抗精神病药奥氮平的制备方法

摘要

本发明涉及抗精神病药奥氮平的制备方法，其包括三步，第一步，以硫、丙醛和丙二腈为原料，三乙胺作催化剂，关环得5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩；第二步，5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩与邻硝基氟苯在氢化钠作用下生成5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩；第三步，溶剂环境中，在三氯化铁/活性碳催化剂存在下，5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩与水合肼及N-甲基哌嗪作用，发生还原关环反应，一锅法生成目标化合物奥氮平。本发明方法所用原料价廉易得，步骤少，工艺简单。第三步进行一锅反应，反应过程产生的中间态化合物无需分离或除去，它们都能转化为目标化合物，可高收率高纯度地获得奥氮平。整个过程便于在工业生产规模上进行，产品收率高，成本降低，后处理方便。

权利要求

1.一种抗精神病药奥氮平的制备方法，其制备过程为：

第一步，以硫、丙醛和丙二腈为原料，三乙胺作催化剂，在溶剂环境中关环得5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩；第二步，在溶剂环境中，5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩与邻硝基氟苯在氢化钠作用下生成5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩；第三步，溶剂环境中，在三氯化铁/活性碳催化剂存在下，5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩与水合肼及N-甲基哌嗪作用，发生还原关环反应，一锅法生成目标化合物奥氮平； 所述第一步中的溶剂选自THF、DMF及DMSO；所述第二步中的溶剂选自THF、DMF；所述第三步中的溶剂选自乙醇、异丙醇及正丁醇。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步的反应温度为室温至100℃；反应时间为0.5～5小时。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步的反应温度为室温至50℃；反应时间为10～20小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步的反应温度为室温至溶剂回流温度；反应时间为2～10小时。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述三氯化铁/活性碳催化剂由三氯化铁均匀分散在活性炭中而成。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述三氯化铁/活性碳催化剂中三氯化铁与活性炭的质量之比值为0.05～0.1∶1。

7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述第一步中，所述丙二腈、丙醛、硫及三乙胺四者的摩尔比为1∶1～1.1∶1～1.5∶0.1～0.5。

8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述第二步中，所述5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩、邻硝基氟苯及氢化钠三者的摩尔比为1∶0.94～

1.05∶1.5～4。

9.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其特征在于所述第三步中，所述水合肼用量以其中的肼计，所述三氯化铁/活性碳催化剂用量以其中的三氯化铁计，所述

5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩、水合肼、N-甲基哌嗪及三氯化铁/活性碳催化剂四者的摩尔比为1∶1～4∶1～1.5∶0.05～0.1。

说明书

抗精神病药奥氮平的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备抗精神病药奥氮平的新方法，具体地说是一种制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓的新方法。

背景技术

[0002] 奥氮平(Olanzapine，以下简称化合物1)化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，英文名为2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2，3-b][1，5]benzodiazepine。化合物1分子结构式如下：

[0003] 化合物1

[0004] 奥氮平又名奥兰扎平，商品名为再普乐(Zyprexa)，属于苯并二氮杂卓类化合物，是一种非典型抗精神病药物。奥氮平由美国Lilly公司研制，于1996年10月在美国首次上市，1997年4月在英国上市，目前已在大多数发达国家上市，我国于1998年批准进口。该化合物它与氯氮平结构和药理作用相似。与氟哌啶醇比，患者对奥氮平的耐受性较氟哌啶醇好，不良反应少，国外已广泛用于治疗多种精神疾病。

[0005] 经典抗精神病药如氯丙嗪、硫利达嗪、氯丙噻吨等，镇静作用强，对心血管和肝脏等不良作用较大。而如奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇等的镇静作用轻，对各脏器不良作用小，锥体外系不良反应较严重。经典抗精神病药的缺点较多，主要是锥体外系不良反应明显，心血管和肝脏等不良作用大，患者治疗依从性差等。

[0006] 最早发现的非经典抗精神病药氯氮平(Clozapine，化合物2)具有较好的抗精神病作用，且引起EPS的危险性大大减少。因其与多种神经受体具有亲和力，又称为非典型的抗精神病药物(atypical antipsychotic agents)。但后来发现该药有引起粒细胞缺乏症的严重不良反应。于是通过对氯氮平的构效关系的深入研究，为增加其疗效和减少其不良反应，发现了一些结构类似的新的非典型抗精神病药，奥氮平即为其中之一。

[0007] 化合物2

[0008] 非典型抗精神病药物可以选择性的阻断多种神经递质受体，具有明显治疗阳性症状和阴性症状，而锥体外系综合症状的副作用少的特点。这类药物的作用机制可能与D2、5-HT受体的联合阻断有关。该类药物对精神分裂症有比较好的疗效，有效改善阳性、阴性症状或认知功能，较少引起EPS，不会引起催乳素水平升高而导致内分泌失调。非典型抗精神病药物在保留传统药物作用机制的基础上，增加了治疗作用，减少了副作用，安全性好，不良反应少，在精神病的治疗领域内起着越来越重要的作用。

[0009] 奥氮平口服后吸收良好，蛋白结合率高。奥氮平通过阻断D2受体治疗精神分裂的阳性症状，阻断5-HT2A受体治疗阴性症状。奥氮平则选择性地作用于A10神经元，导致A10神经元去极化神经阻断，从而产生抗精神病作用，而对A9神经元无作用，所以EPS不明显。服用奥氮平不会出现粒细胞减少症及癫痫发作症状，不影响心脏传导系统，对血液系统的毒性很小。偶有体重增加，肝功能异常的副作用，但程度大多较轻。

[0010] 奥氮平的合成主要有以下几条文献报道的路线，其中：

[0011] 路线一：以4位有易离去基团R取代的2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓类化合物(以下简称化合物3)与N-甲基哌嗪在一定条件下反应可以制得奥氮平，其中易离去基团R，可以是-NH2，-OH与-SH。参见EP：454436，1991-10-30；US：5229382，1993-07-20；US：5627178，1997-05-06和US：5605897，1997-02-25。化合物3的结构如下[0012]

[0013] R＝-NH2，-OH，-SH化合物3 R＝-NH2，-OH，-SH

[0014] 当取代基团R为-OH时，即化合物4，作为制备奥氮平的重要中间体，可以通过下面的反应路线来实现，

[0015] 其一：由对应的酯或者酸(化合物5)经过分子内关环得到；

[0016]

[0017] 化合物5 化合物4

[0018] 其二：由化合物6经过水解反应得到。

[0019]

[0020] 化合物6 化合物4

[0021] 路线二：以化合物5先与N-甲基哌嗪缩合的生成物，在TiCl4催化剂的存在下发生关环反应生成目标产物奥氮平。

[0022]

[0023] 路线三：以化合物6先与哌嗪反应生成脱甲基奥氮平(化合物7)，然后通过甲基化反应生成目标产物奥氮平。参见CN：1420117A，2003-05-28。

[0024]

[0025] 化合物6 化合物7

[0026] 其中甲基化反应可通过先将化合物7与甲酸乙酯反应得到化合物8，然后还原得到奥氮平。参见WO：2004/000847A1，2003-12-31；CN：1662543A，2005-08-31。

[0027]

[0028] 化合物7 化合物8

[0029] 路线四：以化合物6先与N-甲酰基哌嗪反应生成化合物8，然后还原得到奥氮平。参见WO：2005/070939，2005-08-04。

[0030]

[0031] 化合物6 化合物8

[0032] 以上路线主要通过类似于化合物3的结构经过几步反应转化为奥氮平。上述所示方法应用于工业化的生产时，反应条件要求高，过程与后处理复杂，合成路线也过长，生产的周期和成本偏高，其中有些步骤并不能很好地应用于工业化的生产。

发明内容

[0033] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种通过简单的工艺来制备2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，即奥氮平的新方法。

[0034] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案通过如下描述的奥氮平的制备方法来实现。

[0035] 本发明抗精神病药奥氮平的制备方法，其制备过程为：

[0036]

[0037] 化合物9

[0038]

[0039] 化合物10

[0040] 即：第一步，以硫、丙醛和丙二腈为原料，三乙胺作催化剂，在溶剂环境中，关环得5-甲基-2-氨基-3-氰基噻吩(以下简称化合物9)；第二步，化合物9与邻硝基氟苯在氢化钠作用下生成5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基噻吩(以下简称化合物10)；第三步，在溶剂环境中，在三氯化铁/活性碳催化剂存在下，化合物10与水合肼及N-甲基哌嗪作用，发生还原关环反应，一锅法生成目标化合物奥氮平，即2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(以下简称化合物1)。

[0041] 所述第一步中，所述丙二腈、丙醛、硫及三乙胺四者的用量比，通常可以根据反应方程式、反应动力学及从成本控制角度加以选择，综合考虑各方面因素情况下，四者的摩尔比以1∶1～1.1∶1～1.5∶0.1～0.5为宜，优选为1∶1∶1∶0.1。该步反应所用的溶剂可选自极性溶剂，包括THF(四氢呋喃)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)，其中以DMF为优选。反应温度范围为室温至100℃，优选在40～50℃；反应时间范围为0.5～5小时，优选在2～3小时。反应结束后，将反应液倒入水中，可直接析出固体。所得固体粗品，经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9。

[0042] 所述第二步中，所述化合物9、邻硝基氟苯及氢化钠三者的用量比，通常可以根据反应方程式、反应动力学及从成本控制角度加以选择，综合考虑各方面因素情况下，三者的摩尔比以1∶0.94～1.05∶1.5～4为宜。所述第二步中，溶剂选用THF、DMF，其中以THF为优选。反应温度范围为室温至50℃，优选在室温；反应时间范围为10～20小时，通常在15～20小时内反应完成。反应结束后，将反应液倒入水中，可直接析出固体。所得固体粗品，经乙醇重结晶，得到纯的化合物10。

[0043] 所述第三步中，所述溶剂可选自乙醇、异丙醇、正丁醇。其中以正丁醇为优选。反应温度范围为室温至溶剂回流温度，优选在溶剂回流温度；反应时间范围为2～10小时，优选在4～6小时。

[0044] 所述的三氯化铁/活性碳催化剂为自制催化剂，其由三氯化铁均匀分散在活性炭中而成，其中三氯化铁与活性炭的用量比，只要活性炭的量足以承载三氯化铁且能保证三氯化铁均匀分散即可，在满足此前提下的二者用量比对催化活性大小有影响，但均具有催化活性，优选是三氯化铁与活性炭的质量之比为0.05～0.1∶1。三氯化铁/活性碳催化剂的制备方法具体而言是：5～10g无水三氯化铁与100mL无水乙醇混合搅拌10min后，加入活性炭100g，搅拌10min后，减压蒸除乙醇，即得。

[0045] 所述第三步中，水合肼为还原剂，而N-甲基哌嗪为关环试剂，所述水合肼用量以其中的肼计，所述三氯化铁/活性碳催化剂用量以其中的三氯化铁计，所述化合物10、水合肼、N-甲基哌嗪及三氯化铁/活性碳催化剂四者的摩尔比为1∶1～4∶1～1.5∶0.05～0.1。

[0046] 本发明中，最大的特点是第三步为一锅法进行反应。反应过程产生的中间态化合物无需分离或除去。反应过程中产生的中间态化合物主要是化合物4和化合物6、腈基肼解后生成的化合物11，以及化合物11关环的化合物12。而它们都能进一步与N-甲基哌嗪作用，转化为目标化合物1。化合物11与化合物12的结构以及反应体系中的中间态化合物相互转化过程如下所示：

[0047]

[0048] 化合物11 化合物12

[0049]

[0050] 正因如此，第三步进行一锅法反应，可以高收率地得到目标产物。

[0051] 具体而言，本发明化合物1可按下述方法在工业生产规模上高收率高纯度地获得。

[0052] 化合物9的制备：

[0053] 将硫和丙二腈以等摩尔量加入到所选用的极性溶剂THF、DMF或DMSO中，其中以DMF为优选。以三乙胺作催化剂，滴加相当于丙二腈1.1倍物质摩尔量的丙醛关环得化合物9。反应温度范围为室温至100℃，优选在40～50℃。反应时间范围为0.5～5小时，优选在2～3小时。反应结束后，将反应液倒入水中，可直接析出固体。所得固体粗品，经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9。

[0054] 化合物10的的制备：

[0055] 化合物9与邻硝基氟苯加入到所选溶剂如THF、DMF中。以氢化钠作为碱。反应温度范围为室温至50℃，优选在室温；反应时间10～20小时，反应结束。将反应液倒入冰水中，可直接析出固体。所得固体粗品，经乙醇重结晶，得到纯的化合物10。

[0056] 化合物1的制备：

[0057] 化合物10与N-甲基哌嗪溶于所述溶剂如乙醇、异丙醇或正丁醇中，加入自制三氯化铁/活性碳催化剂，滴加水合肼，发生还原关环反应，一锅法生成目标化合物1。水合肼用量为化合物10的物质摩尔量的1～4倍，其中以2.5倍为优选。N-甲基哌嗪用量为化合物10的物质摩尔量的1～1.5倍，其中以1.2倍为优选。反应温度范围为室温至溶剂回流温度，优选在溶剂回流温度；反应时间范围为2～10小时，优选在4～6小时。

[0058] 与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明方法所用原料价廉易得，步骤少，工艺简单。第三步进行一锅反应，反应过程产生的中间态化合物无需分离或除去，它们都能转化为目标化合物1，可高收率高纯度地获得2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓。整个过程便于在工业生产规模上进行，产品收率高，成本降低，后处理方便。

具体实施方式

[0059] 以下通过实施例对本发明做更详细地说明，但本发明不限于这些实施例本身。

[0060] 示例解释本申请具体实施方式中如下表述的具体含义：

[0061] 1、“10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)”的含义为：“10％三氯化铁/活性碳”指的是三氯化铁/活性碳催化剂中三氯化铁占10wt％；括号内的“4.1g”指的是三氯化铁/活性碳催化剂的质量，“0.0025mol”指的是三氯化铁/活性碳催化剂中三氯化铁的摩尔量。其他含量三氯化铁/活性碳的含义与此相似。

[0062] 2、“60％氢化钠(20.0g，0.5mol)”的含义是：“60％氢化钠”的含义为含有质量百分比为60％的氢化钠的矿物油；“20.0g”指的是60％氢化钠的质量，“0.5mol”指的是60％氢化钠中氢化钠的摩尔量。

[0063] 3、“85％水合肼(4.7g，0.125mol)”的含义是：“85％水合肼”的含义为质量百分比为85％的肼的水溶液；“4.7g”指的是85％水合肼的质量，“0.125mol”指的是85％水合肼中肼的摩尔量。

[0064] 一、化合物9的制备：

[0065] 实施例1

[0066] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与DMF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与DMF(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，保温在40～50℃反应3h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(60.7g，0.439mol)，收率43.9％。

[0067] 实施例2

[0068] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与THF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与THF(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，保温在40～50℃反应3h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(55.4g，0.401mol)，收率40.1％。

[0069] 实施例3

[0070] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与DMSO(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与DMSO(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，保温在40～50℃反应3h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(52.0g，0.376mol)，收率37.6％。

[0071] 实施例4

[0072] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与THF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与THF(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，回流反应2h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(52.5g，0.380mol)，收率38.0％。

[0073] 实施例5

[0074] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与DMF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与DMF(100mL)的溶液，0.5h滴完。滴毕，保温在100℃反应0.5h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(43.1g，0.312mol)，收率31.2％。

[0075] 实施例6

[0076] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(32.0g，1.0mol)，三 乙 胺 (10.1g，0.1mol) 与DMF(200mL)置1000mL反应瓶中，室温下滴加丙醛(61.0g，1.05mol)与DMF(100mL)的溶液中，1h滴完。滴毕，室温下反应5h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(44.6g，0.323mol)，收率32.3％。

[0077] 实施例7

[0078] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(48.0g，1.5mol)，三 乙 胺 (50.5g，0.5mol) 与DMF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(58.1g，1.0mol)与DMF(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，保温在40～50℃反应3h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(57.0g，0.412mol)，收率41.2％。

[0079] 实施例8

[0080] 丙 二 腈(66.1g，1.0mol)，硫(38.4g，1.2mol)，三 乙 胺 (20.2g，0.2mol) 与DMF(200mL)置1000mL反应瓶中，40～50℃滴加丙醛(63.9g，1.1mol)与DMF(100mL)的溶液，1h滴完。滴毕，保温在40～50℃反应3h。将反应液倒入冰水(1000mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品经乙醇-水体系重结晶，得到纯的化合物9(56.7g，0.41mol)，收率41.0％。

[0081] 二、化合物10的制备：

[0082] 实施例9

[0083] 无水THF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，室温下反应10h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(15.0g，0.058mol)，收率36.2％。

[0084] 实施例10

[0085] 无水THF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，室温下反应20h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(16.3g，0.063mol)，收率39.4％。

[0086] 实施例11

[0087] 无水THF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，50℃反应10h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(16.3g，0.052mol)，收率32.5％。

[0088] 实施例12

[0089] 无水DMF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，50℃反应10h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(12.8g，0.049mol)，收率30.8％。

[0090] 实施例13

[0091] 无水DMF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，室温反应20h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(15.0g，0.058mol)，收率36.4％。

[0092] 实施例14

[0093] 无水DMF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(20.0g，0.5mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(22.6g，0.16mol)，1h滴完。滴毕，室温反应15h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(14.8g，0.057mol)，收率35.4％。

[0094] 实施例15

[0095] 无水THF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(10.4g，0.26mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(24.0g，0.17mol)，1h滴完。滴毕，室温下反应20h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(16.3g，0.063mol)，收率39.4％。

[0096] 实施例16

[0097] 无水THF(100mL)置250mL反应瓶中，加入60％氢化钠(27.2g，0.68mol)，搅拌下滴加化合物9(44.0g，0.17mol)与邻硝基氟苯(24.0g，0.17mol)，1h滴完。滴毕，室温下反应20h。将反应液倒入冰水(500mL)中，搅拌30min，过滤，水洗。所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物10(15.3g，0.059mol)，收率37.2％。

[0098] 三、三氯化铁/活性碳催化剂的制备

[0099] 实施例17

[0100] 无水三氯化铁(10.0g，0.062mol)与无水乙醇(100mL)置500mL反应瓶中，室温搅拌10min后，加入活性炭100g，搅拌10min后，减压蒸除乙醇，得自制的10％三氯化铁/活性碳催化剂(110g，0.062mol)，收率100.0％。

[0101] 实施例18

[0102] 无水三氯化铁(5.0g，0.031mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，室温搅拌10min后，加入活性炭100g，搅拌10min后，减压蒸除乙醇，得自制的5％三氯化铁/活性碳催化剂(105g，0.031mol)，收率100.0％。

[0103] 四、化合物1的制备：

[0104] 实施例19

[0105] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.3g，0.033mol)，收率66％。

[0106] 实施例20

[0107] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0050mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.0g，0.032mol)，收率64％。

[0108] 实施例21

[0109] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.7g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(6.9g，0.022mol)，收率44％。

[0110] 实施例22

[0111] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0050mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.7g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(6.9g，0.022mol)，收率44％。

[0112] 实施例23

[0113] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.1g，0.042mol)，收率84％。

[0114] 实施例24

[0115] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0050mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.7g，0.044mol)，收率88％。

[0116] 实施例25

[0117] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.8g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(11.9g，0.038mol)，收率76％。

[0118] 实施例26

[0119] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.5g，0.055mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.5g，0.040mol)，收率80％。

[0120] 实施例27

[0121] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.5g，0.055mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0050mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.1g，0.042mol)，收率84％。

[0122] 实施例28

[0123] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.0g，0.050mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.5g，0.040mol)，收率80％。

[0124] 实施例29

[0125] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(7.5g，0.075mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.4g，0.046mol)，收率92％。

[0126] 实施例30

[0127] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(7.5g，0.075mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0050mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.0g，0.045mol)，收率90％。

[0128] 实施例31

[0129] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.0g，0.045mol)，收率90％。

[0130] 实施例32

[0131] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(1.9g，0.05mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.0g，0.032mol)，收率64％。

[0132] 实施例33

[0133] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.1g，0.045mol)，收率90％。

[0134] 实施例34

[0135] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，室温下缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，室温反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(8.1g，0.026mol)，收率52％。

[0136] 实施例35

[0137] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，室温下缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，80℃反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(11.6g，0.037mol)，收率74％。

[0138] 实施例36

[0139] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.4g，0.043mol)，收率86％。

[0140] 实施例37

[0141] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(4.1g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.4g，0.046mol)，收率92％。

[0142] 实施例38

[0143] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.0g，0.032mol)，收率64％。

[0144] 实施例39

[0145] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.6g，0.034mol)，收率68％。

[0146] 实施例40

[0147] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.7g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(6.9g，0.022mol)，收率44％。

[0148] 实施例41

[0149] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与无水乙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.7g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(7.5g，0.024mol)，收率48％。

[0150] 实施例42

[0151] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.1g，0.042mol)，收率84％。

[0152] 实施例43

[0153] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.1g，0.042mol)，收率84％。

[0154] 实施例44

[0155] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(3.8g，0.10mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(11.6g，0.037mol)，收率74％。

[0156] 实施例45

[0157] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.5g，0.055mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.8g，0.041mol)，收率82％。

[0158] 实施例46

[0159] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.5g，0.055mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与无水异丙醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.4g，0.040mol)，收率79％。

[0160] 实施例47

[0161] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(5.0g，0.050mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应6h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.2g，0.039mol)，收率78％。

[0162] 实施例48

[0163] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(7.5g，0.075mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.0g，0.045mol)，收率90％。

[0164] 实施例49

[0165] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(7.5g，0.075mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.4g，0.046mol)，收率92％。

[0166] 实施例50

[0167] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(7.5g，0.20mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.4g，0.046mol)，收率92％。

[0168] 实施例51

[0169] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(1.9g，0.05mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(9.4g，0.030mol)，收率60％。

[0170] 实施例52

[0171] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(13.7g，0.044mol)，收率88％。

[0172] 实施例53

[0173] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(16.4g，0.0050mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应5h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(14.0g，0.045mol)，收率90％。

[0174] 实施例54

[0175] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，室温下缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，室温反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(8.6g，0.028mol)，收率55％。

[0176] 实施例55

[0177] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，室温下缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，80℃反应10h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(10.9g，0.035mol)，收率70％。

[0178] 实施例56

[0179] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的10％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴加85％水合肼(4.7g，0.125mol)，1h滴完。滴毕，回流反应2h。减压蒸除溶剂，所得粗品在乙醇中重结晶，得到纯的化合物1(12.8g，0.041mol)，收率82％。

[0180] 实施例57

[0181] 化合物10(13.0g，0.050mol)、N-甲基哌嗪(6.0g，0.060mol)、自制的5％三氯化铁/活性碳(8.2g，0.0025mol)与正丁醇(100mL)置250mL反应瓶中，升温至回流，缓慢滴