一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，所述中间体为通式1的化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯，，其中，TBS代表特丁基二甲基硅基But表示特丁基；R代表C1-4烷基。

权利要求

1.一种合成式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的方法，其中，TBS代表特丁基二甲基硅基

t

Bu 表示特丁基，

R代表C1-4烷基，

所述方法包括如下步骤：

1)将式4的化合物

与 进行反应，

制得式5化合物

2)将式5化合物脱苄基进行反应，制得式6化合物

3)使式6化合物进行酯交换反应，制得式7化合物

4)使式7化合物经历缩合反应，制得式8化合物

5)通过碱水解式8化合物，制得式9化合物

6)使式9化合物进行酰化反应，制得式10化合物其中R’是甲基或乙基；

7)使式10化合物与 其中R如式1中所定义，进行反应，制得式1化合物

2.权利要求1的方法，其中在步骤1)中，使用有机金属化合物作为碱；使用的反应溶剂选自醚类和烷烃类；反应在-60℃至-100℃的温度下进行。

3.权利要求2的方法，其中在步骤1)中，所述有机金属化合物选自烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和氢化钠；使用的反应溶剂是四氢呋喃或乙醚；反应在-78℃的温度下进行。

4.权利要求3的方法，其中所述有机金属化合物为正丁基锂或六甲基二硅氨基锂。

5.权利要求1的方法，其中在步骤2)中，式5化合物通过氢化反应脱苄基得到式6化合物；使用选自钯碳和氢氧化钯的催化剂；采用乙醇作为溶剂；在常温下进行反应；在0-5个大气压的氢气压力进行反应。

6.权利要求5的方法，其中在步骤2)中，在1个大气压的氢气压力进行反应。

7.权利要求1的方法，其中在步骤3)中，在-10℃至10℃下进行；使式6化合物与甲醇钠发生酯交换反应，得到了式7化合物；采用甲醇作为溶剂。

8.权利要求7的方法，其中在步骤3)中，在0℃下进行。

9.权利要求1的方法，其中在步骤4)中，式7化合物和叔丁醇在DCC缩合试剂和DMAP的存在下反应，得到式8化合物；采用的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；反应温度为室温至-80℃。

10.权利要求1的方法，其中在步骤4)中，反应温度为室温。

11.权利要求1的方法，其中在步骤5)中，式8化合物经过碱水解可以得到式9化合物，采用氢氧化钠进行碱水解；反应溶剂为甲醇或乙醇；反应温度为0-100℃。

12.权利要求11的方法，其中在步骤5)中，反应温度为20-50℃。

13.权利要求12的方法，其中在步骤5)中，反应温度为常温。

14.权利要求1的方法，其中在步骤6)中，通过使式9化合物与氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应，制得式10化合物；反应的温度在-80℃至0℃的范围内为；采用甲苯作为溶剂。

15.权利要求14的方法，其中在步骤6)中，反应的温度为-60℃。

16.权利要求1的方法，其中在步骤7)中，使用甲基膦酸二甲酯或甲基膦酸二乙酯；使用四氢呋喃作为溶剂；反应的温度在-100℃至0℃的范围内；采用正丁基锂。

17.权利要求16的方法，其中在步骤7)中，反应的温度是-78℃。

18.权利要求1的方法，其特征在于不进行拆分。

说明书

一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法，更具体地说涉及制备式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的制备方法，

[0002]

[0003] 其中，TBS代表特丁基二甲基硅基

[0004] But表示特丁基；

[0005] R代表C1-4烷基。

背景技术

[0006] 他汀类药物，即3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用，因此，在临床应用中越来越受到人们关注，现已发展成包括了洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗素伐他汀、匹伐他汀等一系列的产品，罗素伐他汀和匹伐他汀是其中降脂效果最强的二种，被称为“超级他汀”。

[0007]

[0008] 他汀类药物分子立体结构复杂，包含二个手性中心和一个反式双键，因此其合成制备一直以来是一项具有难度和挑战性的工作。随着近年来他汀合成方法研究的进展，现在通常的合成策略是采用带手性中心的他汀侧链和主环缩合来得到他汀分子，缩合一般采用维悌烯反应(Wittig Reaction)或其改进方法(Wittig-Hornor反应)得到他汀分子中的反式双键。含手性中心的他汀侧链的合成是这个合成策略的关键，不同侧链及其制备方法一直是近年来研究的重点。

[0009] 文献US526440公开可采用(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-氧杂-6-三苯基膦庚烯酸甲酯(11)作为手性侧链的方法，并提供了该侧链的合成方法。该方法以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为原料，与扁桃酸苄酯和正丁基锂反应，再氢化脱除苄基保护基，用甲醇钠取代扁桃酸酯后得到R构型的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯，该中间体用氯甲酸甲(乙)酯活化后，与亚甲基三苯基膦烷发生所谓“transylidation”反应得到手性侧链11。文献US526440同时公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备罗素伐他汀的方法，专利ZL200510026641.5则公开了通过该手性侧链与主环发生Wittig反应制备匹伐他汀的方法。

[0010]

[0011] 文献JP7118233公开了采用(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-二甲氧基膦酸庚酸甲酯(12)作为手性侧链的方法，并提供了该侧链的合成方法，以及通过该中间体与主环发生Wittig-Hornor反应制备罗素伐他汀的方法。

[0012]

[0013] 文献WO2008130678公开了采用(3R)-3-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-二甲氧基膦酸庚酸叔丁基酯(13)作为手性侧链的方法，该中间体与式12化合物类似，不同在于用叔丁基保护羧基。与式12化合物相比显然有两个优势，首先叔丁基保护基相比甲基保护基更稳定，从而在制备它的过程中不易发生副反应从而影响合成收率；其次，如文献(The Story of Lescol：From Research to Production，Organic Process Research & Development2001，5，519-527)报道，甲基作为羧基保护基在后续的碱脱除工艺中，可能生成内酯中间体而导致5位羟基的消旋，从而影响产品的光学纯度，而叔丁基作为羧基保护基则可避免碱脱保护过程的消旋。文献WO2008130678公开的式13化合物的合成路线为：以3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为原料，用甲醇开环得到消旋的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯，该单酯和叔丁醇在DCC的作用下缩合得到消旋的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸甲基叔丁基双酯，该双酯在氢氧化钠作用下将甲基脱除得到3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基单酯，然后用R构型的苯乙胺进行拆分得到R构型的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基单酯，再用氯甲酸甲(乙)酯活化后，与甲基膦酸二甲酯反应得到式13化合物。

[0014]

[0015] 文献WO2008130678同时也公开式13化合物和罗素伐他汀的主环经过Wittig-Hornor反应、叔丁基二甲基硅基的脱保护反应、二乙基甲氧基硼烷/硼氢化钠的还原反应、叔丁基酯的脱保护反应以及和氯化钙成盐等操作制备得到罗素伐他汀钙的方法。

[0016] 然而，仍需要开发制备他汀的关键中间体，即式1化合物的其他方法。所述方法可以，例如，同先前已知方法相比，更便于使用，更适合大规模生产，收率更高，更易生产操作，不需要复杂的纯化工艺，对环境更为友好等。

发明内容

[0017] 本发明公开一种合成式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯的方法，

[0018]

[0019] 其中，TBS代表特丁基二甲基硅基

[0020] But表示特丁基；

[0021] R代表C1-4烷基，

[0022] 所述方法包括如下步骤：

[0023] 1)将式4的化合物

[0024]

[0025] 与 进行反应，

[0026] 制得式5化合物

[0027]

[0028] 2)将式5化合物脱苄基进行反应，制得式6化合物

[0029]

[0030] 3)使式6化合物进行酯交换反应，制得式7化合物

[0031]

[0032] 4)使式7化合物经历缩合反应，制得式8化合物

[0033]

[0034] 5)通过碱水解式8化合物，制得式9化合物

[0035]

[0036] 6)使式9化合物进行酰化反应，制得式10化合物

[0037] 其中R’是甲基或乙基；

[0038] 7)使式10化合物与 其中R如式1中所定义，进行反应，制得式1化合物[0039]

[0040] 在本发明上述方法中，均不进行拆分。

[0041] 或者，也可以按照以下反应途径解释本发明的(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯(1)的制备方法：

[0042]

[0043] 下面对上述方法或上述反应途径所利用的各步反应进行说明。

[0044] 在第一步反应中，式4代表的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐为本发明方法的起始原料，其中，TBS代表羟基的保护基——叔丁基二甲基硅氧基，式4化合物可以由已知公开的方法制备得到。

[0045] 式4代表的3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐与S构型扁桃酸苄酯反应，得到式5化合物，即(3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸，1-(S)-扁桃酸苄基酯。该反应过程中应使用较强的有机金属化合物作为碱，包括：烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等，优选使用正丁基锂或六甲基二硅氨基锂。

[0046] 该反应中使用的反应溶剂包括醚类和烷烃类等，优选使用四氢呋喃或乙醚。

[0047] 该反应在较低温度下进行，优选-60℃至-100℃的温度范围，更优选-78℃。

[0048] 在第二步反应中，式5化合物通过氢化反应脱除苄基得到式6代表的(3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸，1-(S)-扁桃酸酯。该反应过程涉及的氢化反应需要使用催化剂，如钯碳或氢氧化钯。优选使用乙醇作为溶剂。反应可以在0-5个大气压，优选常压(即1个大气压)的氢气压力下进行。所得氢化产物通过乙酸乙酯和石油醚重结晶的方法可以得到光学纯度(ee％)超过99.5％的式6化合物。优选在常温下进行反应。

[0049] 在第三步反应中，在低温如-10℃至10℃的范围，优选0℃，将式6化合物的甲醇溶液滴入甲醇钠的甲醇溶液中，式6化合物发生所谓的酯交换反应，得到了(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯(7)。

[0050] 在第四步反应中，式7化合物和叔丁醇在DCC缩合试剂的作用下反应得到式8化合物，即(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸甲基叔丁基双酯。该反应中需要使用DMAP(二甲基氨基吡啶)作为缚酸剂。可以使用醚类、酯类、烷烃类、氯代烷烃类等溶剂，优选使用二氯甲烷或氯仿。反应温度为-10℃至40℃的范围，优选室温。

[0051] 在第五步反应中，式8化合物经过碱水解可以得到式9化合物，即(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基酯，优选采用氢氧化钠进行碱水解。反应溶剂可以使用水、醇类、酮类、醚类等溶剂，优选使用甲醇或乙醇。反应的温度在0-100℃范围，优选20-70℃范围，更优选45-50℃。采用TLC监测该反应的结束时间。

[0052] 在第六步反应中，通过使式9化合物与氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯反应，制得式10化合物，其中R’是甲基或乙基。反应的温度在-80℃至0℃的范围内，优选-60℃。优选采用甲苯作为溶剂。

[0053] 在第七步反应中，使式10化合物与甲基膦酸二烷基酯反应，制备式1化合物，即(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二烷氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯。反应的温度在-100℃至0℃的范围内，优选-78℃。

[0054] 与已知文献WO2008130678方法相比，本发明公开的上述方法未采用拆分，而文献方法采用了拆分方法。众所周知，由于拆分方法不可避免地会损失至少一半的对映异构体，因此，本发明手性不对称合成方法是一种更加高效、经济、环保的方法。

[0055] 相关缩写定义

[0056] TBS代表特丁基二甲基硅基

[0057] But表示特丁基，

[0058] THF表示四氢呋喃。

具体实施方式

[0059] 实施例1：(3S)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸，1-(S)-扁桃酸酯(6)的制备[0060] 74g(S)-扁桃酸苄酯投入反应瓶中，加入无水四氢呋喃1500ml，干冰-丙酮浴下冷却至-78℃，滴入2.5mol/l的正丁基锂121ml，滴完后搅拌20分钟，滴入在300ml无水THF溶剂中的74g 3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸酐(4)。滴加完毕，继续反应2小时。用2N盐酸酸化至pH＝3-4，分液，水相用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到式5化合物，为粘稠液体。将式5化合物溶于1000ml乙醇，加入1.5g 10％的钯碳催化剂，常压氢化，至反应物吸氢停止。滤去催化剂，浓缩至干，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到71.6g标题化合物，为无色晶体，收率60.0％。

[0061] 熔点：142-143℃

[0062] [α]25D＝-70.8°(CHCl3，c 0.90)

[0063] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.04(d，6H)；0.82(s，9H)；2.70(m，4H)；4.62(m，1H)；5.94(s，1H)；7.40-7.48(m，5H)。

[0064] 实施例2：(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸单甲酯(7)的制备

[0065] 在反应瓶中加350毫升无水甲醇，搅拌下分批加24.7克金属钠，钠溶解后降温至-5℃，滴加40克式6化合物的60毫升无水甲醇溶液，加完后于0℃下反应2小时，TLC检测显示式6化合物反应完全。将反应液倒入盐酸、二氯甲烷和冰水(88毫升/400毫升/400毫升)中，搅拌10分钟，分液，水相用50毫升二氯甲烷提取1次，合并有机相，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，蒸干得到26.95克标题化合物，为无色液体，收率96.6％。

[0066] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.04(d，6H)；0.82(s，9H)；2.58(m，4H)；3.66(s，3H)；4.55(m，1H)。

[0067] 13C-NMR(CDCl3)：δ4.91(2Si-CH3)；17.91(Si-C(CH3)3)；25.66(Si-C(CH3)3)；42.28-42.34(2-CH2)；51.68(O-CH3)；66.14(O-CH)；171.42(-COOCH3)；177.32(-COOH)。

[0068] 实施例3：(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸甲基叔丁基双酯(8)的制备[0069] 在反应瓶中加26.95克式7化合物和150毫升二氯甲烷，冰盐浴冷却至0℃时加21.6克DCC、29.5克DMAP和78.6毫升叔丁醇，室温反应60小时，TLC检测显示式7化合物反应完全。过滤，减压蒸去溶剂，加100毫升石油醚和100毫升水搅拌10分钟，滤除固体，分液，水相用2×50毫升石油醚萃取，合并有机相，加50毫升3N盐酸搅拌10分钟，滤除固体，分液，有机相依次用50毫升3N盐酸、50毫升水、500毫升饱和碳酸氢钠、2×500毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空泵抽干得到33.2克标题化合物，为橘红色液体。

[0070] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.06(d，6H)；0.85(s，9H)；1.44(s，9H)；2.46-2.56(m，4H)；3.67(s，3H)；4.50(m，1H)。

[0071] 13C-NMR(CDCl3)：δ4.95(2Si-CH3)；17.93(Si-C(CH3)3)；25.73(Si-C(CH3)3)；28.17(-C(CH3)3)；42.33-43.63(2-CH2)；51.51(O-CH3)；66.37(O-CH)；80.64(O-C(CH3)3)；
170.24(-COOCH3)；171.62(-COOC(CH3)3)。

[0072] 实施例4：(R)-3-(叔丁基二甲基硅氧)-戊二酸叔丁基酯(9)的制备

[0073] 反应瓶中加入上述式8化合物和160毫升无水乙醇，于45-50℃下滴加107毫升1N氢氧化钠，加完后于45-50℃下反应8小时，TLC检测显示式8化合物反应完全。降至室温，减压蒸去乙醇，加50毫升水，2×50毫升石油醚萃取，水相用3N盐酸中和至pH＝4-5，加入2×75毫升石油醚萃取，合并有机相，2×100毫升水洗，100毫升盐水洗，有机相分出，加4克活性炭搅拌脱色4小时，过滤，再用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空泵抽干得26.7克标题化合物，为淡黄色液体，收率86.1％。

[0074] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.08(d，6H)；0.85(s，9H)；0.91(s，9H)；2.48-2.63(m，4H)；4.50(m，1H)。

[0075] 13C-NMR(CDCl3)：δ4.93(2Si-CH3)；17.94(Si-C(CH3)3)；25.74(Si-C(CH3)3)；28.16(-C(CH3)3)；42.23-43.48(2-CH2)；66.16(O-CH) ；80.86(O-C(CH3)3) ；
170.26(-COOC(CH3)3)；177.46(-COOH)。

[0076] 实施例5：(3R)-3-特丁基二甲基硅氧基-6-二甲氧基膦酰基-5-氧杂-己酸特丁酯(对应于式1化合物，其中R＝CH3)的制备

[0077] 在反应瓶中加26.7克上述式9化合物和300毫升甲苯，于-60℃下滴加17.6毫升三乙胺，加完后搅拌30分钟，于-60℃下滴加12毫升氯甲酸甲酯，继续在此温度下反应1小时，浴温升至-15℃，继续反应1小时，TLC检测显示式9化合物反应完全。滴加100毫升水，搅拌10分钟，分液，水相用30毫升甲苯提取1次，合并有机相，依次用2×80毫升水、
100毫升饱和碳酸氢钠、80毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空泵抽干得29.5克式10化合物，为淡黄色液体。

[0078] 在反应瓶中加15.9克甲基膦酸二甲酯和75毫升四氢呋喃，于-78℃下滴加58.5毫升正丁基锂，加完后搅拌反应2小时，滴加25克上述式10化合物，继续在此温度下反应1小时，TLC检测显示式10化合物反应完全。滴加100毫升20％的氯化铵溶液，自然升温至0℃以上，分液，水相用50毫升乙酸乙酯提取1次，合并有机相，依次用100毫升1N盐酸、
100毫升水、2×100毫升盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空泵抽干得棕色液体。柱层析纯化，得15.75克标题化合物，为油状物，收率57.9％。

[0079] 1H-NMR(CDCl3)：δ0.02(d，6H)；0.78(s，9H)；1.37(s，9H)；2.34(m，2H)；2.80(d，