制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法

摘要

本发明提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法包括a)将4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯胺与式(III)中间体在合适的溶剂存在下反应；b)将式(IV)中间体与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应；c)将式(I)化合物的相应的酰胺脱水。

权利要求

1.制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、季铵、立体化学异构形式或其N-氧化物形式的方法所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵

其中W3代表选自卤素、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基的合适的离去基团，与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。

2.权利要求1的方法，其中所述钯催化剂为非均相钯催化剂。

3.权利要求2的方法，其中所述非均相钯催化剂是钯/炭。

4.制备式(I I)中间体、其合适的酸加成盐、季铵、立体化学异构形式或其N-氧化物形式的方法，所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵

其中W3代表选自卤素、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基的合适的离去基团，与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后将由此获得的式(VI)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异构形式脱水，然后任选地，如果需要的话，通过用酸处理来将游离碱转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理将酸加成盐转化成游离碱；以及然后任选地，如果需要的话，制备其立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。

说明书

制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨

基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法

[0001] 本申请是申请号为200910001327.X，发明名称为“制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法”的专利申请的分案申请。 [0002] 本发明涉及4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式及其制备以及在所述制备中的关键中间体的制备。

[0003] WO 99/50250公开了具有HIV(人免疫缺陷病毒)抑制活性的取代的二氨基嘧啶化合物及其制备。WO 03/16306公开了由[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈和3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈的熔化物制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。

[0004] 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式是新的、非常有效的HIV，尤其是HIV-1复制抑制化合物。它们具有高的抑制野生型人免疫缺陷病毒及其抗药性突变株的能力。

[0005] 因此，4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式可用作药物。它们可用于预防或治疗HIV感染，包括预防或治疗突变株，即变得对本领域已知药物产生抗药性的株系(抗药性或多药抗药性HIV株)的HIV感染；它们可用于治疗感染了HIV或感染了其存在由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶的病毒的包括人在内的温血动物，或用于预防在这些温血动物中的病毒感染。因此，本发明涉及4-[[4-[[4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式在制备用于预防或治疗HIV感染的药物中的应用。本发明还涉及治疗患有病毒感染，尤其是HIV感染的包括人在内的温血动物的方法，或预防包括人在内的温血动物患有病毒感染，尤其是HIV感染的方法。所述方法包括给包括人在内的温血动物施用，优选口服施用有效量的式(I)化 合物、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或可能的立体化学异构形式。 [0006] 本发明还提供了用于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式和可药用载体或稀释剂。

[0007] 可将本发明化合物或其任何亚组配制成用于给药的各种药物形式。可提及的适当组合物是用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将任选呈加成盐形式的有效量的特定化合物作为活性组分与可药用载体充分混和，所述载体可根据给药所需的制剂形式而呈多种形式。这些药物组合物理想地呈特别适于口服、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液，药物介质是例如水、二醇、油、醇等；或者对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药物介质是固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，其中显然采用了固体药物载体。对于胃肠外给药用组合物，载体通常包含至少大部分无菌水，也可以包括其它组分以例如促进溶解。例如，可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮液，其中可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与合适的任何性质的添加剂以小比例组合，这种添加剂对皮肤不会产生显著的有害作用。所述添加剂可以方便地给药于皮肤和/或对所需组合物的制备有帮助。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂。本发明化合物也可以通过吸入或吹入法给药，采用本领域的经这种方式给药中使用的方法和制剂。因此，本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉剂向肺部给药。任何为经口服或鼻吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉剂而研制的系统都适用于本发明化合物的给药。

[0008] 可使用以下试验测定4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基-苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或 立体化学异构形式的HIV复制抑制活性。

[0009] 测定抗HIV活性

[0010] 采用快速、灵敏和自动的试验方法对抗-HIV药物进行体外评价。以现有的(Koyanagi等，INT.J.Cancer，36，445-451，1985)显示对HIV感染高度敏感和易感染的HIV-1转化的T4-细胞系MT-4作为靶细胞系。以对HIV-诱导的细胞病变效应的抑制作用作为终点。采用分光光度法通过溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑 (MTT)在原位的减少量来对HIV-感染和伪-感染细胞的生存能力进行评价。50％的细胞毒害浓度(CC50以M为单位)定义为使伪-感染对照样品的吸收度降低50％时化合物的浓度。HIV-感染细胞中化合物实现的保护百分比通过以下公式进行计算：

[0011] 以％表示，

[0012] 其中(ODT)HIV为针对HIV-感染细胞中给定浓度的测试化合物所测定的光密度；(ODC)HIV为针对未处理的HIV-感染细胞对照所测定的光密度；(ODC)MOCK为对未处理的伪-感染细胞对照所测定的光密度；所有光密度值均在540nm处进行测定。将达到按照上述公式的50％保护的剂量定义为50％抑制浓度(IC50以M为单位)。将CC50与IC50的比例定义为选择性指数(SI)。

[0013] 所获得的化合物X，即

[0014] (E-异构体)，

[0015] 的结果如下：-9.4

[0016] IC50＝10 M；-5

[0017] CC50＝10 M；-5 -9.4

[0018] SI＝10 M/10 M＝25,119。

[0019] 还测试了化合物X对HIV-1的抗药性突变体(单或双重突变体)的 复制抑制活性。使得结果表明化合物X对抗药株有高活性。

[0020] 对于发展目的和市售，为了保证经济地供应本发明化合物，需要能够以大的工业规模进行的高效率合成方法来制备这些化合物。

[0021] 本发明的一个目的是提供制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法具有高产率，并且在能提供以大的工业规模实施的经济优点的条件下进行。 [0022] 因此，本发明提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，

[0023]

[0024] 所述方法包括将式(II)中间体、其合适的酸加成盐或立体化学异构形式 [0025]

[0026] 与式(III)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物在合适的溶剂存在下反应 [0027]

[0028] 其中W1代表合适的离去基团。

[0029] W1所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲基磺酰基等。W1优选代表卤素，更特别是氯。

[0030] 在上述反应中，合适的溶剂有例如乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧杂环己烷；丙二醇单甲醚。溶剂优选为乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；丙二醇单甲醚。溶剂更优选为2-丙醇，6N HCl在2-丙醇中的溶液或乙腈，特别是乙腈。

[0031] 式(II)中间体优选以酸加成盐，尤其是盐酸加成盐的形式使用，并且式(III)中间体优选以游离碱的形式使用。

[0032] 上述反应所得产物可以以碱的形式或酸加成盐的形式方便地分离出来，并且可通过用酸处理来进一步转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理可将酸加成盐转化成游离碱形式，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0033] 根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，

[0034]

[0035] 所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物

[0036]

[0037] 其中W2代表合适的离去基团，

[0038] 与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应。 [0039] W2所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。W2优选是卤素，更特别是碘或溴。

[0040] 钯(Pd)催化剂 可以为均相 Pd催化剂例 如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladiumthiomethylphenylglutaramide metallacycle)等，或者非均相Pd催化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。

[0041] 优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。

[0042] 合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。 [0043] 合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2- 吡咯烷酮等。

[0044] 如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0045] 或者，式(I)化合物可通过将相应的酰胺衍生物脱水来制得。

[0046] 因此，本发明还提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，

[0047]

[0048] 所述方法包括将式(VI)中间体、其合适的酸加成盐或立体化学异构无式 [0049]

[0050] 与式(III)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物在合适的溶剂存在下反应 [0051]

[0052] 其中W1代表合适的离去基团，

[0053] 然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异构形式或N-氧化物脱水

[0054]

[0055] W1所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲基磺酰基等。W1优选代表卤素，更特别是氯。

[0056] 在上述反应中，合适的溶剂有例如乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧杂环己烷；丙二醇单甲醚。溶剂优选为乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；丙二醇单甲醚。溶剂更优选为2-丙醇，6N HCl在2-丙醇中的溶液或乙腈。 [0057] 式(VII)中间体向式(I)化合物的转化，即脱水步骤可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如在“综合有机转化反应。官能团制备指南”(“Comprehensive Organic Transformations.A guide tofunctional group preparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公开的，其被引入此处作为参 考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl.AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引入此处作为参考。

[0058] 上述反应所得产物可以以碱的形式或酸加成盐的形式方便地分离出来，并且可通过用酸处理来进一步转化成酸加成盐，或反之，通过用碱处理可将酸加成盐转化成游离碱形式，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0059] 此外，本发明还提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，

[0060]

[0061] 所述方法包括将式(IV)中间体、其合适的酸加成盐或N-氧化物

[0062]

[0063] 其中W2代表合适的离去基团，

[0064] 与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后将所由此获得的式(VII)中间体、其可药用酸加成盐、立体化学异构形式或N-氧化物脱水 [0065]

[0066] W2所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。W2优选是卤素，更特别是碘或溴。

[0067] 钯(Pd)催化剂 可以为均相 Pd催化剂例 如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladiumthiomethylphenylglutaramide metallacycle)等，或者非均相Pd催化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。

[0068] 优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。

[0069] 合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。 [0070] 合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。

[0071] 式(VII)中间体向式(I)化合物的转化，即脱水步骤可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如在“综合有机转化反应。官能团制备指南”(“Comprehensive Organic Transformations.A guide tofunctional group preparations”)，Richard C.Larock，John Wiley 和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公开的，其被引入此处作为参考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl.AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引入此处作为参考。

[0072] 如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0073] 为了达到高效率的合成过程，仅优化最终的反应步骤，即形成所需产物的反应步骤是不够的，还需要优化中间体的合成。

[0074] 因此，本发明的另一个方面涉及制备关键中间体，即在式(I)化合物、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式合成中的式(II)中间体的方法。 [0075] 因此，本发明还提供了制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法

[0076]

[0077] 所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵

[0078]

[0079] 其中W3代表合适的离去基团，

[0080] 与丙烯腈在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应。 [0081] W3所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。W3优选是卤素，更特别是碘或溴。最优选是碘。

[0082] 钯(Pd)催化剂 可以为均相 Pd催化剂例 如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladiumthiomethylphenylglutaramide metallacycle)等，或者非均相Pd催化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。

[0083] 优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。

[0084] 合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。 [0085] 合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。

[0086] 如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0087] 或者，式(II)中间体可通过将相应的酰胺衍生物脱水来制得。

[0088] 因此，本发明还提供了制备式(II)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，

[0089]

[0090] 所述方法包括将式(V)中间体、其合适的酸加成盐或季铵

[0091]

[0092] 其中W3代表合适的离去基团，

[0093] 与丙烯酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱以及合适的溶剂存在下反应，然后将所由此获得的式(VI)中间体、其合适的酸加成盐、季铵或立体化学异构形式脱水 [0094]

[0095] W3所代表的合适的离去基团是例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。W3优选是卤素，更特别是碘或溴。

[0096] 钯(Pd)催化剂 可以为均相 Pd催化剂例 如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladiumthiomethylphenylglutaramide metallacycle)等，或者非均相Pd催化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。

[0097] 优选钯催化剂为非均相Pd催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。

[0098] 合适的碱是例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。 [0099] 合适的溶剂是例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。

[0100] 式(VI)中间体向式(II)中间体的转化，即脱水步骤可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如在“综合有机转化反应。官能团制备指南”(“Comprehensive Organic Transformations.A guide tofunctional group preparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公开的，其被引入此处作为参考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl.AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、甲磺酰氯等。列在该出版物中的所有试剂均引入此处作为参考。

[0101] 如果需要的话，可通过用酸处理来将上述反应所得产物转化成酸加成盐，并且如果需要的话，可形成产物的立体化学异构形式、N-氧 化物形式或季铵。可按照本领域通常已知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研制及色谱法将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果需要的话，进行进一步纯化。

[0102] 在上下文中使用的术语卤素一般是氟、氯、溴和碘。

[0103] 对于治疗用途，式(I)化合物的盐类是其中抗衡离子为药学上可接受的那些。然而，药学不可接受的酸及碱的盐类也能发现应用，例如，在制备或纯化药学上可接受的化合物方面。所有的盐类，无论药学上是否被接受，均包含在本发明的范围内。

[0104] 上下文中提到的可药用加成盐包括式(I)化合物可形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用适当的酸处理碱的形式而方便地得到，酸是例如无机酸，例如，氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反过来盐的形式可以通过用碱处理而转化为游离碱形式。

[0105] 术语加成盐也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成物的形式。这些形式的实例如水合物、醇合物等。

[0106] 在上下文中使用的术语“季铵”指式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物如甲基碘或苄基碘之间的反应而形成的季铵盐。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。所选择的抗衡离子可用离子交换树酯引入。

[0107] 本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。式(I)化合物可按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧 化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸如3-氯-过氧苯甲酸，过氧链烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为例如水，低级醇类如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤代烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。 [0108] 可以理解，式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季铵以及立体化学异构形式可含有一个或多个手性中心且以立体化学异构形式存在。

[0109] 在上下文中使用的术语“立体化学异构形式”指式(I)化合物、及其N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能性衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另有提及或指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及各式(I)的单个异构体及其N-氧化物、盐、溶剂合物或季铵的混合物基本上不含，即混合小于1O％，优选小于5％，特别是小于2％并最优选小于1％的其它异构体。特别是，立体中心可具有R-或S-构型或顺式-或反式-构型；例如，在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。式(I)化合物在该双键上可具有E(异侧)或Z(同侧)-立体化学。当式(I)化合物被指定为(E)时，这是指该化合物基本上不含(Z)异构体。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员众所周知的。式(I)化合物的立体化学异构形式也显然包括在本发明范围内。

[0110] 无论在上下文的各个地方，术语“式(I)化合物”的含义也包括其N-氧化物形式、加成盐、季铵及其立体化学异构形式。最受关注的是立体化学纯的那些式(I)化合物。优选的化合物是化合物X。

[0111] 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的Z-异构体也可以通过本发明的反应制备，并且可依据本领域已知的技术分离。因此，4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(Z)也包括在本发明范围内。

[0112] 下列实施例举例说明本发明。

[0113] 实验部分

[0114] A.制备中间体化合物

[0115] 实施例A1

[0116] 制备中间体(II)

[0117]

[0118] a)向159g 4-碘-2，6-二甲基-苯胺溶液在650ml N，N-二甲基乙酰胺内的溶液中加入63.8g乙酸钠。使反应混合物处在氮气下。加入7g湿润的钯/炭(Pd/C 10％)和64.4ml丙烯腈。将反应混合物加热至130℃并搅拌过夜。冷却至室温后，加入0.5升甲苯和0.5升N，N-二甲基乙酰胺。将该反应混合物经由Dicalite过滤，用0.5升甲苯洗涤残留物。将水(6升)加入混合物中并搅拌30分钟。分离各层。向水层中加入1升甲苯并搅拌混合物30分钟。再次分离各层。收集分离出的有机层并将溶剂蒸发。产量：123g中间体(II)。

[0119] 中间体(II)在CPSIL8CB(25m×0.32mm×0.5μm)上的保留时间(其用He吹洗，初始温度为40℃，以10℃/分钟的速度增加直至达到300℃温度)：(Z)异构体是17.50分钟，(R)异构体是18.77分钟。

[0120] 实施例A2

[0121] 制备中间体(II)的盐酸盐(1∶1)

[0122]

[0123] a)向123g中间体(II)在630ml乙醇内的混合物中加入1.25升二异丙 醚。使反应混合物处在氮气气氛下。将混合物加热至60℃并搅拌30分钟。加入120ml 6N HCl的2-丙醇溶液并搅拌混合物30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，用100ml 2-丙醇洗涤残留物。所得残留物于50℃下减压干燥。产量：103g(77％)中间体(II)的盐酸盐(1∶1)。

[0124] b)将1.012kg湿润的钯/炭(Pd/C 10％)、9.361kg乙酸钠和34.41kg N，N-二甲基乙酰胺加到反应器内，并置于氮气气氛下。将该混合物搅拌和在140℃加热。将23.497kg4-碘-2，6-二甲基-苯胺、7.569kg丙烯腈和54.98kg N，N-二甲基乙酰胺加到第二个反应器内，并置于氮气气氛下。将该混合物在室温搅拌30分钟。用1小时将第二个反应器中的溶液转移到第一个反应器中，并且将第一个反应器的温度保持在140℃。将该反应混合物在140℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将该反应混合物过滤(1)，将滤器用95.1升甲苯洗涤(2)。向由此获得的有机相，即(1)+(2)中加入380.4升水，将该混合物剧烈搅拌。
然后停止搅拌，分离各相(3)。将水层用95.1升甲苯洗涤，再次分离各相(4)。将合并的有机相，即(3)+(4)转移到第二个反应器内，并减压蒸馏。加入190.2升EtOH，将该混合物在室温搅拌。在室温加入HCl(6N)在2-丙醇(18.13升)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤(*)。将所获得的固体用14.74升2-丙醇洗涤(**)，在50℃减压干燥。
产率：50-60％的中间体(II)的盐酸盐(1∶1)。通过将滤液(*)和洗液(**)蒸馏，然后在室温过滤，回收了另外的产物(10-15％)。

[0125] 实施例A3

[0126] 制备其中W1代表氯的式(III)中间体，所述中间体由式(III-a)代表

[0127]

[0128] 按照WO 99/50250中描述的方法制备式(III-a)中间体。

[0129] 特别是，将POCl3(90ml)中的4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0.12mol)混合物在氩气氛下搅拌回流20分钟。将反应混合物缓慢倒入750ml冰/水中，过滤分离出固体。将固体悬浮在500ml水中，通过加入20％NaOH溶液将悬浮液的pH调至中性。再次通过过滤来分离出固体，悬浮在200ml 2-丙酮中，并加入1000ml CH2Cl2。加热混合物直至所有固体溶解。冷却至室温后，分离出水层，将有机层干燥。在通过过滤除去干燥剂的过程中，在滤液中形成白色固体。在冷冻箱中进一步冷却滤液，然后过滤，获得了21.38g(77.2％)[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈，即式(III-a)中间体。

[0130] 中间体(III-a)在Hypersil BDS(10cm×4mm×3μm)上的保留时间(在第0分钟用0.5％NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱)：8.33分钟。

[0131] 实施例A4

[0132] 制备其中W2代表溴的式(IV)中间体，所述中间体由式(IV-a)代表

[0133]

[0134] 将4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.013mol)和中间体(III-a)(0.013mol)的混合物在150℃下搅拌1小时。将混合物倒入10％K2CO3的水溶液中并用CH2Cl2/MeOH(95/5)萃取。
分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残留物用二异丙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量：2.3g(45％)。母液层通过硅胶柱色谱(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH-NH4OH98.5/1.5；
15-40μm)纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发。产量：0.90g(17％)。中间体(IV-a)的总产量为：3.2g(62％)。

[0135] 中间体(IV-a)在Hypersil BDS(10cm×4mm×3μm)上的保留时间(在第0分钟用0.5％NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱)：10.31分钟。

[0136] 其中W2代表碘的式(IV)中间体可用类似方法制得，所述中间体由式(IV-b)代表 [0137]

[0138] 中间体(IV-b)在Hypersil BDS(10cm×4mm×3μm)上的保留时间(在第0分钟用0.5％NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱)：10.54分钟。

[0139] 实施例A5

[0140] a)制备式(VI)(E)中间体

[0141]

[0142] 在10ml干 燥的 乙腈 中，溶 解2.00g(10.0mol)4-溴-2，6-二 甲基 苯 胺、1.07g(1.5eq)丙烯酰胺、224mg(0.1eq)Pd(OAc)2、609mg(0.2eq)三(2-甲基苯基)膦和
1.52g N，N-二乙基乙胺。用N2吹洗混合物20分钟并在70℃下搅拌过夜。用150ml二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(饱和NaCl，Na2SO4)并过滤。将溶剂蒸发，残留物在二异丙醚中搅拌，然后过滤。产量：1.51g(79.5％)中间体(VI)(E)

[0143] b)制备式(II)(E)中间体

[0144]

[0145] 将POCl3(3ml)冷却至0℃并加入500mg(2.63mmol)中间体(VI)(E)。30分钟后，将冷却浴移去，在20℃下搅拌混合物过夜。在剧烈搅拌下将混合物滴加至150ml二异丙醚中。过滤沉淀并用二异丙醚洗涤。将残留物加入100ml乙酸乙酯/100ml饱和NaHCO3溶液中并搅拌。分离乙酸乙酯层，干燥(饱和NaCl，Na2SO4)并过滤。将溶剂蒸发。产量：380mg(84％)中间体(II)(E)。

[0146] c)制备式(VII)(E)中间体

[0147]

[0148] 在N2 下向 100ml烧瓶 中 加 入0.8g(4.33mmol；1 当量 )中 间体 (VI)(E)、1g(4.33mmol；1当量)中间体(III-a)和16ml 2-丙醇。向该 混合物中加入0.72ml 6N HCl的2-丙醇溶液。将混合物在回流下搅拌72小时，然后冷却，得到了中间体(VII)(E)HCl。

[0149] 可按照本领域已知方法将中间体(VII)(E)HCl转化成游离碱形式(还参见实施例B1)。可按照上面实施例A5b中描述的方法将式(VII)(E)中间体转化成化合物X。 [0150] 实施例A6

[0151] 制备式(VII)(E)中间体

[0152]

[0153] 在氮气下将2.53ml乙腈、0.056g(0.253mmol)Pd(OAc)2和0.154g(0.506mmol)三(2-甲基苯基)膦置于100ml烧瓶中，将混合物搅拌10分钟。向混合物中加入1g(2.53mmol)中间体(IV-a)、0.51ml(3.8mmol)N，N-二乙基乙胺和0.36g(5.06mmol)丙烯酰胺。将混合物加热回流(80℃)5天，得到28％的中间体(VII)(E)。

[0154] 中间体(VII)(E)在Hypersil BDS(10cm×4mm×3μm)上的保留时间(在第0分钟用0.5％NH4Ac/CH3CN 90/10洗脱，在第15分钟用0/100洗脱)：6.59分钟。

[0155] 可按照上面实施例A5b中描述的方法将式(VII)(E)中间体转化成化合物X。 [0156] B.制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物X)(熔点245℃)

[0157]

[0158] 实施例B1

[0159] a)在氮气下在1.8升乙腈中配制93.9g(0.45mol)中间体(II)的盐酸盐(按照实施例A2制得的)与109g(0.4725mol)中间体(III-a)的混合物。搅拌混合物并回流69小时，然后使其冷却至55℃。将混合物过滤，残留物用200ml乙腈洗涤，然后在50℃下减压干燥过夜。将144.6g(0.3666mol)所得固体置于1升K2CO310％水溶液中。室温搅拌混合物，然后过滤。所得残留物用水洗涤2次，然后在50℃下减压干燥。将残留物置于6.55升异丙醇中，回流混合物，然后搅拌过夜，室温过滤。在50℃下减压干燥残留物。产量：113.2g(68.6％)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物X)。

[0160] b)在氮气下在0.9升乙腈中配制93.9g(0.45mol)中间体(II)的盐酸盐(按照实施例A2制得的)与103.8g(0.45mol)中间体(III-a)的混合物。搅拌混合物并回流24小时，然后使其冷却至50℃。在40-50℃用15-20分钟加入K2CO3(124.4g，0.9mol)在H2O(0.45升)中的溶液，然后在50℃搅拌1小时。分离出沉淀，用0.045升乙腈洗涤2次，然后在50℃减压干燥。将73.3g所得固体与400ml EtOH混合，并回流2小时，然后冷却至