光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯基丙基)甲胺基]-1,1-二甲基甲酯的制备方法转让专利
申请号 : CN201110092001.X
文献号 : CN102219729B
文献日 : 2013-02-13
发明人 : 夏运喜 , 刘胜乐 , 代俊伟
申请人 : 安徽永生堂药业有限责任公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种S-(+)-乐卡地平游离碱和R-(-)-乐卡地平游离碱的制备方法,其特征在于,对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ和式Ⅲ,具体制备方法为:
20mmol的消旋的式Ⅰ化合物、22mmol的D-(+)-苯甲酰酒石酸DDBTA加入到70ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置24h,式Ⅱ的DDBTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,同时收集拆分母液,干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.0g,[α]
20 。 20 。
D =+58.9,C=1.1 MeOH;丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐6.5g,[α]D =+61.5,C=1.0 MeOH;
6.5g的式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入150ml水,二氯甲烷提取式Ⅱ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液
20 。
浓缩至干,得式Ⅱ化合物3.9g,基于消旋体31.7%的收率[α]D =+23.5,C=1.0 MeOH,e.e%>99.9%;
上述拆分母液浓缩至干,所得固体以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入
150ml水,二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g,其中,主要含式Ⅲ,少量式Ⅱ化合物;
11.4mmol的部分拆分的式Ⅰ化合物、0.022mol的L-(-)-苯甲酰酒石酸LDBTA 加入到
35ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置24h,式Ⅲ的LDBTA盐
20 。
析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.8g, 其中,[α]D =-56.5
20 。
,C=1.0 MeOH,丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐7.0g,其中,[α]D =-61.0,C=1.0 MeOH;
7.0g的式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入180ml水,二氯甲烷提取式Ⅲ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液
20 。
浓缩至干,得式Ⅲ化合物4.1g,基于消旋体33.4%的收率,[α]D =-24.0,C=1.0 MeOH,e.e%>99.8%。
2.一种S-(+)-乐卡地平游离碱和R-(-)-乐卡地平游离碱的制备方法,其特征在于,对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ和式Ⅲ,具体制备方法为:
20mmol的消旋的式Ⅰ化合物、22mmol 的L-(-)-苯甲酰酒石酸LDBTA 加入到70ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置24h,式Ⅲ的LDBTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,同时收集拆分母液,干燥固体得式Ⅲ的LDBTA盐粗品8.0g,其中,[α]
20 。 20 。
D =-58.9 ,C=1.1 MeOH,,丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐6.5g,其中,[α]D =-61.0,C=1.0 MeOH;
6.5g式Ⅲ的LDBTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入150ml水,二氯甲烷提取式Ⅲ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,
20 。
得式Ⅲ化合物3.9g,基于消旋体31.7%的收率[α]D =-23.7,C=1.0 MeOH,e.e%>99.9%;
上述拆分母液浓缩至干,所得固体以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入
150ml水,二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g,其中,主要含式Ⅱ,少量式Ⅲ化合物;
11.4mmol的部分拆分的式Ⅰ化合物、0.022mol的 D-(+)-苯甲酰酒石酸DDBTA 加入到
35ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置24h,式Ⅱ的DDBTA盐
20 。
析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,干燥固体得式Ⅱ的DDBTA盐粗品8.8g,[α]D =+56.5,C=1.0
20 。
MeOH,丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐7.0g,[α]D =+61.3,C=1.0 MeOH;
7.0g式Ⅱ的DDBTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入180ml水,二氯甲烷提取式Ⅱ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至
20 。
干,得式Ⅱ化合物4.1g,基于消旋体33.4%的收率,[α]D =+24,C=1.0 MeOH,e.e%>99.8%。
3.一种S-(+)-乐卡地平游离碱和R-(-)-乐卡地平游离碱的制备方法,其特征在于,对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ和式Ⅲ,具体制备方法为:
20mmol消旋的式Ⅰ化合物、22mmo D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸DDTTA 加入到70ml丙酮中,加热到50℃ 溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至 5℃,放置24h,式Ⅱ的DDTTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,同时收集拆分母液,干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.0g,[α]
20 。 20 。
D =+58.9 ,C=1.1 MeOH,,丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐6.5g,[α]D =+65.5,C=1.0 MeOH;
6.5g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入150ml水,二氯甲烷提取式Ⅱ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,
20 。
得式Ⅱ化合物3.9g,基于消旋体31.7%的收率,[α]D =+23.1,C=1.0 MeOH,e.e%>99.7%;
上述拆分母液浓缩至干,所得固体以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入
150ml水,二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g,其中,主要含式Ⅲ,少量式Ⅱ化合物;
11.4mmol的部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g、 0.022mol 的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸LDTTA7.2g加入到35ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置
24h,式Ⅲ的LDTTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.8g,
20 。 20 。
[α]D =-56.5,C=1.0 MeOH,丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐7.0g,[α]D =-65.0,C=1.0 MeOH,
7.0g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入180ml水,二氯甲烷提取式Ⅲ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,
20 。
得式Ⅲ化合物4.1g,基于消旋体33.4%的收率,[α]D =-23.8.,C=1.0 MeOH,e.e%>99.7%。
4.一种S-(+)-乐卡地平游离碱和R-(-)-乐卡地平游离碱的制备方法,其特征在于,对消旋的式Ⅰ化合物进行化学拆分得到化合物式Ⅱ和式Ⅲ,具
体制备方法如下:
20mmol的消旋的式Ⅰ化合物、22mmol的L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸LDTTA加入到
70ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至5℃,放置24h,式Ⅲ的LDTTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,同时收集拆分母液,干燥固体得式Ⅲ的LDTTA盐粗品8.0g,[α]D20=-58.9。 ,C=1.1 MeOH,丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐6.5g,[α]D20=-66.1。,C=1.0 MeOH,
6.5g式Ⅲ的LDTTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入150ml水,二氯甲烷提取式Ⅲ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得式Ⅲ化合物3.9g,基于消旋体31.7%的收率,[α]D20=-23.6。,C=1.0 MeOH,e.e%>99.7%;
上述拆分母液浓缩至干,所得固体以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入
150ml水,二氯甲烷提取部分拆分的式Ⅰ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得部分拆分的式Ⅰ化合物7.0g,其中,主要含式Ⅱ,少量式Ⅲ化合物;
11.4mmol的部分拆分的式Ⅰ化合物、0.022molD-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸DDTTA 加入到35ml丙酮中,加热到50℃溶解,趁热过滤,滤液缓慢降温至为5℃,放置24h,式Ⅱ的DDTTA盐析出,过滤,少量冷丙酮洗涤,干燥固体得式Ⅱ的DDTTA盐粗品8.8g, [α]D20=+56.5。 ,C=1.0 MeOH,丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐7.0g,[α]D20=+61.0。,C=1.0 MeOH;
7.0g式Ⅱ的DDTTA盐以25ml甲醇溶解,10%Na2CO3溶液调节pH为9,加入180ml水,二氯甲烷提取式Ⅱ化合物,二氯甲烷层用饱和盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得式Ⅱ化合物4.1g,基于消旋体33.4%的收率,,[α]D20=+24.0。,C=1.0 MeOH,e.e%>99.7%。
说明书 :
光学纯的1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)3,5-吡
啶二羧酸 2-[(3,3-二苯基丙基)甲胺基]-1,1-二甲基甲
酯的制备方法
技术领域
发明内容
具体实施方式
盐粗品8.0g,[α]D =+58.9 (C=1.1 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐6.5g。[α]
20 。
D =+61.5(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅱ化合物3.9g(基于消旋体31.7%收率),[α]D =+23.5(C=1.0 MeOH),e.e%>99.9%。
品8.8g, [α]D =-56.5 (C=1.0 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐7.0g。[α]
20 。
D =-61.0(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅲ化合物4.1g(基于消旋体33.4%收率),[α]D =-24.0(C=1.0 MeOH),e.e%>99.8%。
盐粗品8.0g,[α]D =-58.9 (C=1.1 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDBTA盐6.5g。[α]
20 。
D =-61.0(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅲ化合物3.9g(基于消旋体31.7%收率),[α]D =-23.7(C=1.0 MeOH),e.e%>99.9%。
品8.8g, [α]D =+56.5 (C=1.0 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDBTA盐7.0g。[α]
20 。
D =+61.3(C=1.0 MeOH)
至干,得式Ⅱ化合物4.1g(基于消旋体33.4%收率),[α]D =+24(C=1.0 MeOH),e.e%>99.8%。
的DDTTA盐粗品8.0g,[α]D =+58.9 (C=1.1 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅱ的DDTTA盐
20 。
6.5g。[α]D =+65.5(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅱ化合物3.9g(基于消旋体31.7%收率),[α]D =+23.1(C=1.0 MeOH),e.e%>99.7%。
粗品8.8g, [α]D =-56.5 (C=1.0 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐7.0g。[α]
20 。
D =-65.0(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅲ化合物4.1g(基于消旋体33.4%收率),[α]D =-23.8.(C=1.0 MeOH),e.e%>99.7%。
的LDTTA盐粗品8.0g,[α]D =-58.9 (C=1.1 MeOH),丙酮重结晶两次得式Ⅲ的LDTTA盐
20 。
6.5g。[α]D =-66.1(C=1.0 MeOH)
浓缩至干,得式Ⅲ化合物3.9g(基于消旋体31.7%收率),[α]D =-23.6(C=1.0 MeOH),e.e%>99.7%。