盐酸利莫那班的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸利莫那班的合成方法，4-氯苯甲醛在碱催化作用下与硝基乙烷缩合得1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)；D-葡萄糖与2，4-二氯苯肼反应得苯腙化合物(III)；1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)与苯腙化合物(III)在碱性条件下环合反应得吡唑化合物(IV)；以KMnO4为催化剂，吡唑化合物(IV)在NaIO4的碱性溶液中氧化得到羧酸化合物(V)；羧酸化合物(V)经氯代试剂酰氯化后与N-氨基哌啶反应制成酰胺并成盐得盐酸利莫那班(I)。本发明合成路线合理，原料价格低廉，反应条件温和，总产率较高，反应中间体质量易于控制，有工业化生产潜力，并且产品纯度高，质量稳定。

权利要求

1.一种盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)4-氯苯甲醛在碱催化作用下与硝基乙烷缩合得1-对氯苯基-2-硝基丙烯(Ⅱ)；

(2)D-葡萄糖与2,4-二氯苯肼反应得苯腙化合物(Ⅲ)；

(3)1-对氯苯基-2-硝基丙烯(Ⅱ)与苯腙化合物(Ⅲ)在碱性条件下环合反应得吡唑化合物(Ⅳ)；

(4)以KMnO4为催化剂，吡唑化合物(Ⅳ)在NaIO4的碱性溶液中氧化得到羧酸化合物(Ⅴ)；

(5)羧酸化合物(Ⅴ)经氯代试剂酰氯化后与N-氨基哌啶反应制成酰胺并成盐得盐酸利莫那班（Ⅰ），步骤(3)中，所述的碱为甲醇钠或乙醇钠。

2.根据权利要求1所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的碱为哌啶、四氢吡咯或吗啡啉。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(1)中，4-氯苯甲醛与硝基乙烷的反应摩尔比为1:(1～1.5)；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为60～90℃；反应时间为6～18h。

4.根据权利要求1所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(2)中，D-葡萄糖与2,4-二氯苯肼的反应摩尔比为(1～4):1；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水；反应温度为20～60℃；反应时间为6～24h。

5.根据权利要求1所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(3)中，1-对氯苯基-2-硝基丙烯(Ⅱ)与苯腙化合物(Ⅲ)的反应摩尔比为1:(1～1.2)；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或环己烷；反应温度为20～40℃；反应时间为1～7天。

6.根据权利要求1所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(4)中，所述的碱性溶液为碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液。

7.根据权利要求1或6所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(4)中，吡唑化合物(Ⅳ)与NaIO4的反应摩尔比为1:(1～8)；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合物，所述的有机溶剂为叔丁醇、甲醇或乙醇；反应温度为10～80℃；反应时间为2～8h。

8.根据权利要求1所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(5)中，所述的氯代试剂为草酰氯或氯化亚砜。

9.根据权利要求1或8所述的盐酸利莫那班的合成方法，其特征在于步骤(5)中，羧酸化合物(Ⅴ)与氯代试剂的反应摩尔比为1:(1～8)；氯代反应温度为0～40℃；氯代反应时间为1～6h；N-氨基哌啶的摩尔量为羧酸化合物(Ⅴ)摩尔量的1～1.5倍；与N-氨基哌啶反应的温度为0～40℃；与N-氨基哌啶反应的时间为0.5～4h；步骤(5)的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。

说明书

盐酸利莫那班的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种大麻素受体拈抗剂盐酸利莫那班的制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)是一种大麻素受体-1(CB1)拈抗剂，通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低人的食欲和烟瘾，可用于肥胖、烟瘾、高血压、血脂异常和2-型糖尿病和代谢综合症的治疗，同时可以降低胆固醇，具有预防肥胖人群患上心脏病和糖尿病的功效，已于2006年在多个国家上市。因此，开发具有工业化潜力的盐酸利莫那班的合成工艺具有广阔的市场前景。鉴于其具有明显的经济效益和社会价值，人们研究开发了若干不同的合成方法，但均存在成本较高，操作繁琐或产率较低等缺点，限制了该产品的工业化大生产。

[0003] 文献报道的盐酸利莫那班的合成主要有九种方法：

[0004] 方法1(Medicinal Chemistry Research，1995，5(1)，54-62)：4-氯苯丙酮经α溴代后与乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应，经柱纯化后与2，4-二氯苯胺重氮盐(由2，4-二氯苯胺在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后得酯基化合物(1)，经酯水解得羧酸化合物(2)，再与N-氨基哌啶成酰胺并成盐得盐酸利莫那班。但该方法需要进行色谱纯化，且总产率仅12.1％，不适合中试放大。

[0005]

[0006] 方法2(EP0656354)：于超低温且无氧条件下，4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)作用后与草酸二乙酯反应，再与2，4-二氯苯肼反应成腙、环合得1、经酯水解得羧酸化合物2、酰胺化最后成盐得盐酸利莫那班。该方法对操作的条件要求苛刻(无水，无氧，低温)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵，总产率25.5％，不适合工业化生产。

[0007]

[0008] 方法3(EP0656354)：4-氯苯丙酮与三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物，与草酸单酰氯单乙酯反应后，成腙，环合，酯水解、酰胺化后成盐得盐酸利莫那班。该法第一步的原料4-氯苯丙酮不能完全反应且在后面的几步中均难以除去，导致前四步中间体均为油状物，直到合成羧酸化合物2一步才能得到固体并进行纯化，给生产过程中的中间体质量控制带来较大困难，总收率为32.7％。

[0009]

[0010] 方法4(WO2005115989)：该方法提供了一种制备利莫那班中间体1的新路线，以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯为起始原料，与2，4-二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物，再与三氟甲基磺酸酐反应进行烯醇化后，在Pd(PPh3)4存在下与4-氯苯硼酸反应得酯1，1为合成利莫那班的关键中间体。该法采用先环合，再引入侧链的方法合成目标物，但接入4-氯苯基的过程需要使用昂贵的Pd(PPh3)4，大大增加了合成成本，且产率一般，三步总收率
54.1％，不适合工业化生产。

[0011]

[0012] 方法5(Tetrahedron Letters，2008，49，2789-2791)：将4-[1-(4-氯苯基)丙基-1-烯基]吗啡啉(由4-氯苯丙酮与吗啡啉加成制备得到)和Shiff碱化合物(由2，4-二氯苯胺经重氮化后与氯代乙酰乙酸乙酯反应得到)在碱性条件下环合得1，LiOH条件下酯水解得羧酸化合物2，2与草酰氯反应成酰氯后与N-氨基哌啶成酰胺，继而成盐得盐酸利莫那班。但该法合成操作繁琐且产率较低，尤其环合成化合物1一步的产率仅22％，总产率不足10％，不适合放大生产。

[0013]

[0014] 方法6(US20080119653)：将合成所得的羧酸化合物2制备成酰氯再与水合肼反应得酰肼化合物，酰肼与1，5-二溴戊烷反应后成盐得盐酸利莫那班。该方法提出了一种避开使用N-氨基哌啶的方法，但环合成哌啶一步需进行色谱纯化，比直接与N-氨基哌啶反应成酰胺的操作繁琐，因此没有放大生产的价值。

[0015]

[0016] 方法7(WO2007121466)：4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂成盐后与草酸二乙酯反应得4-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯，与N-氨基哌啶成酰胺后再与2，4-二氯苯肼环合，最后成盐得利莫那班。该法路线较短，但产率极低(小于1％)，没有工业化潜力。

[0017]

[0018] 方法8(EP1947090)：将合成得到的酯基化合物1与肼水反应得到酰肼，继而在苯并三氮唑存在下与戊二醛环合成哌啶衍生物，最后经硼氢化钠还原得利莫那班。该路线虽然提供了一条不直接使用N-氨基哌啶的方法，但该方法在原料成本、操作条件及总产率(三步产率25.0％)等方面没有改善，因此工业化价值较低。

[0019]

[0020] 方法9(WO2008101860)：该方法提出了5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-吡唑羧酸乙酯在强碱及双(二亚苄基丙酮)钯和2-二苯基磷-2′-(N，N-二甲氨基)联苯存在下与2，4-二氯溴苯反应后直接水解得羧酸化合物2，或先将原料与N-氨基哌啶成酰胺后再采用相同条件与2，4-二氯溴苯反应得到利莫那班，但这种在吡唑1位引入苯基的方法需要使用昂贵的试剂，反应成本大大增加，不适合应用于工业化。同时该文献还提出了以该原料和2，
4-二氯苯硼酸在1位N上进行取代反应得到酯基化合物1，从而可以用于合成利莫那班，但这步取代反应需采用色谱分离的方法进行纯化，因此也不适合工业化生产。

[0021]

发明内容

[0022] 本发明所要解决的技术问题是提供一条工艺合理、步骤较少、操作简单、反应收率较高的盐酸利莫那班的合成方法。

[0023] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

[0024] 一种盐酸利莫那班的合成方法，包括如下步骤：

[0025] (1)4-氯苯甲醛在碱催化作用下与硝基乙烷缩合得1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)；

[0026]

[0027] (2)D-葡萄糖与2，4-二氯苯肼反应得苯腙化合物(III)；

[0028]

[0029] (3)1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)与苯腙化合物(III)在碱性条件下环合反应得吡唑化合物(IV)；

[0030]

[0031] (4)以KMnO4为催化剂，吡唑化合物(IV)在NaIO4的碱性溶液中氧化得到羧酸化合物(V)；

[0032]

[0033] (5)羧酸化合物(V)经氯代试剂酰氯化后与N-氨基哌啶反应制成酰胺并成盐得盐酸利莫那班(I)。

[0034]

[0035] 步骤(1)中，所述的碱为哌啶、四氢吡咯或吗啡啉，优选哌啶。碱的用量无特殊要求，催化量即可。

[0036] 步骤(1)中，4-氯苯甲醛与硝基乙烷的反应摩尔比为1∶(1～1.5)，优选1∶1.2；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇；反应温度为
60～90℃，优选80℃；反应时间为6～18h，优选12h。

[0037] 步骤(2)中，D-葡萄糖与2，4-二氯苯肼的反应摩尔比为(1～4)∶1，优选2∶1；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水；反应温度为20～60℃，优选25℃；反应时间为6～
24h，优选12h。

[0038] 步骤(3)中，所述的碱为甲醇钠或乙醇钠；优选甲醇钠；碱的摩尔用量为1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)摩尔量的1～1.2倍，优选1倍。

[0039] 步骤(3)中，1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)与苯腙化合物(III)的反应摩尔比为1∶(1～1.2)，优选1∶1；反应在溶剂中进行，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或环己烷，优选N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为20～40℃，优选25℃；反应时间为1～7天，优选5天。

[0040] 步骤(4)中，所述的碱性溶液为碳酸钠溶液或碳酸氢钠溶液，优选碳酸钠溶液，碱性溶液的浓度控制在30～40％(w/w)。

[0041] 步骤(4)中，吡唑化合物(IV)与NaIO4反应摩尔比为1∶(1～8)，优选1∶4；KMnO4为催化量。反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水和有机溶剂的混合物，所述的有机溶剂为叔丁醇、甲醇或乙醇；反应温度为10～80℃，优选25℃；反应时间为2～8h，优选3h。

[0042] 步骤(5)中，所述的氯代试剂为草酰氯或氯化亚砜，优选草酰氯。

[0043] 步骤(5)中，羧酸化合物(V)与氯代试剂的反应摩尔比为1∶(1～8)，优选1∶1.1；氯代反应温度为0～40℃，优选25℃；氯代反应时间为1～6h，优选2h；N-氨基哌啶的摩尔量为羧酸化合物(V)摩尔量的1～1.5倍，优选1.2倍；与N-氨基哌啶反应的温度为0～40℃，优选25℃；与N-氨基哌啶反应的时间为0.5～4h，优选1h；步骤(5)的反应在溶剂中进行，所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

[0044] 步骤(5)中，氯代反应过程中，可添加N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂，也可不添加。

[0045] 本发明生产过程中产生的氯化氢等酸气直接通入碱液中，废液通入酸碱池进行中和，再流入废水处理池进行废水处理，乙醇、DMF、二氯甲烷等溶剂可通过蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留物可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶液的回收利用也可大大降低生产成本。

[0046] 本发明反应路线如下：

[0047]

[0048] 有益效果：本发明的盐酸利莫那班的合成方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明所设计的路线，能够得到稳定中间体，便于提纯，易于中控；本发明所采用的合成方法操作简单，条件温和；通过重结晶得到的盐酸利莫那班含量达99.8％，总收率为33.0％，具有中试放大潜力。

具体实施方式

[0049] 根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

[0050] 实施例1：1-对氯苯基-2-硝基丙烯(II)的制备。

[0051] 对氯苯甲醛(14.1g，0.1mol)溶于无水乙醇(100mL)中，于溶液中加入硝基乙烷(8.6mL，0.12mol)及2滴哌啶，80℃回流反应12h，溶液浓缩至40mL，静置析晶，得淡黄色片+状结晶15.7g，产率79.2％。M.p＝84.6～85.6℃；ESI-MS：m/z＝198.0[M+H]。

[0052] 实施例2：D-葡萄糖-2，4-二氯苯腙(III)的制备。

[0053] 于2，4-二氯苯肼盐酸盐(21.3g，0.1mol)溶解于水(150mL)的溶液中加入醋酸钠(6.6g，0.1mol)及D-葡萄糖(36.0g，0.2mol)，25℃搅拌12h，甲苯洗涤溶液(30mL×2)，水层用乙酸乙酯提取(50mL×4)，合并乙酸乙酯层，饱和NaCl溶液(50mL)洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色固体26.5g，产率78.2％。M.p＝43.2～46.6℃；ESI-MS：+
m/z＝339.0[M+H]。

[0054] 实施例3：(1R，2S，3R，4R)-1-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]戊五醇(IV)的制备

[0055] 由实施例1方法制备的化合物II(1.97g，0.01mol)及实施例2方法制备的化合物III(3.39g，0.01mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，于混合溶液中加入甲醇钠(0.54g，0.01mol)，25℃搅拌5d，过滤除去少量不溶物，滤液减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯(2mL)研磨析出固体，过滤得粗品，甲醇重结晶得白色固体粉末3.65g，收率74.8％。M.p＝+145.5～147.0℃；ESI-MS：m/z＝487.1[M+H]。

[0056] 实施例4：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(V)的制备。

[0057] 按实施例3方法制备的化合物IV(4.88g，0.01mol)悬浮于叔丁醇(50mL)的溶液中，加入30％(w/w)碳酸钠水溶液15mL，室温下搅拌滴加高碘酸钠(8.56g，0.04mol)与高锰酸钾(79mg，0.5mmol)的水(30mL)溶液，滴加完毕后25℃反应3h，升温至60℃反应0.5h。冷却至室温，过滤除去不溶物，用二氯甲烷(20mL)洗涤，水层用2mol/L的盐酸调节PH至
2，析出固体，过滤得白色固体粉末3.26g，收率85.4％。熔点209.6～212.2℃；ESI-MS：m/+ 1
z＝381.0[M+H] ；H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.23(s，3H，CH3)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，
7.45(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz，Ph-H)，12.91(br，1H，COOH)。

[0058] 实施例5：盐酸利莫那班(I)的制备。

[0059] 按实施例4方法制备的化合物V(3.82g，0.01mol)悬浮于25mL二氯甲烷中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴)，冰浴冷却至0℃，滴加草酰氯(1mL，0.011mol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕后，25℃反应2h。减压浓缩，残留物加入25mL二氯甲烷，于5～10℃慢慢滴加到N-氨基哌啶(1.2g，0.012mol)、三乙胺(1.7mL，0.012mol)和二氯甲烷(20mL)的混合液中，滴毕，渐渐升至25℃，搅拌反应1h，加入浓盐酸(1.3mL)剧烈搅拌5min，水(20mL×2)洗二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中通入干燥HCl气体至pH＝1，析出大量白色固体，过滤得类白色固体，粗品经甲醇∶乙醚＝1∶3的混合溶剂重结晶得白色固体3.3g，收率66.0％，总收率33.0％。M.P.＝229～235℃(分解)；HPLC：99.8％；ESI-MS：m/z+ 1＝463.1[M-Cl] ；HNMR(DMSO-d6)δ：1.46～1.59(m，2H，Piperidine-H)，1.80～1.82(m，
4H，Piperidine-H)，2.33(s，3H，CH3)，3.34～3.39(m，4H，Piperidine-H)，7.24(d，2H，J＝+
7.8Hz，Ph-H)，7.46(d，2H，J＝7.8Hz，Ph-H)，7.58～7.79(m，3H，Ph-H)，8.59(br，1H，NH)；
11.09(s，1H，CONH)；元素分析(C22H22Cl4N4O)理论值(实测值，％)：C 52.82(52.73)，H
4.43(4.44)，N 11.20(11.12)。

[0060] 实施例6：

[0061] 同实施例1的方法，所不同的是，对氯苯甲醛(0.1mol)溶于甲醇(100mL)中，于溶液中加入硝基乙烷(0.15mol)及2滴四氢吡咯，60℃回流反应18h。

[0062] 实施例7：D-葡萄糖-2，4-二氯苯腙(III)的制备。

[0063] 同实施例2的方法，所不同的是于2，4-二氯苯肼(0.1mol)溶解于水(150mL)的溶液中加入D-葡萄糖(0.4mol)，50℃搅拌20h。

[0064] 实施例8：(1R，2S，3R，4R)-1-[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]戊五醇(IV)的制备。

[0065] 同实施例3的方法，所不同的是由实施例6方法制备的化合物II(0.01mol)及实施例7方法制备的化合物III(0.012mol)溶解于甲苯(20mL)中，于混合溶液中加入乙醇钠(0.012mol)，40℃搅拌2d。

[0066] 实施例9：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(V)的制备。

[0067] 同实施例4的方法，所不同的是按实施例8方法制备的化合物IV(0.01mol)悬浮于甲醇(50mL)的溶液中，加入40％(w/w)碳酸氢钠水溶液15mL，室温下搅拌滴加高碘酸钠(0.08mol)与高锰酸钾(0.5mmol)的水(30mL)溶液，滴加完毕后50℃反应5h，升温至70℃反应0.5h。

[0068] 实施例10：盐酸利莫那班(I)的制备。