一种哒嗪酮类衍生物及其合成方法

摘要

本发明提供了一种哒嗪酮类衍生物及其合成方法，包括有合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈：(b)合成4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮：(c)制备N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物：(d)制备目标物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮。本发明所提供的上述衍尘物，与左西孟旦一样具有显著的正性肌力作用，故可作为一种新的化合物用于研发新的治疗心功能不全的药物。

权利要求

1.一种哒嗪酮类衍生物，其通式为：

其中

。

2.4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：(a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈：

将氰化钾按照1∶20摩尔比加入乙腈溶解，再依次加入摩尔比为1∶20的4-吡啶甲醛与乙腈的混合液溶液以及摩尔比1∶10的丙烯腈与乙腈的混合液，搅拌，放置8～18小时，蒸馏除去乙腈，向剩余固体中加入氯仿溶液，过滤，除去不溶物；滤液除去氯仿，剩余物质用甲苯萃取2～3次，合并甲苯层，蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体4-羰基-4(4-吡啶)丁腈；

(b)合成4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮：

取4-羰基-4(4-吡啶)丁腈，加入无水乙醇溶解，向溶液按照4-羰基-4(4-吡啶)丁腈与盐酸肼摩尔比为1∶4缓慢加入20mol/L的盐酸肼溶液，回流8～18小时，溶液经活性炭脱色后放冷析晶，将该晶体溶于水中制成浓溶液，然后向其中加入碳酸钠饱和溶液，抽滤后得固体产物4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮；

(c)制备N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物：

将4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮溶于无水乙醇中，置于50～70℃水浴搅拌，4，

5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮与溴乙酸乙酯摩尔比为1∶1.1计，滴加溴乙酸乙酯，然后加热回流8～12小时，冷却至室温，搅拌，放置8～18小时；减压蒸除反应溶剂，向残渣中加入水使其溶解，再按照1∶1～5加入丙酮，冷冻8～18小时，过滤得到淡黄色晶体N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；

(d)制备目标物4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮：将N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物加入甲醇溶解，冰浴下搅拌，按照N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物与硼氢化钠的摩尔比为1∶10计，加入硼氢化钠，待反应稳定后，室温下搅拌，放置8～18小时，蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣；将残渣用二氯甲烷或者氯仿、丙酮溶剂溶解后转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤2～3次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶；过滤得到白色针簇状晶体4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮。

3.4，5-2H-6-[(1-乙氧丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：(a)取N-乙氧羰基乙基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物0.85g，溶于

15ml甲醇，冰浴下搅拌，同时慢慢加入硼氢化钠0.9g，待反应稳定后，室温下搅拌过夜，次日蒸除反应剂甲醇，得到白色固体残渣；

(b)将残渣用二氯甲烷20ml溶解后转移至分液漏斗中，用10ml蒸馏水洗涤两次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶，过滤得到4，5-2H-6-[(1-乙氧丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮白色晶体。

4.4，5-二氢-6-[(1-羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：(a)取权利要求2制备的4，5-二氢-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮，以摩尔比为1∶4计，加入0.1-1mol/L盐酸溶解，加热使之反应，以TLC板检测反应状况，反应接近完全时，停止反应；

(b)过滤后将滤液减压蒸干，残渣加无水乙醇重结晶，冷冻，放置8-18小时，抽滤得到目标产物白色晶体4，5-二氢-6-[(1-羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐。

说明书

一种哒嗪酮类衍生物及其合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物及其合成方法，具体地说是哒嗪酮类衍生物及其合成方法。 背景技术

[0002] 哒嗪酮类化合物是近些年被广泛研究的一类具有多种生物活性的化合物。1976年Bachman等报道哒嗪酮类化合物具有降压等作用，随后人们对其的研究日渐深入。目前有些已经开发成为新药进入临床，如左西孟旦即为芬兰ORION公司开发研制的一个哒嗪酮类、具有正性肌力作用的新型钙增敏剂。该化合物的药物制剂已于2000年10月在欧盟国家瑞典上市。实验表明左西孟旦是通过改变钙结合信息，通过稳定Ca2+2TnC复合物的构象而发挥强心作用的。左西孟旦在增加心输出量的同时，亦可降低肺毛细血管压力以及外周血管阻力，改善患者的血流动力学参数。但目前具有正性肌力作用的哒嗪酮类化合物远远不能满足临床新药研发遴选之需。

发明内容

[0003] 本发明的目的就是要提供一种新的哒嗪酮类衍生物，以为临床研发新的治疗心功能不全的药物提供支持。

[0004] 本发明的目的是这样实现的：

[0005] 本发明所提供的哒嗪酮类衍生物，其通式为：

[0006]

[0007] 其中

[0008]

[0009] 即：R＝1-乙氧羰基甲基；或1-乙氧羰基乙基；或1-羧甲基。

[0010] 本发明同时提供了一种上述衍生物的制备方法：

[0011] (一)4，5-2H-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮(以下简称化合物I)的制备方法，它包括以下步骤：

[0012] (a)合成4-羰基-4(4-吡啶)丁腈：

[0013] 将氰化钾按照1∶20摩尔比加入乙腈溶解，再依次加入摩尔比为1∶20的4-吡啶甲醛与 乙腈的混合液溶液以及摩尔比1∶10的丙烯腈与乙腈的混合液，搅拌，放置8～18小时，蒸馏除去乙腈，向剩余固体中加入氯仿(或者丙酮、二氯甲烷)溶液，过滤，除去不溶物；滤液除去氯仿，剩余物质用甲苯萃取2～3次，合并甲苯层，蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体4-羰基-4(4-吡啶)丁腈；

[0014] (b)合成4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮：

[0015] 取4-羰基-4(4-吡啶)丁腈，加入无水乙醇溶解，向溶液按照4-羰基-4(4-吡啶)丁腈与盐酸肼摩尔比为1∶4缓慢加入20mol/L的盐酸肼溶液，回流8～18小时，溶液经活性炭脱色后放冷析晶，将该晶体溶于水中制成浓溶液，然后向其中加入碳酸钠饱和溶液，抽滤后得固体产物4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮；

[0016] (c)制备N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物：

[0017] 将4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮溶于无水乙醇中，置于50～70℃水浴搅拌，4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮与溴乙酸乙酯摩尔比为1∶1.1计，滴加溴乙酸乙酯，然后加热回流8～12小时，冷却至室温，搅拌，放置8～18小时；减压蒸除反应溶剂，向残渣中加入水使其溶解，再加入丙酮(1∶1～5)，冷冻8～18小时，过滤得到淡黄色晶体N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物；

[0018] (d)制 备 目 标 物4，5-2H-6-[(1- 乙 氧 羰 基 甲 基)-1，2，5，6- 四 氢 吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮：

[0019] 将N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物加入甲醇溶解，冰浴下搅拌，按照N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物与硼氢化钠的摩尔比为1∶10计，加入硼氢化钠，待反应稳定后，室温下搅拌，放置8～18小时，蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣；将残渣用二氯甲烷(或者氯仿、丙酮等溶剂)溶解后转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤2-3次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶；过滤得到白色针簇状晶体化合物I。

[0020] (二)4，5-2H-6-[(1-乙氧丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮(以下简称化合物II)的制备方法，它包括以下步骤：

[0021] (a)取 权 利 要 求2方 法 中 所 制 备 的 N-乙 氧 羰 基 乙 基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物，加入甲醇溶解，冰浴下搅拌，同时按照N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物与硼氢化钠的摩尔比为1∶10计，加入硼氢化钠，待反应稳定后，室温下搅拌，放置8～18小时，蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣；

[0022] (b)将残渣用二氯甲烷(或者氯仿、丙酮等溶剂)溶解后转移至分液漏斗中，用蒸馏水洗涤2-3次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质， 加入无水乙醇重结晶；过滤得到目标产物化合物II。

[0023] (三)、4，5-二氢-6-[(1-羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮(以下简称化合物III)盐酸盐的制备方法，它包括以下步骤：

[0024] (a)取权利要求2制备的4，5-二氢-6-[(1-乙氧羰基甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮，以摩尔比为1∶4计，加入0.1-1mol/L盐酸溶解，加热使之反应，以TLC板检测反应状况，反应接近完全时，停止反应；

[0025] (b)过滤后将滤液减压蒸干，残渣加无水乙醇重结晶，冷冻，放置8～18小时，抽滤得到目标产物白色晶体(化合物III)盐酸盐。

[0026] 本发明所提供的上述衍生物，与左西孟旦一样具有显著的正性肌力作用，故可作为一种新的化合物用于研发新的治疗心功能不全的药物。

[0027] 本发明所提供的衍生物其强心作用通过以下实验得到了证明：

[0028] (一)本发明所提供的衍生物对心肌收缩力的影响。

[0029] 实验方法：

[0030] (1)大鼠、豚鼠离体心房标本的制备及给药：取健康Wistar大鼠，雌雄不拘，体重180-220g，用25％乌拉坦麻醉后，迅速开胸取出心脏，并立即放入预冷的经95％O2+5％CO2氧饱和的Krebs液中，沿房室沟剪去心室，小心截取左右心房(含窦房结)，注意勿损伤窦房结。将制备好的大鼠离体心房肌放入持续充氧的麦氏槽底部，另一端连接张力换能器，超级恒温水浴循环，调整给予的前负荷，直至标本前负荷达到最大值即肌张力达到最大后，平衡-3
45min，用10 mol/L的异丙肾上腺素连续激活标本两次后开始梯度给药，使其终浓度依次-7 -7 -6 -6 -5 -5 -4 -4
达到10 ，3×10 ，10 ，3×10 ，10 ，3×10 ，10 ，3×10 mol/L。给药结束后温浴2h，再异-10 -10 -9 -9 -8 -8 -7
丙肾上腺素梯度给药，使其终浓度依次达到10 ，3×10 ，10 ，3×10 ，10 ，3×10 ，10 ，-7 -6 -6 -5
3×10 ，10 ，3×10 ，10 mol/L作为对照。豚鼠离体心房肌的制备、给药方案同大鼠。 [0031] (2)兔离体心室乳头肌标本制备及给药：取健康日本大白耳兔，雌雄不拘，体重
1.8～2.2kg，用25％乌拉坦麻醉后，迅速开胸，取出心脏立即置于预冷的经95％O2+5％CO2氧饱和的Krebs液中，沿心室缘将右心室剪开，选一完整的乳头肌并将其两端结扎后迅速放入持续充氧的盛有20ml Krebs液的麦氏槽底部，给药方案同大鼠、豚鼠心房。 [0032] (3)指标检测

[0033] 利用MS4000U-1C生物信号定量记录分析系统记录一系列新化合物和异丙肾上腺素不同浓度下各标本的肌张力变化，求得心肌收缩力(药后值-药前值)/药前值的百分比，并对数据进行统计分析。

[0034] (4)结果

[0035] (a)兔离体心室乳头肌肌张力的变化：三种哒嗪酮类衍生物在最高浓度-4
3×10 mol/L对兔离体心室乳头肌肌张力均有显著的正性肌力作用，具有统计学意义(P＜0.05)，结果见表1。

[0036] (b)大鼠、豚鼠离体左右心房肌张力的变化：化合物1和化合物2号在最高浓度-43×10 mol/L对大鼠和豚鼠的离体左右心房肌肌张力均有显著的正性肌力作用，具有统计学意义(P＜0.05)，结果见表2～表5。

[0037] 表1 家兔心室乳头肌肌张力变化

[0038]

[0039] 与给药前相比：*P＜0.05；**P＜0.01

[0040] 表2 大鼠左心房肌张力变化

[0041]

[0042] 与给药前相比：*P＜0.05；**P＜0.01

[0043] 表3 大鼠右心房肌张力变化

[0044]

[0045] 与给药前相比：*P＜0.05；**P＜0.01

[0046] 表4 豚鼠左心房肌张力变化

[0047]

[0048] 与给药前相比：*P＜0.05；**P＜0.01

[0049] 表5 豚鼠右心房肌张力变化

[0050]

[0051] 与给药前相比：*P＜0.05；**P＜0.01

[0052] 上述实验表明：三个化合物具有显著的强心作用。

[0053] 本发明哒嗪酮类衍生物可以与生理上允许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐，与药理允许使用的载体均匀混合制备成用于抗炎镇痛的各种形式的药物制剂。

[0054] 本发明哒嗪酮类衍生物或其盐作为活性成份可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂，以淀粉等为崩解剂，以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂，明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂。

[0055] 本发明哒嗪酮类衍生物及其盐作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

[0056] 本发明哒嗪酮类衍生物或其盐可经口服或不经口服给药，给药量因药物不同而各有不同，对成年人来说，每天5-20mg比较合适。

[0057] 经口服给药时，首先使用该衍生物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊剂、片剂的等形式给药。非经口服给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。

[0058] 下面的实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

附图说明

[0059] 图1是本发明方法的工艺流程示意图

具体实施方式

[0060] 实施例1合成化合物I

[0061] 试剂：所用试剂均为分析纯；

[0062] 仪器：GF254薄层色谱板、分液漏斗、减压过滤装置、JA1203N型千分之一天平(上海精密科学仪器有限公司)、78-1型磁力加热搅拌器(上海南汇电讯器材厂)、EYELA型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)、SHB-IIIA型循环式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)、恒温水浴锅(余姚市东方电工仪器厂)、ZD-2022型多功能搅拌器(天津市利华仪器厂)

[0063] 合成路线如图1所示：

[0064] (1)4-羰基-4(4-吡啶)丁腈的合成

[0065] 取氰化钾32.5g(0.5mol)置于三口烧瓶中，加入乙腈420mL使其溶解，将420mL含有153.5g(0.5mol)4-吡啶甲醛的乙腈溶液以及丙烯腈的乙腈溶液(24g丙烯腈溶于75mL乙腈)相继滴加到三口瓶中，滴加完毕后，搅拌过夜。次日蒸馏除去乙腈后，向剩余固体中加入400mL氯仿摇匀后过滤，除去不溶物。滤液除去氯仿后，剩余物质用甲苯萃取三次，每次200mL，合并甲苯层后蒸馏除去溶剂，得淡黄色固体。重结晶后得4-羰基-4(4-吡啶)丁腈淡黄色晶体29g，产率57.7％。

[0066] (2)4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮的合成

[0067] 取4-羰基-4(4-吡啶)丁腈4g(0.025mol)加入到三口瓶中，加入10mL无水乙醇，搅拌下使之溶解，然后向溶液中缓慢加入50mL 0.2mol/L的盐酸肼溶液，回流过夜。次日停止加热，溶液经活性炭脱色后放冷析晶，将该晶体溶于水中制成浓溶液，然后向其中加入碳酸钠饱和溶液，抽滤后得固体产物4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮，产率66.4％。 [0068] (3)N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物的制备

[0069] 取化合物4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮0.7g(4mmol)，绝对乙醇25ml，置于60℃水浴搅拌，滴加溴乙酸乙酯(1.5g，7mmol)，滴加完毕后，加热回流12h，随后冷却至室温，搅拌过夜。次日减压蒸除反应溶剂后，向残渣中加入1ml水使其溶解，再加入丙酮50ml，冷冻过夜后过滤得到N-乙氧羰基甲基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物淡黄色晶体，产率为77％。

[0070] (4)N-乙氧羰基乙基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物的制备

[0071] 取化合物4，5-2H-6-(4-吡啶)-3(2H)-哒嗪酮0.7g(4mmol)，绝对乙醇25ml，置于60℃水浴搅拌，滴加溴丙酸乙酯(1.4g，7mmol)，滴加完毕后，加热回流12h，随后冷却至室温，搅拌过夜。次日减压蒸除反应溶剂后，向残渣中加入1ml水使其溶解，再加入丙酮50ml，冷冻过夜后过滤得到N-乙氧羰基乙基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物淡黄色晶体，产率为45％。

[0072] (5)化合物I制备

[0073] 取产物N-乙氧羰基甲基-4-(4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基)吡啶溴化物1g(2.8mmol)溶于15ml甲醇，冰浴下搅拌，同时慢慢加入硼氢化钠1.1g，待反应稳定后，室温下搅拌过夜。次日蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣。将残渣用二氯甲烷20ml溶解后转移至分液漏斗中，用10ml蒸馏水洗涤两次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶；过滤得到白色针簇状晶体
0.4g(化合物I)，产率为57％。

[0074] 所制备的化合物I所测定的质谱数据为：

[0075]

[0076] 1H-NMR(D2O)：1.21(t，3H，1-H)；4.12(q，2H，2-H)；3.29(s，2H，3-H)2.24(t，2H，4-H)；2.64(t，2H，5-H)；3.24(s， 峰 宽，2H，6-H)；6.19(s，1H，7-H)；2.37(t，2H，8-H，)；
2.68(t，2H，9-H)

[0077] 实施例2 制备化合物II

[0078] 取产物N-乙氧羰基乙基-4-[4，5-哒嗪-3(2H)-酮-6-基]吡啶溴化物0.85g(2.5mmol)，溶于15ml甲醇，冰浴下搅拌，同时慢慢加入硼氢化钠0.9g，待反应稳定后，室温下搅拌过夜。次日蒸除反应溶剂甲醇，得到白色固体残渣。将残渣用二氯甲烷20ml溶解后转移至分液漏斗中，用10ml蒸馏水洗涤两次，弃去水相，有机相加入适量无水硫酸镁干燥后，减压蒸干，得到淡黄色物质，加入无水乙醇40ml重结晶；过滤得到白色晶体(化合物II)，产率30％。

[0079] 所制备的化合物II所测定的质谱数据为：

[0080]1

[0081] H-NMR(D2O)：2.38(t，3H，1-H)；3.63(q，2H，2-H)；3.15(t，2H，3-H)2.99(t，2H，4-H)；2.74(t，2H，5-H)；6.21(s，1H，6-H)；2.53(t，2H，7-H，)；2.61(t，2H，8-H)；2.56(t，2H，
9-H，)；2.68(t，2H，10-H)

[0082] 实施例3 制备化合物III

[0083] 取实施例1所制的化合物I 330mg(1.25mmol)加入1mol/L的盐酸20ml使其溶解，加热使之反应，以TLC板检测反应状况，5.5h后反应接近完全时(无1号化合物的斑点)，停止反应；过滤后将滤液减压蒸干，残渣加50ml无水乙醇重结晶，冷冻过夜后，抽滤得到白色晶体4，5-二氢-6-[(1-羧甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基]-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(化合物III)85mg，收 率25％。

[0084] 所制备的化合物III所测定的质谱数据为：

[0085]

[0086] 1H-NMR(D2O)：4.15(s，2H，1-H)；4.13(d，1H，2-H)；3.69(t，2H，3-H)；2.59(t，2H，4-H)；6.94(s，1H，5-H)；2.61(t，2H，6-H)；3.07(t，2H，7-H)

[0087] 实施例4

[0088] 按照本领域已知的方法制备片剂，每片含有下述成分：

[0089] 化合物I 5mg

[0090] 乳糖 70mg

[0091] 硬脂酸镁 3mg

[0092] 聚乙烯比咯烷酮 130mg

[0093] 实施例5

[0094] 按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分：

[0095] 化合物II 10mg

[0096] 乳糖 70mg

[0097] 玉米淀粉 25mg

[0098] 硬脂酸镁 1mg

[0099] 聚乙烯比咯烷酮 130mg。