制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法转让专利
申请号 : CN201110070257.0
文献号 : CN102206224B
文献日 : 2013-06-26
发明人 : 杨波 , 崔柏林 , 庞智斌 , 李东伟
申请人 : 北京洛斯顿精细化工有限公司
摘要 :
本发明公开了一种制备1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2′,3′：3,4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。该方法包括：1)将(3aR,6aS)-3，3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮于溶剂中与NBS进行反应，得到(3aS,4R,5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮；2)将(3aS，4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物水溶液和四丁基溴化铵进行反应，得到所述产物。本发明以Corey内酯为原料，在DMSO/H2O体系中，以NBS为亲电试剂，从exo方向进攻形成中间体，溶剂中的水再作为亲核试剂从反向开环得到稳定化合物，在弱碱处理后得到目标产物。该方法制备步骤简便，操作方便，中间体式II化合物为结晶性固体，便于提纯。
权利要求 :
1.一种制备式III所示1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，包括如下步骤：
1）将式I所示(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮于溶剂中与NBS进行反应，反应完毕得到式II所示(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮；
2）将所述步骤1）所得式II所示(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵进行反应，反应完毕后得到所述式III所示1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮，所述步骤1）中，所述溶剂为由二甲基亚砜和水组成的混合液，所述二甲基亚砜和水的体积比为50-90：3；所述(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为10g：50-90ml：18g。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述二甲基亚砜和水的体积比为70：3；
所述(3aR,6aS)-3,3a,6,6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为
10g：70ml：18g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应步骤中，温度为0-30℃，时间为1-16小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应步骤中，温度为 25℃，时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃和丙酮中的至少一种；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾、无水碳酸钠和二氮杂二环中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述有机溶剂选自四氢呋喃；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾。
7.根据 权 利要 求1所 述的 方法，其特 征在 于：所 述步 骤2）中，所 述(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵的用量比为1-3g：15-20ml：10-15ml：0.3g-3g。
8.根据 权 利要 求7所 述的 方法，其特 征在 于：所 述步 骤2）中，所 述(3aS,4R,5R,6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵的用量比为2g：20ml：10ml：0.5g。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）反应步骤中，温度为
10-40℃，时间为3-6小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述步骤2）反应步骤中，温度为20℃，时间为4小时。
11.根据权利要求1-10任一所述的方法，其特征在于：所述制备1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，还包括如下步骤：在所述步骤2）反应完毕后，调节反应体系中的水相pH值至中性后，用二氯甲烷萃取，萃取完毕后将有机相干燥，得到所述1aR,2aS,5aS,5bS-四氢-1aH-环氧[2＇,3＇:3,4]环戊烷[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮。
说明书 :
制备（1aR,2aS,5aS,5bS）-四氢-1aH-环氧[2’,3’:3,4]
环戊烷并[1,2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种制备(1aR，2aS，5aS，5bS)-四氢-1aH-环氧[2’，3’：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。
背景技术
[0002] 将Corey内酯1(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)进行选择性环氧化的产物
21aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2’，3’：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮(1aR，2aS，5aS，5bS-tetrahydro-1aH-oxireno[2’，3’：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，是前列腺素合成中的重要中间体，可与适当的有机金属化合物反应，得到连接ω链的产物3，反应式如下：
21aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2’，3’：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮(1aR，2aS，5aS，5bS-tetrahydro-1aH-oxireno[2’，3’：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，是前列腺素合成中的重要中间体，可与适当的有机金属化合物反应，得到连接ω链的产物3，反应式如下：
[0003]
[0004] 因Corey内酯1(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊烷并[b]呋喃-2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)中两个五元环处于顺式连接，采用常规的过酸氧化法，氧化试剂无法从空间狭小的endo面接近双键，只能从exo方向进攻得到构型错误的环氧产物4(1aS，2aS，5aS，5bR)-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷并[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮(1aS，2aS，5aS，5bR)-tetrahydro-1aH-oxireno[2′，3′：
3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，反应式如下：
3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，反应式如下：
[0005]
[0006] 为得到环氧产物2((1aR，2aS，5aS，5bS-tetrahydro-1aH-oxireno[2′，3′：3，4]cyclopenta[1，2-b]furan-4(5bH)-one)，目前一般采用Corey的碘内酯化方法，将内酯先水解，通过碘内酯化反应得到产物6(3aS，4S，6S，6aS)-4-羟基-6-碘代六氢-2H-环戊 烷 并[b] 呋 喃 -2-酮((3aS，4S，6S，6aS)-4-hydroxy-6-iodohexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)，再经内酯水解，环氧化等多步反应得到目标产物(Tetrahedron LettersNo.4，PP.311-313，1970.Pergamon Press.Printed in Great Britain.A total synthesis ofprostaglandin F2a(d1)From 2-OXABICYCLO[3.3.0]OCT-6-EN-3-ONE
E.J.Corey andRyozi Noyori Department of Chemistry，Harvard University，
Cambridge，Massachusetts02138)，反应式如下：
E.J.Corey andRyozi Noyori Department of Chemistry，Harvard University，
Cambridge，Massachusetts02138)，反应式如下：
[0007]
[0008] 该过程反应步骤多，五元环内酯水解得到的羟基酸不稳定，在酸和热等条件下极易脱水环和为内酯。所以在后处理过程中需低温处理及小心控制pH值，另外，反应以水为溶剂，而各中间体及产物在水中都有相当的溶解度，所以后处理时提取困难。
发明内容
[0009] 本发明的目的是提供一种制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法。
[0010] 本发明提供的制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，包括如下步骤：
[0011] 1)将式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)于溶剂中与NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)进行反应，反应完毕得到式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮((3aS，4R，5R，6aS)-4-bromo-5-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)；
[0012]
[0013] (式I) (式II)
[0014] 2)将所述步骤1)所得式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮于有机溶剂中与碱性化合物的水溶液和四丁基溴化铵进行反应，反应完毕后得到所述式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，
[0015]
[0016] (式III)。
[0017] 上述方法的步骤1)中，所述溶剂为由二甲基亚砜和水组成的混合液，所述二甲基亚砜和水的体积比为50-90∶3，优选70∶3；所述(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮、所述溶剂与NBS的用量比为10g∶50-90ml∶18g，具体可为
10g∶50-70ml∶18g或10g∶70-90ml∶18g，优选10g∶70ml∶18g；反应步骤中，温
度为0-30℃，具体为20-25℃、20-30℃或25-30℃，优选25℃，时间为1-16小时，具体可为
1-4小时、 1-10小时或4-10小时，优选1小时。
10g∶50-70ml∶18g或10g∶70-90ml∶18g，优选10g∶70ml∶18g；反应步骤中，温
度为0-30℃，具体为20-25℃、20-30℃或25-30℃，优选25℃，时间为1-16小时，具体可为
1-4小时、 1-10小时或4-10小时，优选1小时。
[0018] 所述步骤2)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃和丙酮中的至少一种，优选四氢呋喃；所述碱性化合物的水溶液中，碱性化合物选自无水碳酸钾、无水碳酸钠和二氮杂二环(DBU)中的至少一种，优选无水碳酸钾。所述步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮、有机溶剂、碱性化合物的水溶
液和四丁基溴化铵的用量比为1-3g∶15-20ml∶10-15ml∶0.3g-3.0g，具体可为
1-2g∶15-20ml∶10-ml∶0.5g-2.8g或2-3g∶20ml∶10-15ml∶0.5-1.0g，优选
2g∶20ml∶10ml∶0.5g；所述反应步骤中，温度为10-40℃，具体可为20-38℃、20-35℃或35-38℃，优选20℃，时间为3-6小时，优选4小时。
液和四丁基溴化铵的用量比为1-3g∶15-20ml∶10-15ml∶0.3g-3.0g，具体可为
1-2g∶15-20ml∶10-ml∶0.5g-2.8g或2-3g∶20ml∶10-15ml∶0.5-1.0g，优选
2g∶20ml∶10ml∶0.5g；所述反应步骤中，温度为10-40℃，具体可为20-38℃、20-35℃或35-38℃，优选20℃，时间为3-6小时，优选4小时。
[0019] 所述制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，还包括如下步骤：在所述步骤2)反应完毕后，调节反应体系中的水相pH值至中性后，用二氯甲烷萃取，萃取完毕后将有机相干燥，得到所述1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮。
[0020] 本发明以Corey内酯(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮((3aR，6aS)-3，3a，6，6a-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)为原料，在 DMSO/H2O体系中，以NBS为亲电试剂，从exo方向进攻形成中间体化合物(式II‘)(该化合物为反应中的活性中间体，非稳定存在的化合物)，溶剂中的水再作为亲核试剂从反向开环得到稳定化合物9((3aS，4R，5R，6aS)-4-bromo-5-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-one)，在弱碱处理后得到目标产物21aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，反应方程式如下：
[0021]
[0022] (式I) (式II‘) (式II) (式III)
[0023] 本发明提供的制备1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮的方法，步骤简便，操作方便，中间体式II化合物为结晶性固体，可以使用通用的提纯方法提纯，方便得到纯度高的产品。
附图说明
[0024] 图1a、图1b和图1c均为实施例1制备所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代 六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的核磁氢谱。
[0025] 图2为实施例1制备所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的红外检测谱图。
[0026] 具体实施方式
[0027] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中所述方法如无特别说明，均为常规方法，所述原料如无特别说明，均能从公开商业途径购买得到。
[0028] 实施例1
[0029] 1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由70毫升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于25℃搅拌反应1小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。该化合物的核磁氢谱检测结果如图1a、图1b和图
1c所示，红外检测结果如图2所示，由图1a、图1b、图1c和图2可知，所得化合物结构正确，为式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮。
1c所示，红外检测结果如图2所示，由图1a、图1b、图1c和图2可知，所得化合物结构正确，为式II所示(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮。
[0030] 2)取2克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于20毫升有机溶剂四氢呋喃THF，缓慢滴加3克无水碳酸钾溶于10毫升水的溶液，略有升温，再加入0.5g的四丁基溴化铵作为催化剂，20℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.1克本发明提供的1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为86.8％，纯度97.4％。该产物的核磁氢谱检测结果如下所示：H-NMR：(【α】D-115°)；δ2.15(1H，ddd，J 4，51.1，J5.5，16.1，and J5，6 6.7Hz，5-Hexo)，2.51(1H，d，5-Hendo)，2.75-2.6(3H，m，9-Hz)，3.00(1H，m，1-H)，3.62(1H，s，4-H)，3.63(1H，s，2-H)，4.98(1H，dt，6-H).The spectrumwas identical to that of an authentic sample(cf.also ref.27)。由上可知，该化合物结构正确，为式III所示目标化合物1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮。 [0031] 实施例2
[0032] 1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由50毫 升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于30℃搅拌反应4小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到式II所示化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。
[0033] 2)取1克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于15毫升丙酮，缓慢滴加3克无水碳酸钠溶于10毫升水的溶液，略有升温，再加入2.8g的四丁基溴化铵作为催化剂，35℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.51克本发明提供的式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为80.5％，纯度为97.7％。该产物的核磁氢谱检测结果与实施例1所得核磁氢谱检测结果无实质性差别，此处不再熬述。
[0034] 实施例3
[0035] 1)取10克式I所示(3aR，6aS)-3，3a，6，6a-四氢2H-环戊烷[b]呋喃2-酮溶于由90毫升DMSO和3毫升水组成的混合液中，冰水浴下，缓慢加入18克NBS，略有升温，控制温度不超过30℃，加完后于20℃搅拌反应10小时至TLC检测无原料，减压蒸去大部分溶剂，控制加热温度不超过65度。剩余物用200毫升乙酸乙酯溶解，用盐水洗2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，用体积比为1∶2的由乙酸乙酯和二氯甲烷组成的混合液淋洗，产物用二氯甲烷重结晶，得到式II所示化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮的白色晶体12克。
[0036] 2)取3克步骤1)所得化合物(3aS，4R，5R，6aS)-4-溴-5-羟基代六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-2酮溶于40毫升THF，缓慢滴加6克DBU于38℃搅拌反应4小时，TLC检测无原料，分出上层的有机相，水相用1N盐酸调至中性，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.39克本发明提供的式III所示1aR，2aS，5aS，5bS-四氢-1aH-环氧[2′，3′：3，4]环戊烷[1，2-b]呋喃-4(5bH)-酮，产率为73％，纯度为96.9％。该产物的核磁氢谱检测结果与实施例1所得核磁氢谱检测结果无实质性差别，此处不再熬述。