6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成方法

摘要

通式(IV)的新合成方法，式中，n为1，2或3；R1选自苯基、萘基、环戊基、环己基；R2选自C1-C4烷基、乙烯基、甲酰基；R3选自甲基、乙烯基、环己基、苯基。本发明提供以丙二酸环异丙酯(Meldrum’s Acid)为原料的新合成方法。该方法所有原料和试剂简单易得，操作简便，并且易于在多位点同时改造，使得设计新药物分子时具有更大的选择空间，增加这类化合物成药的可能性。

权利要求

1.一种制备通式(IV)化合物的方法：

式中，n为1，2或3；R1为苯基、萘基、环戊基、环己基；

R2为C1-C4烷基、乙烯基、甲酰基；

R3为甲基、乙烯基、环己基、苯基；

通式(IV)的制备方法由下列步骤组成：

(1)由丙二酸环异丙酯与酰卤发生亲核取代反应，再在乙醇中醇解得到式I化合物；

(2)式I化合物与卤化物发生亲核取代反应，得到式II化合物；

(3)式II化合物与硫脲进行环合反应，再在氯乙酸的水溶液中水解得到式III化合物；

(4)式III化合物在硅醚化试剂和Lewis碱的催化下与氯甲基醚发生亲核取代，得到最终产物(IV)路线中n、R1、R2、R3的定义与通式(IV)中n、R1、R2、R3的定义相同。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于合成6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶，即n为1，R1为苯基，R2为异丙基，R3为甲基。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(1)：关键中间体(I)由丙二酸环异丙酯与酰卤在有机碱的存在下，在反应溶剂中，一定温度下进行数小时的发生亲核取代反应，再在乙醇中回流醇解获得，其中R1与通式(IV)的化合物相同。

4.根据权利要求3所述制备方法其特征在于步骤(1)的亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱选自三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺。

5.根据权利要求3所述制备方法其特征在于步骤(1)的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈。

6.根据权利要求3所述制备方法其特征在于步骤(1)的反应温度为-10℃～30℃，反应时间为1～6小时。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于步骤(2)：关键中间体(II)由式I化合物与卤化物在有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中，一定温度下进行数小时的亲核取代反应获得，其中，R1，R2与通式(IV)的化合物相同。

8.根据权利要求7所述制备方法其特征在于步骤(2)的亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱选自醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。

9.根据权利要求7所述制备方法其特征在于步骤(2)以无机碱为去酸剂，无机碱选自NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3.

10.根据权利要求7所述制备方法其特征在于步骤(2)的溶剂选自DMF、DMSO、四氢呋喃、二氧六环、吡咯烷酮类。

11.根据权利要求7所述制备方法其特征在于步骤(2)的反应温度为20℃～160℃，反应时间为2～10小时。

说明书

6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶及其类似物的合成

方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种药物活性成分的制备方法，更具体地说是一种具有抗HIV-1型艾滋病活性的化合物6-苄基-1-乙氧甲基-5异丙基尿嘧啶(Emivirine)及其类似物的制备方法。背景技术：

[0002] Emivirine是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，与HIV-1型病毒的逆转录酶产生非竞争性抑制，具有强效体外抗HIV活性，与AZT(齐多夫定)，d4T(斯他夫定)和3TC(拉米夫定)等许多抗HIV-1的主要药物联用可产生协同作用，与核苷类逆转录酶抑制剂之间不产生交叉耐药。对AZT和3TC有耐药的病毒株仍能充分保持对该药的敏感性。该药临床前毒理学特性优良。动物学试验结果显示，该药不会产生长期或蓄积毒性，对生育力没有明显影响。该药曾在美国进入II期临川试验。

[0003] 已有的Emivirine的合成路线主要有两条。一条是以5-异丙基尿嘧啶为原料，经N-1位取代后，在强碱条件下与苯甲醛发生亲核取代反应，最后将羟基乙酰化后氢化脱除，得最终产物(Masanori B等，Nucleosides，Nucleotides Nucleic Acids.1995，14：575-583；Ubasawa 等，1996，JP 08003143；Cazaux 等，1999，FR 2779722；Otani，Hiroshi等，2001，JP2001114767)，路线如Scheme 1所示。

[0004]

[0005] a.1)(Me3Si)2NH，(NH4)2SO4，CH2Cl2；2)KI，EtOCH2OEt.b.1)NaOH，PhMe；2)BuLi，THF/hexane，PhCHO.c.AcOH，4-DMAP(cat.)d.H2，Et3N，Pd，Me2CHOH.

[0006] 另一条是以4，5-二溴-2，6-二甲氧基嘧啶为原料，其5，6位的卤素分别与异丙基格氏试剂发生格氏交换反应后，再分别与丙酮和苄基溴反应，其中与丙酮反应后需脱羟基，最后脱除保护基得到最终产物(Paul K等，Organic Letters.2006，8：3737-3740)，路线如Scheme 2所示。以6-氯-5-异丙基脲嘧啶为原料，利用类似的方法，但不需要保护也得到了最终产物(PaulK等，Organic Letters.2007，9：1639-1641)，路线如Scheme 3所示。 [0007]

[0008] a.1)i-PrMgCl·LiCl，THF，rt.2)LaCl3·2LiCl，Me2CO，THF，0℃.b.1)Et3N，TFA，CH2Cl2，rt.2)H21bar，PtO2，EtOH.

[0009] c.1)i-PrMgCl·LiCl，THF，rt.2)PhCH2Br，rt.d.HCl conc.MeOH，reflux.e.1)BSA，MeCN.2)TMS triflates，CH2(OEt)2.

[0010]

[0011] a.POCl3，H3PO4，reflux.b.NaI，HI，rt.c.1)MeMgCl·LiCl，-30 ℃ .2)i-PrMgCl·LiCl，-30 ℃ .d.1)CuI，BnBr，-30 ℃ .e.1)BSA，MeCN.2)TMS triflates，CH2(OEt)2.

[0012] 另外，Emivirine类似物的合成可以先制备化合物II为关键中间体，然后拼环，N-1位取代得到最终产物。其中，化合物II通过两种途径制备(Erik B.P等1995，8：934-936；NielsenC等，1996，39：2427-2431；Nielsen C等，2002，45：5721-5726)，路线如Scheme 4所示。

[0013]

[0014] a.Zn，THF，reflux.b.1)Et3N，MgCl2 2)HCl c.1)NaOEt，EtOH，reflux.2)aq.ClCH2COOH，reflux.d.BSA，LiI，MeCN.

[0015] 以上合成路线中使用并非是最简单易得的原料，而且涉及到了有机金属反应，对反应条件要求比较苛刻，如无水、无氧、低温等。在格氏反应中使用了过渡元素和一价铜盐为催化剂，毒害较大。瑞佛马斯基反应(Reformastky Reaction)需要大大过量的锌粉，且对锌粉质量要求严格。因此，仍然需要一种更简便，更经济，且能够更容易获得同系物的合成路线。发明内容：

[0016] 本发明提供了一种能够用简单原料制备式(IV)化合物的方法。

[0017]

[0018] 式中，n为1，2或3；R1为苯基、萘基、环戊基、环己基；

[0019] R2为C1-C4烷基、乙烯基、甲酰基；

[0020] R3为甲基、乙烯基、环己基、苯基；

[0021] 本发明通过下列反应路线实施：

[0022]

[0023] 步骤(1)是丙二酸环异丙酯(Meldrum’s Acid)与酰卤在有机碱的存在下，在反应溶剂中，一定温度下进行数小时的亲核取代反应，再在乙醇中回流醇解得到式(I)化合物。更具体地说，亲核取代反应是采用有机碱(例如三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺)为去酸剂，在反应溶剂中(例如四氢呋喃、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈)，在-10～30℃的温度范围内反应1～6小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，直接在无水乙醇中回流2～8小时，醇解得式(I)化合物，其中R1与通式(IV)的化合物相同。

[0024] 步骤(2)是式(I)化合物与卤化物在有机碱或无机碱存在下，在非质子性溶剂中，一定温度下进行数小时的亲核取代反应，得到式(II)化合物。更具体地说，亲核取代反应是采用有机碱(例如醇钠、三乙胺、三正丁胺、吡啶、三丙基胺)或无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、CsCO3)为去酸剂，在非质子性溶剂中(例如DMF、DMSO、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、吡咯烷酮类)，在20～160℃反应2～10小时，得到式(II)化合物，其中，R1，R2与通式(IV)的化合物相同。

[0025] 步骤(3)是式(II)化合物与硫脲在乙醇钠/乙醇条件下进行合环反应，再在氯乙酸的水溶液中回流条件下水解得到式(III)化合物。

[0026] 步骤(4)是式(III)化合物在硅醚化试剂和Lewis碱的催化下与烷基氯甲基醚发生亲核取代，得到最终产物(IV)，其中，R1，R2，R3与通式(IV)的化合物相同。当R1为苯基，R2为异丙基，R3为苯基时，最终产物为1-乙氧甲基-5-异丙基-6苄基尿嘧啶(Emivirine)。 [0027] 本发明的优点在于：1、本路线以丙二酸环异丙酯(Meldrum’s Acid)为原料，经四步合成1-乙氧甲基-5-异丙基-6-苄基尿嘧啶或其类似物。所用原料和试剂均廉价易得，且反应对条件无苛刻要求，操作简便，易于大量制备。2、通过本路线可简便的获得三个重要位点同时进行改造的衍生物，完成化合物文库的积累，为进一步探究该类化合物的构效关系和开发高效抗HIV-1型艾滋病药物打下基础。

[0028] 注：丙二酸环异丙酯可以从商业渠道获得，也可以用更廉价易得的丙二酸经一步制得(David D等，J.Am.Chem.Soc.1948，70：3426-3428)。具体实施方式：

[0029] 下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限制本说明。

[0030] 实施例1 3-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制备(式I化合物)

[0031] 将丙二酸环异丙酯(23.75g，0.165mol)和无水吡啶(32.5mL，0.4mol)溶于二氯甲烷100mL，然后在0℃下缓慢滴入苯乙酰氯(25.50g，0.165mol)，继续在0℃反应1小时，在室温反应1小时。反应液用50mL二氯甲烷稀释后加入100mL 2N盐酸，分离有机相，水层用二氯甲烷(50mL) 萃取两次，合并有机相，减压蒸去溶剂得浅橙色固体。少量乙醇淋洗可得白色结晶，抽滤后直接在250mL无水乙醇中回流2.5小时，减压蒸去溶剂后得到浅黄色液体，可不经纯化用于下步反应。通过硅胶柱色谱纯化(50∶1石油醚/乙酸乙酯)得浅黄色液体33.05g，收率为98.8％。

[0032] ESI-MS：m/z＝207.1[M+H]+

[0033] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31 ～ 7.15(5H，m，ArH)，5.20(2H，s，COCH2CO)，4.52(2H，s，CH2Ph)，3.61～3.56(2H，q，OCH2CH3)，1.16～1.14(3H，t，OCH2CH3). [0034] 实施例2 3-氧代-4-环己基丁酸乙酯的制备(式I化合物)

[0035] 将丙二酸环异丙酯(23.75g，0.165mol)和无水吡啶(32.5mL，0.4mol)溶于二氯甲烷100mL，然后在0℃下缓慢滴入环己基乙酰氯(26.40g，0.165mol)，继续在0℃反应1小时，在室温反应1小时。反应液用50mL二氯甲烷稀释后加入100mL 2N盐酸，分离有机相，水层用二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并有机相，减压蒸去溶剂得浅橙色固体。抽滤后直接在250mL无水乙醇中回流2.5小时，减压蒸去溶剂后得到浅黄色液体，可不经纯化用于下步反应。通过硅胶柱色谱纯化(50∶1石油醚/乙酸乙酯)得浅黄色液体30.74g，收率为88.3％。

[0036] ESI-MS：m/z＝212.2[M+H]+

[0037] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.20(2H，s，COCH2CO)，3.58～ 3.45(2H，q，OCH2CH3)，2.61(2H，s，CH2)，1.15～1.12(3H，t，OCH2CH3).

[0038] 实施例3 2-异丙基-3-氧-4苯基丁酸乙酯的制备(式II化合物)

[0039] 将3-氧代-4-苯基丁酸乙酯(16.5g，0.080mol)，2-溴丙烷(11.8g，0.096mol)，无水碳酸钾(26.2g，0.24mol)和干燥DMF(25mL)混合，室温搅拌12小时。加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗，用饱和食盐水洗，用硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，硅胶柱色谱纯化(80∶1石油醚/乙酸乙酯)得浅黄色液体14.2g，收率71.3％。

[0040] ESI-MS：m/z＝249.1[M+H]+

[0041] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.38～7.22(5H，m，ArH)，5.07(1H，s，COCHCO)，4.42～4.36(1H，m，CHMe2)，4.21～4.16(2H，q，OCH2CH3)，4.11(2H，s，CH2Ph)，1.32～1.29(3H，t，OCH2CH3)1.26～1.24(6H，d，CHMe2).

[0042] 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：172.01(C-3)，167.84(C-1)，138.14，129.18，128.14，126.20(C-aryl)，91.69(COCHCO)，70.23(CH2Ph)，59.37(OCH2CH3)，37.81(CHMe2)，
21.35(CHMe2)，14.43(OCH2CH3)

[0043] 实施例4 5-异丙基-6-苄基尿嘧啶的制备(式III化合物)

[0044] 将金属钠(2.2g，96mmol)溶于绝对乙醇200ml中，加入硫脲(4.96g，64mmol)和2-异丙基-3-氧-4苯基丁酸乙酯(6.56g，32mmol)，反应混合物加热回流6小时。在40～
50℃减压旋至近干，剩余物溶于水(50ml)中。用2N盐酸调pH到4，用抽滤漏斗过滤出沉淀6.12g，将该沉淀和20％的氯乙酸(200ml)加热回流8小时。冷却至室温，析出白色晶体，抽滤，依次用冷乙醇和冷乙醚洗涤，干燥最后得到5-异丙基-6-苄基尿嘧啶5.48g，产率
66.1％，mp 224～226℃。

[0045] ESI-MS：m/z＝245.4[M+H]+