苯佐卡因含片治疗口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛的临床研究【作者】周永梅[1，2]沈雪敏[1，2]吴岚[1，2]周曾同[1，2]【机构】[1]上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院·口腔黏膜科[2]上海市口腔医学研究所，【刊名】临床口腔医学杂志.2008，24(5).-310-312【文摘】目的：评价苯佐卡因含片对口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛的临床疗效和安全性。方法：采用多中心、随机、双盲、对照基质平行对照试验。口腔溃疡病例数60对，咽喉炎病例数40对，观察疼痛指数及镇痛疗效。采用X^2，t检验或非参数统计方法。结果：试验组用药第1d、第2d能有效减轻疼痛，用药第1d镇痛维持时间长，与对照组相比有统计学意义(p＜0.05)，两组不良反应发生率无统计学意义(p＝0.444)。结论：苯佐卡因含片能有效缓解和消除口腔溃疡、急性咽喉炎引起的疼痛，且安全性好。

[0010] 3、【题名】苯佐卡因糊剂治疗口腔溃疡的临床研究【作者】俞未一[1]李振汉[2]等【机构】[1]南京医科大学口腔医学院，【刊名】临床口腔医学杂志.2000，16(4).-235-237【文摘】目的研究临床应用苯佐卡因糊剂治疗口腔溃疡的疗效。方法：以德国史达德大药厂生产的甘美达凝胶为对照组，对苯佐卡因糊剂的疗效、止痛效果及不良反应进行临床观察，并进行统计学检验。结果实验组和对照组在用药后各项指标均有改善，其差异有显著性意义(P＜0.05)，但两组疗效差异无显著性意义(P＞0.05)。结论苯佐卡因糊剂是一种安全、有效、副作用小、使用方便的口腔粘膜用药。

[0011] 但是目前苯佐卡因主要是作为单方药物进行应用，一般是含片、水剂、糊剂或粉剂，使用也不方便，特别是用于治疗口腔溃疡、牙龈疼痛等病症时，这些剂型不能在口腔停留或停留时间较短，疗效不理想。

发明内容

[0012] 本发明的目的在于提供一种具有独特的三重作用的，能治疗口腔溃疡、牙龈疼痛、咽喉糜烂的苯佐卡因复方药物，将该苯佐卡因复方药物做成涂抹剂，并将其装入特定的涂抹器具中，以使得使用更为方便和简单。本品对唇疮疹口腔溃疡消炎止痛效果甚佳，疗效确切，无毒副作用。

[0013] 基于此目的，本发明首先提出采用苯佐卡因、苯扎氯铵和氯化锌为主要原料的组合物，添加医药上常用的助剂，作为治疗口腔溃疡以及牙痛(牙龈病痛)复方药物，其原料的成分和重量份数如下：

[0014] 苯佐卡因 5～20份；

[0015] 苯扎氯铵 0.01～0.1份；

[0016] 氯化锌 0.05～0.5份；

[0017] 助剂 20-80份。

[0018] 然后，将苯佐卡因复方药物做成涂抹剂，并将其装入推杆式涂抹器中。

[0019] 以上所述的助剂，包括了溶剂、制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分、促愈合增效剂、表面活性剂、保湿剂、皮肤透皮吸收促进剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、抗氧增效剂和稳定剂、皮肤增湿剂、甜味矫味剂等，做成的产品为药液、药膏或凝胶。

[0020] 比较适合本发明的助剂选用以下的原料和重量份：

[0021] 溶剂： 10～60；

[0022] 基质： 1～10；

[0023] 促愈合增效剂： 0.1～1；

[0024] 增稠剂： 0.1～1；

[0025] 表面活性剂： 0.5～2；

[0026] 保湿剂： 1～10；

[0027] 芳香矫味剂： 0.1～1；

[0028] 螯合剂 0.1～1；

[0029] 抗氧化剂、抗氧增效剂 0.1～1；

[0030] 皮肤增湿剂 0.1～1；

[0031] 甜味矫味剂 0.1～1；

[0032] 防腐剂 0.1～1。

[0033] 所述溶剂可以包括：水、乙醇、丙二醇、异丙醇、聚乙二醇、液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇，还包括甘油、二甲基亚砜、醋酸乙酯等等。

[0034] 所述制剂成型的基质成分、悬浮或胶凝作用的成分可以包括：卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙烯醇、硬酯酸、棕榈酸、硬酯醇、单硬酯酸甘油酯、聚乙二醇、黄原胶、蜂胶、气相二氧化硅(胶体)、透明质酸、纤维素衍生物，比如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。

[0035] 所述促愈合增效剂可以包括：尿囊素、维生素、透明质酸、积雪草苷等等。

[0036] 所述表面活性剂可以包括：吐温、司盘、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸、十二烷基硫酸钠等等。

[0037] 所述增稠剂可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、硬酯醇、微晶蜡、蜂蜡、环甲基硅酮等。

[0038] 所述保湿剂可以包括：甘油、丙二醇、丁二醇，山梨醇等等。

[0039] 所述皮肤透皮吸收促进剂可以包括：乙醇、丙二醇、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、尿素、月桂氮卓酮、挥发油类，比如，桉叶油、松节油、表面活性剂类等等。

[0040] 所述螯合剂可以包括：依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甘胆酸等等。

[0041] 所述防腐剂可以包括：乙醇、山梨酸、羟基苯甲酸酯、苯甲醇类等等。

[0042] 所述皮肤增湿剂可以包括：角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾等等。

[0043] 所述抗氧化剂、抗氧增效剂可以包括：没食子酸丙酯、坏血酸、依地酸、依地酸二钠等等。

[0044] 所述甜味矫味剂可以包括：糖精钠、山梨糖醇、木糖醇、阿司帕坦等等[0045] 所述芳香矫味剂可以包括：天然芳香植物挥发油，如薄荷、冬青、丁香、柠檬、橘子、橙皮、桂皮等；还包括人工合成香料，如薄荷醇、香芹酮、茴香烯等等。

[0046] 从上述的背景技术我们了解到，苯佐卡因为一种局麻药，常用于伤口、粘膜、皮肤疼痛及搔痒；苯扎氯铵为一种作用快的消毒抑菌药；氯化锌具有收敛及抗菌作用；因此本方具有独特的三重作用，能迅速解决口腔、牙龈等疼痛。本品对唇疮疹口腔溃疡消炎止痛效果甚佳，疗效确切，无毒副作用。

[0047] 苯佐卡因的合成方法主要有：①以对甲基苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化制得苯佐卡因；②先用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得对氨基苯甲酸，再与无水乙醇在酸性条件下酯化得苯佐卡因；③酯化与还原合并为一步进行；④对硝基苯甲酸在浓硫酸的催化下先酯化得对硝基苯甲酸乙酯，对硝基苯甲酸乙酯经铁粉还原得苯佐卡因。

[0048] 苯扎氯铵，英文名称：Benzalkonium Chloride，中文别名：洁尔灭，苯扎氯铵是一种阳离子表面活性剂，属非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌灭藻能力，能有效地控制水中菌藻繁殖和粘泥生长，并具有良好的粘泥剥离作用和一定的分散、渗透作用，同时具有一定的去油、除臭能力和缓蚀作用。【药理】为阳离子表面活性剂类广谱杀菌剂，能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体胞浆物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用，对革兰阳性细菌作用较强，对绿脓杆菌、抗酸杆菌和细菌芽孢无效。能与蛋白质迅速结合，遇有血、棉花、纤维素和有机物存在，作用显著降低。【适应症】用于手术前皮肤消毒、粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)作为消毒剂广泛使用。能改变细菌胞浆膜通透性，使菌体物质外渗，阻碍其代谢而起杀灭作用。对革兰氏阳性细菌作用较强，对绿脓杆菌、抗酸杆菌细菌芽孢无效。适用于手术前皮肤消毒，粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。

[0049] 氯化锌，中文名称：氯化锌，英文名称：Zinc Chloride，分子式：ZnCl2，氯化锌是无机盐工业的重要产品之一，氯化锌易溶于水，溶于甲醇、乙醇、甘油、丙酮、乙醚，不溶于液氨。潮解性强，能自空气中吸收水分而潮解。具有溶解金属氧化物和纤维素的特性。医药上，有报道，氯化锌水溶液能够治疗慢性鼻咽炎、鼻出血和皮肤湿疹等。

[0050] 本发明复方苯佐卡因可以制成药液、药膏或凝胶。

[0051] 药液的制备方法是：

[0052] 将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40～-50℃溶剂适量，搅匀，浸渍36小时后，用氢氧化钠调pH至5-6.5，另取苯扎氯铵、增效剂，加适量净水，加热溶解，再取氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述溶液中，随加随搅拌，搅匀，加芳香矫味剂，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因药液。

[0053] 药膏的制备方法是：

[0054] 将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40～-50℃溶剂适量，搅匀，浸渍36小时后，用氢氧化钠调pH至5-6.5，另取苯扎氯铵、增效剂，加适量乙二醇、明胶等基质和净水，加热溶解，加入基质溶液中，搅匀。再取氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述溶液中，随加随搅拌，搅匀，加芳香矫味剂，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因药膏。

[0055] 本发明复方苯佐卡因凝胶的制备方法是：

[0056] 将基质置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40～-50℃溶剂适量，搅匀，浸渍36小时后，用氢氧化钠调pH至5-6.5，另取苯扎氯铵、增效剂、保湿剂加少量纯化水，加热溶解，加入基质胶液中，搅匀。再取增稠剂、氯化锌、表面活性剂置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅匀，加芳香矫味剂，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，经胶体磨磨细，然后装至涂抹器具中，即可以得到复方苯佐卡因涂抹凝胶。

[0057] 治疗方法：使用推杆式涂抹器，装入药液、药膏或凝胶，然后对准口腔溃疡或牙龈处推出药物，涂抹在患处。

[0058] 以上所述的推杆式涂抹器，它包括装有药液、药膏或凝胶的筒体、活塞和涂抹头，其结构是：在筒体的一端设有活塞，推杆顶在活塞的中间，推杆外面用螺母座和旋套固定，筒体的另一端安装有涂抹头的固定装置，该固定装置是锥管或刷座，外面有固定套，锥管用于固定膏体物料，刷座用于安装毛刷，毛刷用于涂抹液体、半流体、凝胶等。

[0059] 推杆式涂抹器的安装和使用方法是：将筒体灌满液体、半流体或凝胶，安装好刷座和毛刷，一端装上活塞、推杆，将推杆推向前，液体即可通过从筒体把液体挤压出到毛刷，人们就可以用毛刷将药液或药膏涂到患处。

[0060] 本发明复方苯佐卡因凝胶的主要药效学实验表明，复方苯佐卡因凝胶局部给药对豚鼠醋酸型及细菌型口腔溃疡有明显促进溃疡愈合的作用：对小鼠腹腔毛细血管的通透性、大鼠蛋清性足肿及棉球肉芽肿的增生，有明显的抑制作用，并显示一定的量效关系；可抑制光热致大鼠甩尾反应，镇痛作用随药物浓度的增加而加强。小鼠巴豆油性耳肿及醋酸型扭体试验表明，复方苯佐卡因凝胶能够抑制小鼠的ED50(半数有效浓度)及95％可信限分别为：39.80(28.95～50.00)g％和40.57(26.43～53.05)g％；

具体实施方式

[0061] 以下的实施例是本发明复方苯佐卡因药物制备的配方及制备方法，但本发明不限于实施例的内容：

[0062] 实施例1：

[0063]

[0064]

[0065] 制法：将卡波姆置不锈钢或耐酸碱搅拌机中，加入40～-50℃水适量，搅匀，浸渍36小时后，用氢氧化钠调pH至6，另取苯扎氯铵、尿囊素、乙二胺四乙酸二钠、聚乙烯吡咯烷酮和糖精钠加少量纯化水，加热溶解，加入卡波姆胶液中，搅匀。再取聚乙二醇、吐温-60、氯化锌、没食子酸丙酯、丙二醇、山梨酸、硬脂醇置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅匀，加薄荷油，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，经胶体磨磨细即得。

[0066] 实施例2：

[0067]

[0068] 制法：取苯扎氯铵、尿囊素、乙二胺四乙酸二钠和木糖醇加适量纯水，加热溶解，搅匀。再取聚乙二醇、吐温-60、氯化锌、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、蜂蜡置配料罐中于70～75℃使溶化，加苯佐卡因使溶解，缓缓加入上述水液中，随加随搅拌，搅匀，加柠檬油，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，放冷，即得。

[0069] 各辅料在处方中的作用

[0070] 增效剂：本品中用尿囊素(Allantoinunm)，化学名2，5-二氧代-4-咪唑烷基脲，[10]作为辅助促进溃疡及伤口愈合的增效剂 。

[0071] 凝胶水溶性基质：卡波姆934P型(Carbomer-934P)，又名聚羧乙烯。卡波姆为广泛应用的新辅料，为高分子量丙烯酸交联聚合物与0.75％～2％(W/W)的聚烷基蔗糖共聚而得的化合物，是当今唯一被认为可作为内服的药品级树脂。卡波姆结构中含有56～68％的羧酸基，为白色、疏松的粉末，酸性，吸湿性强，较易溶于温热(40～50℃)纯水中，遇水后有时会形成小团块，当放置后逐渐膨溶而使基质细腻。水溶液具良好的粘度，稳定性强，安全无毒，不会诱导致敏和产生刺激性，在药剂中常作为乳化剂、增稠剂、助悬剂、粘合剂、缓释剂和软膏基质。具有水溶性基质的特点，且搽于皮肤上有特别细腻滑爽感，与皮肤藕合效果极佳。

[0072] 此外，1％水溶液的PH为3.0，可用氢氧化钠、碳酸氢钠、极性胺类、碱性氨基酸等碱性物质中和，在PH6～12时最为粘稠。用碱中和后形成凝胶，使基质色泽亮白透明，外观[11]良好且稳定。在本品中卡波姆作为主要凝胶水溶性基质 。

[0073] 抗氧增效剂和稳定剂：乙二胺四乙酸二钠(Ethyleneodiaminete Traacetic Acid [12]disodium)，简称EDTA-2Na，作为抗氧增效剂和稳定剂 。

[0074] 芳香矫味剂：薄荷油(Mentha Oil)。又名薄荷素油，作为芳香矫味剂[13]。

[0075] 凝胶基质：聚乙二醇(Polyethylene Glycol)(简称PEG)，系将乙烯乙醇与环氧乙烷聚合而成的杂链聚合物，聚乙二醇分子中唯一的作用部分为其二个羟基，其分子的83％～99％属于化学不活性的醚，化学性质比较稳定。分子式可用HOCH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH表示，n的数目可由少到多，分子量在200-8000之间。分子量不同其物理性状也不同，200-700者为液体，1000以上者为固体。液体通常为澄明无色或浅色浓稠液，有吸湿性，不挥发。固体外观似蜡，触之有滑腻感，吸湿性较小，熔点为38-61℃。由于聚乙二醇在水中有较高溶解度，虽具有油样的外观，但能与水任意混合。从凝胶基质的角度来看，这一特殊性质是非常重要的。

[0076] 根据文献报道，聚乙二醇1500，外观与凡士林相似，能全部溶于水而成透明溶液，吸湿性介于液状和固态之间，粘稠性和溶媒性质与固态聚乙二醇相近，适用于作软膏基质，所以本品取聚乙二醇1500以适当的比例与卡波姆相混合，制得稠度适宜的水溶性基质再与苯佐卡因等制成本品，性质稳定，且耐热，耐寒，不酸败，不易生霉，并避免苯佐卡因遇水易水解断链不稳定的缺点。无毒副作用，无刺激性，并能吸收皮肤病灶面的水性分泌物，故[14]用于润湿面上的效果较好。此外，从聚乙二醇药理性来看，该系列的产品是安全的 。故作为本品凝胶基质。

[0077] 乳化剂和稳定剂：吐温-60(Tween-60)，又名聚山梨酯60(Polysorbate60)，作为乳化剂和稳定剂。

[0078] 抗氧剂：没食子酸丙酯(Propyl Gallate)，别名培酸丙酯，作为抗氧剂。

[0079] 溶剂和保湿剂：丙二醇(Propyl Gallate)，别名1，2-二羟基丙烷，作为溶剂和保[17]湿剂 。丙二醇在项目中为主要增溶剂，丙二醇对苯佐卡因的增溶机理为氢键缔合，苯佐卡因分子结构上N和O原子上有未成对的电子，它在水溶液中易与羟基中的氢离子形成氢键，使药物溶解度增加。

[0080] 溶剂：纯水(Pure Water)，作为溶剂[18]，在本品中为主要溶剂。

[0081] 增稠剂[19]和稳定剂：聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)，简称聚维酮[19] [20](Polyvidone)或PVP，作为增稠剂 和稳定剂 。

[0082] 甜味矫味剂；糖精钠(Sodium Sdccharin)，别名可溶性糖精，作为甜味矫味剂[21]。

[0083] 防腐剂：山梨酸(Sorbic Acid)，学名2，4-己二烯酸，作为抑菌防腐剂[22]。

[0084] 保湿剂：硬脂醇(Stearyl Alcohol)，又名十八醇，作为保湿剂[23]。

[0085] 本发明人用上述实施例复方苯佐卡因凝胶进行临床研究，采用随机双盲、基质平行对照、多中心临床研究，对照组和试验组之间基础情况(性别、年龄、心率、呼吸、血压)和临床诊断的比较均无统计学意义(P＞0.05)。两组样本具有可比性。

[0086] 根据统计分析结果可得出结论：用复方苯佐卡因凝胶治疗口腔溃疡和急慢性咽喉炎引起的疼痛，在用药第1d、第2d能有效减轻疼痛，且在用药第1d镇痛维持时间长。用复方苯佐卡因凝胶治疗口腔溃疡引起的疼痛在用药第1d、第2d有效，而用复方苯佐卡因凝胶治疗急性咽喉炎引起的疼痛只在用药第1d有效，这可能与溃疡的自愈性、含片的作用部位有关。试验组有5例发生不良反应，出现7种情况：恶心、头晕、胃不适、怕冷、心慌、胃痛、口干，对照组2例发生不良反应，胃胀、嗳气、嗜睡。两组间比较无统计学意义。说明用复方苯佐卡因凝胶治疗口腔溃疡和急慢性咽喉炎引起的疼痛是安全的。

[0087] 二、液体制剂

[0088] 1、基础处方：

[0089] 苯佐卡因 5～20％

[0090] 苯扎氯铵 0.01～0.1％

[0091] 氯化锌 0.05～0.5g

[0092] 溶剂：10～60％

[0093] 增稠剂：0.1～10％

[0094] 表面活性剂：0.5～10％

[0095] 保湿剂：1～10％

[0096] 芳香矫味剂：0.1～1％

[0097] 上面所述制剂由除了包括有效剂量的苯佐卡因、苯扎氯铵、氯化锌外，还包括了溶剂、增稠剂：、表面活性剂、保湿剂、皮肤透皮吸收促进剂、螯合剂、防腐剂、抗氧化剂、抗氧增效剂和稳定剂、皮肤增湿剂、甜味矫味剂等等。

[0098] 所述溶剂可以包括：水、醇，比如，乙醇、丙二醇、聚乙二醇、液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、月桂醇、肉豆蔻醇、还包括甘油、苯甲醇、二甲基亚砜、醋酸乙酯、脂肪油等等。

[0099] 所述增稠剂：可以包括：卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙二醇、黄原胶、卡拉胶、蜂胶、气相二氧化硅(胶体)、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、微晶蜡、蜂蜡、硬酯醇、纤维素衍生物，比如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等。

[0100] 所述表面活性剂可以包括：吐温、司盘、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、羊毛酯及其衍生物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸、棕榈酸、硬酯酸、十二烷基硫酸钠等等。

[0101] 所述保湿剂可以包括：甘油、丙二醇、丁二醇，山梨醇、透明质酸等等。

[0102] 所述皮肤透皮吸收促进剂可以包括：乙醇、丙二醇、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯、尿素、月桂氮卓酮、挥发油类，比如，桉叶油、松节油、表面活性剂类等等。

[0103] 所述螯合剂可以包括：依地酸二钠、依地酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甘胆酸等等。

[0104] 所述防腐剂可以包括：乙醇、山梨酸、羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、苯甲醇类等等。

[0105] 所述皮肤增湿剂可以包括：角鲨烷、石蜡、微晶蜡、乳酸钠或钾等等。

[0106] 所述抗氧化剂、抗氧增效剂可以包括：没食子酸丙酯、坏血酸、依地酸、依地酸二钠等等

[0107] 所述甜味矫味剂可以包括：糖精钠、山梨糖醇、木糖醇、阿司帕坦等等[0108] 所述芳香矫味剂可以包括：天然芳香植物挥发油，如薄荷、冬青、丁香、柠檬、橘子、橙皮、桂皮等；还包括人工合成香料，如薄荷醇、香芹酮、茴香烯等等。

[0109] 液体制剂实施例1：

[0110]

[0111] 制法：取苯扎氯铵、氯化锌、柠檬酸加适量纯水，搅拌溶解，再加入羟丙甲基纤维素，搅拌30分钟或以上，至形成均一的液体；另取乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、羟基苯甲酸乙酯、苯佐卡因置配料罐中，搅拌使溶解，缓缓加入上述胶液中，随加随搅拌，搅匀，加薄荷油，搅匀，加纯水至规定量，充分搅匀，即得药液。

[0112] 实施例2：

[0113]

[0114] 制法：取乙醇、丙二醇、聚乙二醇400、蜂胶、薄荷醇置配料罐中，搅拌30分钟或以上，至形成均一的液体，加入苯佐卡因使溶解，备用；另取苯扎氯铵、氯化锌、依地酸二钠、聚乙烯吡咯烷酮加适量纯水，搅拌溶解，缓缓加入上述液体中，随加随搅拌，加纯水至规定量，充分搅匀，制成药膏或凝胶。

附图说明

[0115] 图1是本发明药液、药膏或凝胶推杆式涂抹器的结构示意图；

[0116] 图中序号及部件名称：1、药刷；2、固定装置；3、固定套；4、筒体；5、活塞；6、螺母座；7、旋套；8、推杆。

[0117] 如图所示，推杆式涂抹器，它包括装有药液、药膏或凝胶的筒体4、活塞5和涂抹头，其结构是：在筒体4的一端设有活塞5，推杆8顶在活塞5的中间，推杆8外面用螺母座6和旋套7固定，筒体4的另一端安装有涂抹头的固定装置2，该固定装置2是锥管或刷座，外面有固定套3，锥管用于固定膏体物料，刷座用于安装药刷1，药刷用于涂抹液体、半流体、凝胶等。

[0118] 推杆式涂抹器的安装和使用方法是：将筒体灌满液体、半流体或凝胶，安装好刷座和毛刷，一端装上活塞5、推杆8，将推杆8推向前，液体即可通过从筒体3把液体挤压出到毛刷1，人们就可以用毛刷将药液或药膏涂到患处。

[0119] 临床试验数据

[0120] 本发明制剂经过几年的实践证明，安全有效，具有作用持久，使用方便等优点，是一种较为理想的口腔溃疡等治疗药物，

[0121] 复发性口腔溃疡、口腔粘膜炎(复发性口疮、疱疹性口炎、创伤性口炎)，即人们常说的口腔溃疡、口唇疱疮痛等，是一常见病、多发病，是口腔疾病的主要症状，给患者造成极大的痛苦。目前国内外用于治疗的药物有全身及局部用药二大类，但大多数以局部用药为主，制剂为散剂、膜剂、软膏、含片、漱口剂、凝胶剂等，所含药物以收敛止痛、抗菌消炎及促进愈合的药物为主。散剂与粘膜粘合性不好，易被唾液稀释、冲散并带离溃疡面，达不到应有的药效。膜剂的制备较为复杂，使用也不甚方便。软膏制剂的效果较好且较为常用，而口腔溃疡软膏主要以凡士林、羊毛脂为辅料，由于它们都是油性基质，不易粘附在口腔粘膜表面，效果不是很佳。本发明制成的口腔溃疡凝胶，该制剂在保证原有药效的基础上，克服了原有的口腔溃疡软膏若以亲水性的辅料为基质，在口腔内易被唾液稀释、溶解，若以油性的辅料为基质，不易涂展，粘膜附着性差的缺点，从而延长了药物在粘膜表面的滞留时间，增强了药物的作用。卡波姆(Carbomer)为一类丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，制剂上用作增稠剂、助悬剂和粘合剂，与羧甲基纤维素合作为粘膜粘贴剂的基质，它具有良好的粘合性、凝胶性和成膜性，对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应。口腔粘膜用药采用卡波姆934P作为软膏剂的水溶性基质，卡波姆934P为高分子量丙烯酸交联聚合物与聚烷基蔗糖的聚合物[Cb-934P:(C3H4O2)x.(C3H5-)y]，是当今唯一被认为可作为内服的药品级树脂。美国80年代初就开发上市了以卡波姆为基质的治疗口腔溃疡的OTC品种，称为凝胶剂(Gel)，其制成小包装装入软管中，患者使用携带十分方便，目前国内市场有几种进口的治疗口腔溃疡类软膏制剂，分别是：美国百时美施贵宝公司的康宁乐口内膏(KENALOG in ORABASE)，其主要有效成分为肾上腺糖皮质激素类；瑞士素高药厂生产深圳健安医药公司总经销的素高捷疗口腔膏(Solcoseryl Dental Adhesive Paste)，其主要有效成分为幼牛血液透析物和聚醚醇；德国史达德大药厂生产山东医药公司新药开发公司总经销的甘美达凝胶(Kamistad-Gel)，其主要有效成分为利多卡因。上述进口药品的价格都较高，在我国治疗口腔溃疡的药物并不多，而患者却不少，为满足市场，开发出一种使用方便的商品，相信能受到医生和患者的欢迎。

[0122] 本发明处方有效成分：苯佐卡因20％，苯扎氯铵0.02％，氯化锌0.1％；非活性成分：尿囊素，卡波姆，乙二胺四乙酸二钠，薄荷油，聚乙二醇，吐温-60，没食子酸丙酯，丙二醇，纯水，聚乙烯吡咯烷酮，糖精钠，山梨酸，硬脂醇。用于治疗口腔溃疡、唇疱疹痛，热病疱疹痛和口腔、牙龈疼痛等。试验未见不良反应的报道，临床使用证明是安全有效的。

[0123] 制剂的稳定性试验

[0124] 经影响因素试验，结果表明本品对光、热、湿相对稳定。本品光照过强或时间过长，制剂外观会发生变色，低温下稳定。在高温60℃以上制剂外观变黄，在过高的温度80℃以上外观变黄并会产生分层，使制剂含量不均匀，提示应密闭、阴凉处保存。加速稳定性试验与留样观察试验，检测各项指标均无明显变化，提示本品在上市用包装条件下，药品质量稳定。留样观察试验提示24个月内药品质量仍稳定，36个月有所变化，根据稳定性试验结果，将有效期暂定为两年。

[0125] 药理毒理试验及主要药效学试验

[0126] 本发明药物局部给药对豚鼠醋酸型及细菌型口腔溃疡有明显促进溃疡愈合的作用；对小鼠腹腔毛细血管的通透性、大鼠蛋清性足肿及棉球肉芽肿的增生，有明显的抑制作用，并显示一定的量效关系；可抑制光热致大鼠甩尾反应，镇痛作用随药物浓度的增加而加强。小鼠巴豆油性耳肿及醋酸型扭体试验表明，本品能够抑制小鼠的ED50(半数有效浓度)及95％可信限分别为：39.80(28.95-50.00)g％和40.57(26.43-53.05)g％；抑制小鼠扭体的ED50及95％可信限分别为：34.48(22.87-43.22)g％和33.54(19.49-43.04)g％，二药的ED50经“t”检验无明显差异(P＞0.05)。抗菌试验表明，二药对临床分离的215株7种口腔常见致病菌的MIC50、MIC 90及MIC范围均大致相同。ig和sc给药，二药对金黄色葡萄球菌及乙型溶血性链球菌感染小鼠引起的死亡，均无明显的保护作用，显示相同的抗菌作用。表明本品具有良好的镇痛、抗炎、抗菌作用以及对动物实验性口腔溃疡的治疗作用，与美产OMA药效作用相似。

[0127] 急性毒性试验

[0128] 小鼠灌胃LD 50值为7.16g/Kg，95％可信限为5.62-8.97g/Kg。中毒症状表现为身体摇摆、步态不稳、翻正反射消失、呼吸严重抑制、紫绀、窒息死亡。一次性大鼠口腔正常粘膜、损伤粘膜用本品2g/Kg，未观察到大鼠出现明显的全身中毒表现和死亡情况，其全身状态、外观行为、体重给药前后比较均无异常及差异。

[0129] 局部用药毒性研究的试验

[0130] 大鼠口腔粘膜刺激试验表明：本品涂抹大鼠口腔正常粘膜、损伤粘膜，连续涂抹给药三次，相当于3g/Kg，均无不良刺激和毒付反应。本品0.1g/只给兔眼结膜囊内涂药，亦未观察到对兔眼的刺激反应。本品0.2g/只给豚鼠皮肤致敏接触和激发接触，均无过敏反应。

[0131] 临床部分

[0132] 供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究及文献资料综述

[0133] 药理、毒理研究试验结果证明本品是安全有效的，在试验数据的基础上，完成了供临床医师参阅的临床前药理、毒理研究及文献资料综述。。

[0134] 临床研究计划及研究方案

[0135] 根据卫生部《新药审评办法》的要求，并参照《新药(西药)临床研究指导原则》和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》，参阅综述资料，拟定本品治疗复发性口腔溃疡的临床研究的计划，设治疗组与对照组，疗程6天，通过临床研究考察本品的疗效及其对人体的安全性。

[0136] 口腔溃疡临床研究结果

[0137] 北京大学口腔医学院临床药理基地进行临床研究试验，共观察复发性口腔溃疡123例，其中试验组(复方苯佐卡因凝胶)63例，对照组(安慰剂)60例。复方苯佐卡因凝胶用药后1分钟、5分钟时，试验组对自发疼的止痛有效率为41.27％、90.48％，而对照组是10.00％、23.33％，试验组止痛疗效明显优于对照组；复方苯佐卡因凝胶止痛起效快，起效时间为1.53±1.12分钟，止痛维持时间较长，维持时间为111.65±81.65分钟：说明本品对复发性口腔溃疡局部病损有较好的止痛作用。用药后3天、6天试验组溃疡愈合有效率为57.14％、95.24％，而对照组是15.00％、45.00％，试验组溃疡愈合疗效明显优于对照组：说明本品对复发性口腔溃疡局部病损有较好的促进愈合作用。试验组对溃疡渗出、充血的治疗疗效明显优于对照组：说明本品对复发性口腔溃疡局部病损有较好的减少渗出、充血的作用。试验结果表明：本品对复发性口腔溃疡具有止痛、收敛、促进愈合作用。临床研究中未发现毒副作用及不良反应。

[0138] 牙痛研究结果试验：

[0139] 对比本发明的复方苯佐卡因凝胶(以下简称凝胶)的镇痛作用。方法：采用电刺激家兔牙髓法、光电刺激大鼠尾巴(甩尾)法。结果：局部给药，凝胶能显著提高动物痛阈，显示良好的镇痛作用，具有剂量依赖性。结论：凝胶均具有镇痛作用，作用强，可用于牙痛的治疗。

[0140] 具体临床：

[0141] 复方苯佐卡因软膏对复发性口腔溃疡临床疗效的观察总结

[0142] 药物：本发明的复方苯佐卡因涂抹剂，

[0143] 试验单位：北京大学口腔医学院

[0144] 该药含局部止痛剂(苯坐卡因)、抗菌剂(本扎氯铵)、收敛剂(氯化锌)，涂抹于复发性口腔溃疡病损局部，旨在起到止痛、收敛、促进愈合的作用。为科学客观的考察该制品的安全性、临床疗效、副反应，由北京大学口腔医学院临床药理基地具体负责该项临床试验。本品属化学药品第四类之5，进行生物等效性试验，进行了随机盲目对照的临床研究。共观察复发性口腔溃疡123例，完成123例，试验药物组63例，对照药物组60例。

[0145] 资料与方法

[0146] 一、诊断标准：

[0147] 复发性口腔溃疡：原因不明，反复发作，有自限性的圆形或椭圆形溃疡。(参照高等医学院校规划教材“口腔内科学“，人民卫生出版社，1995年，第三版，356页。)[0148] 1、局部症状：烧灼感，激惹疼，自发疼。

[0149] 2、局部体征：直径约2～4mm圆形椭圆型溃疡，表面凹陷，覆有灰黄色渗出，周围有窄充血晕。

[0150] 二、入选标准

[0151] (一)纳入条件

[0152] 1、选符合诊断标准的门诊轻型口疮病例。

[0153] 2、性别不限、年龄18～65岁。

[0154] 3、无严重的全身疾病，如：心血管病、肝肾功能障碍、内分泌疾病、免疫疾病、造血系统等及精神病。具有清楚判断疼痛强度的能力。

[0155] 4、试验前两周内未用过抗菌素、免疫制剂及其他药物。参加本试验前24小时未使用过止痛药或可能影响观察疼痛疗效的药物，如：镇静剂、抗过敏药。

[0156] 5、应选择口疮病损出现未超过三天者，其渗出、充血程度均需在轻度以上，患者口腔内溃疡数目不多于3个，每块溃疡直径不大于5mm，选择其中最大、最痛的一个作为观察溃疡。纳入观察的溃疡，其自发疼及激惹的程度按VAS标尺法分段均在3以上。

[0157] 6、签署知情同意书。

[0158] (二)排除条件

[0159] 1、口炎型口疮及重型口疮。

[0160] 2、溃疡位于移行沟、舌系带、咽后壁等部位，其大小不易测量、外用药物不易掌握剂量者。

[0161] 3、伴有可能影响观察疗效的其他疼痛明显的病变，如：冠周炎、急性牙髓炎、急性根尖炎等。

[0162] 4、溃疡有创伤因素。

[0163] 三、试验方法

[0164] (一)试验药物及用法

[0165] 试验药物：复方苯佐卡因软膏，管装，每管10克，用法：擦去溃疡表面唾液后，隔离唾液，将软膏涂于溃疡表面。每次饭后及睡觉前各上药一次。

[0166] 对照药物：不含复方苯佐卡因等主要成份的基质及赋形剂，其包装、剂型、外观、气味等与试验药物完全相同。用法：同复方苯佐卡因软膏。

[0167] (二)分组

[0168] 本试验为随机、双盲、安慰剂对照试验。由不参加试验的药厂人员随机编号，交由试验单位不参与试验的人员保管，结束时揭密。

[0169] 为确保完成病例的数量，纳入了123个病例，根据随机表分组，试验组(复方苯佐卡因软膏)63例，对照组(安慰剂)60例。

[0170] (三)观察指标

[0171] 1、疼痛程度

[0172] 采用VAS(Visual Analogue Scale)标尺法分段，0为无痛，1～3为轻度疼痛，4～7为中度疼痛，8～10为重度疼痛。

[0173] (1)自发痛：没有外界刺激的情况下患者感觉溃疡疼痛的程度。

[0174] (2)激惹痛：用牙周探针的前端侧面轻轻碰触溃疡面的中心，患者感觉的疼痛。

[0175] 2、溃疡面积：溃疡最大直径与和其垂直直径的乘积(mm2)。

[0176] 3、渗出面积：渗出最大直径与和其垂直直径的乘积(mm2)。

[0177] 4、充血面积：充血的最大直径和其垂直直径的乘积减溃疡面积(mm2)。

[0178] 5、渗出程度：溃疡表面无渗出(-)；有灰白(黄)少量渗出(+)；渗出物多并形成伪膜(++)。

[0179] 6、充血程度：无充血(-)；微红(+)；深红(++)。

[0180] 7、止痛起效时间：用药到自发疼痛开始减轻的时间。

[0181] 8、止痛维持时间：自发疼痛开始减轻到由恢复至用药前疼痛程度的时间。

[0182] 上述各指标1、2作为主要疗效观察，指标3、4、5、6、7、8仅观察其变化情况，不作为疗效分析指标。

[0183] (四)试验程序

[0184] 1、将试验药物及对照药物按随机表编号。

[0185] 2、纳入本试验的病人，签署知情同意书后，依次编号。

[0186] 3、填观察表，记录用药前溃疡(渗出、充血)面积、渗出(充血、疼痛)程度。

[0187] 4、根据患者编号，选用与其编号相同编号的药膏轻轻涂于患处。(并将该编号药膏发给患者带走使用)

[0188] 5、即时记录用药后自发疼痛消失时间。

[0189] 6、用药后1分钟、5分钟由医师询问溃疡疼痛情况，按VAS标尺法分段记录自发痛、激惹痛的数值。

[0190] 7、用药后三天、六天分别记录溃疡(渗出、充血)面积、渗出(充血)程度及不良反应。

[0191] (五)疗效观察及判断

[0192] 疗效评价主要根据溃疡面积变化及自发疼痛VAS值的变化。溃疡面积、渗出、充血面积和程度及激惹疼痛的程度结合分级标准，得出治疗前后差值、症状缓解率。

[0193] 1、溃疡、渗出、充血面积缩小率

[0194]

[0195]

[0196] 2、疼痛程度

[0197] 自发痛、激惹痛分别评价。

[0198] (1)疼痛差值：治疗前VAS值与治疗后VAS值的差

[0199] (2)疼痛缓解率：

[0200]

[0201]

[0202] (3)止痛起效时间：用药到自发疼痛开始减轻的时间。

[0203] (4)止痛维持时间：自发疼痛开始减轻到由恢复至用药前疼痛程度的时间。

[0204] (六)安全性、不良反应观察

[0205] 不良反应：局部疼痛、充血加重、其他不适或病损。全身反应包括头晕、恶心、过敏。以(+)、(-)表示。

[0206] 四、统计学分析

[0207] 1、t-检验：各指标治疗前后的均数、前后差值、变化率等组间对比。治疗前后配对对比。

[0208] 2、方差分析：比较实验组与对照组的临床疗效。

[0209] 3、X2检验：治疗前两组年龄、性别、病情的均衡性对比。

[0210] 五、知情同意书

[0211] 试验医师必须向患者讲清试验目的、方法、程序。每位受试者必须阅读知情同意书，由试验医生及患者同时签名，证明患者在知情同意的情况下开始试验。

[0212] 一般资料

[0213] 本试验共选入123例复发性口腔溃疡患者，其中试验组63例、对照组60例。

[0214] 表1两组性别、年龄、病程均数对比

[0215]

[0216] P＞0.05

[0217] 两组性别、年龄、程度对比无显著差异

[0218] 表2两组溃疡发病天数对比

[0219]

[0220] P＞0.05

[0221] 两组溃疡发病天数对比无显著差异。2

[0222] 实验组2例及对照组1例发病天数为5天，鉴于其溃疡直径均为5mm

[0223] 其他条件亦在入选范围之内，因此仍将该三例纳入观察。

[0224] 表3治疗前溃疡面积、渗出、充血面积及程度两组对比

[0225]

[0226] P＞0.05

[0227] 治疗前两组对比均无显著差异。

[0228] 结果：

[0229] 表1用药前后溃疡面积缩小程度(mm2)

[0230]

[0231] 治疗前两组间无显著差异。P＞0.05

[0232] △P＜0.05治疗后与治疗前对比有显著差异。

[0233] *＜0.05治疗后两组间对比有显著差异。

[0234] 表2治疗三、六天后溃疡渗出及充血面积缩小程度(mm2)

[0235]

[0236] 治疗前、用药三天时的充血面积两组对比无显著差异。P＞0.05

[0237] △P＜0.05治疗后与治疗前对比有显著差异。

[0238] *P＜0.05治疗后组间对比有显著差异。

[0239] 表3治疗三、六天后溃疡渗出、充血缓解程度

[0240]

[0241] 治疗前、用药三天时的充血面积两组对比无显著差异。P＞0.05

[0242] △P＜0.05治疗后与治疗前对比有显著差异。

[0243] *P＜0.05治疗后组间对比有显著差异。

[0244] 表4用药后溃疡疼痛程度的变化(VAS计分)

[0245]

[0246] 两组用药前无显著差异P＞0.05。

[0247] △P＜0.05 △△P＜0.005治疗后与治疗前对比有显著差异。

[0248] *P＜0.005治疗后疼痛程度两组对比有显著差异。

[0249] 表5用药前后两组自发疼止痛疗效评价

[0250]

[0251] *P＜0.005两组疗效有显著差异，试验组疗效优于对照组。

[0252] 表6用药后两组激惹疼止痛疗效评价

[0253]

[0254] *P＜0.005两组疗效有显著差异，试验组疗效优于对照组。

[0255] 表7用药后止痛起效、维持时间对比

[0256]

[0257] *P＜0.05，**P＜0.005

[0258] 两组间有显著差异，用药组止痛优于对照组

[0259] #：1、对照组有22例用药前后疼痛无变化，未列入本表计算。

[0260] 2、上述病例中试验组有11例、对照组有2例用药后疼痛减轻直到溃疡愈合，鉴于第二次用药与第一次用药的间隔约为240分钟，故此13例的维持时间均按240分钟计算，此13例与入选病情、发病时间等均无关系。

[0261] 表8溃疡面积两组疗效评价

[0262]

[0263] *P＜0.005

[0264] 两组间有显著差异，用药组溃疡愈合疗效优于对照组

[0265] 表9药物不良反应两组对比

[0266]

[0267] 两组29例患者感到的局部刺激均为一过性的，约30～90秒消失。

[0268] 结论

[0269] 试验组止痛疗效明显优于对照组，止痛起效快，维持时间较长，说明该药对复发性口腔溃疡局部病损有较好的止痛作用。

[0270] 试验组溃疡愈合疗效明显优于对照组，说明该药对复发性口腔溃疡局部病损有较好的促进愈合作用。

[0271] 试验组对溃疡渗出、充血的治疗疗效明显优于对照组，说明该药对复发性口腔溃疡局部病损有较好的减少渗出、充血的作用。

[0272] 临床试验中未发现毒副作用及明显不良反应，试验组15例、对照组14例用药后有一过性的刺激感，约30秒～90秒消失，刺激痛可能与软膏基质中的成分有关。

[0273] 本试验观察到对照药物有一定的止痛、治疗作用，其原因推论如下：

[0274] 复发性口腔溃疡的自限性。

[0275] 软膏在溃疡表面形成膜，保护溃疡创面。

[0276] 药物基质中的薄荷、尿囊素有治疗溃疡止痛的功效。

[0277] 典型病例1：

[0278] 姓名：奉**，性别：女，年龄：55岁，病程6年，溃疡发作第3天，于2000年11月4日就诊。检查口腔中有1个溃疡，测溃疡面积2mm2×2mm2，渗出面积2mm2×2mm2，程度II级；充血面积(5-2)mm2×(5-2)mm2，程度II级。患者自评疼痛程度(VAS标尺法分段记录)自发痛为6，测其激惹痛为6。向患者讲解试验目的、方法，请患者读知情同意书并签署知情同意书后进行试验。

[0279] 试验于8点35分开始。擦去溃疡表面唾液后，隔离唾液，将软膏涂于溃疡表面。令患者注意感觉疼痛的变化情况，1分钟时患者述疼痛减轻，疼痛程度降到VAS标尺3，测其激惹痛为3，用药5分钟时，自发痛及激惹痛均为0。患者记录疼痛程度恢复到涂药前的时间为9点05分。嘱患者饭后睡前各用药一次，用药三天后溃疡消失，试验期间患者无不良反应，仅诉舌体碰触药物后有刺激感。

[0280] 典型病例2：

[0281] 姓名：王**，性别：女，年龄：31岁，病程3年，溃疡发作第3天，于2000年11月9日就诊。检查口腔中有2个溃疡，测溃疡面积2mm2×2.5mm2，渗出面积2mm2×2.5mm2，程度II级；充血面积6mm2×6mm2，程度II级。患者自评疼痛程度(VAS标尺法分段记录)自发痛为4，测其激惹痛为4。向患者讲解试验目的、方法，请患者读知情同意书并签署知情同意书后进行试验。

[0282] 试验于10点开始。擦去溃疡表面唾液后，隔离唾液，将软膏涂于溃疡表面。令患者注意感觉疼痛的变化情况，1分钟时患者自发痛未减轻，激惹痛疼痛程度降到VAS标尺1，用药5分钟时，自发痛及激惹痛均为0。患者记录疼痛程度恢复到涂药前的时间为10点30分。嘱患者饭后睡前各用药一次，用药三天后溃疡消失，试验期间患者无不良反应，仅诉舌体碰触药物后有刺激感。

[0283] 该患者口腔内另一个未列入观察溃疡其面积为10mm2×10mm2，充血、渗出都比较严重用药3天后，溃疡面积缩小为2mm2×2mm2，充血消失，渗出亦几乎消失。