一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物

摘要

本发明公开了一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的组合物，以及该组合物在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。

权利要求

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它含有活性成分牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐，其中牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为

0.05-500∶1。

2.如权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于所述的吡格列酮或其药学上可接受的盐为其盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或马来酸盐。

3.如权利要求2所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于所述的吡格列酮或其药学上可接受的盐为盐酸吡格列酮。

4.如权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于组合物中牛蒡苷元与盐酸吡格列酮的重量比为5∶1。

5.如权利要求4所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。

6.如权利要求5所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于所述的辅料包含粘合剂、填充剂、湿润剂、润滑剂或崩解剂中一种或多种。

7.如权利要求6所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为胶囊、粉剂、颗粒、口腔崩解片或分散片。

说明书

一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和吡格列酮或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

[0002] 据世界卫生组织(WHO)统计，目前全球糖尿病患者约为1.94亿，到2030年还将翻一番。中国的糖尿病患者已达4000万左右，仅次于印度居世界第二位。我国的糖尿病人群中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90％-95％。2型糖尿病已成为威胁我国国民健康的主要疾病之一。中华医学会糖尿病学分会最新完成的中国糖尿病流行病学调查显示：目前，在我国城镇人口中，糖尿病患者大概有4100万人，患病率已达3.2％，年平均增长率已接近10％。在经济相对发达的北京上海等大城市，糖尿病的发病率更是达到8％左右。

[0003] 吡格列酮，英文名PioglitaZone，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，吡格列酮不促进胰岛素分泌，其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。动物实验表明，吡格列酮可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素因症及高三酰甘油。吡格列酮引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖代谢障碍。该药物副作用主要是药效较低、肝毒性，肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度的贫血。

[0004] 牛蒡苷元又叫牛蒡子苷元(Arctigenin)，CAS号7770-78-7，分子式为C21H24O6，分子量为372.41。牛蒡苷元主要来源于牛蒡子，牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木脂素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。据文献报道，牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。申请号为200310105686.2公开了牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用，申请号为200410097292.1公开了牛蒡苷及其苷元在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用。

[0005] 目前，通过对国内外公开出版物的检索发现，现有技术中牛蒡苷元和吡格列酮或其盐单方治疗糖尿病及其并发症已有报道，但是目前并未发现牛蒡苷元和吡格列酮或其盐作为复方药物治疗糖尿病以及其并发症的相关报道。

发明内容

[0006] 发明人通过大量研究惊奇的发现，牛蒡苷元和吡格列酮联合药物形式可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分，同时显著降低了肝毒性，肝功能异常等副反应的发生率。

[0007] 本发明提供了一种含有有效量活性成分牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及其在制备治疗糖尿病、糖尿病并发症、与糖尿病有关的疾病的药物中的用途。

[0008] 本发明所述的吡格列酮药学上可接受的盐为盐酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或马来酸盐。优选使用吡格列酮本身或其盐酸盐。参照EP193256方法可制备吡格列酮的可药用盐。

[0009] 本发明所述的组合物中牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为(0.01-1000)∶1，优选牛蒡苷元与吡格列酮或其药学上可接受的盐的重量比为(0.05-500)∶1，最优选牛蒡苷元与盐酸吡格列酮重量比为5∶1。牛蒡苷元和吡格列酮或其药学上可接受的盐的组合物在治疗糖尿病及其并发症方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或吡格列酮或其药学上可接受的盐相比，在治疗糖尿病及其并发症方面具有协同作用。

[0010] 本发明所述的牛蒡苷元和吡格列酮的药物组合物，以口服形式给药时，牛蒡苷元的每日用量为0.01-100mg/kg体重，吡格列酮或其药学上可接受的盐的每日用量为0.01-10mg/kg体重。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的糖尿病、糖尿病并发症的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

[0011] 本发明人通过大量的研究发现，牛蒡苷元和吡格列酮组合物可提供特别有益的血糖血脂控制效果，并且没有发现副反应。这种联合药物形式能特别好的应用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病和与糖尿病相关的疾病，达到降低血糖，血脂，改善糖尿病的目的，其效果显著优于任意单一成分。

[0012] 其中，特别优选含有牛蒡苷元和盐酸吡格列酮做为有效成分，和适量药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本发明药物组合物，可以改善胰岛素抵抗达到降糖降脂的效果。联合用药从减少吸收，加强代谢两方面起作用，药效显著强于单药。本发明药物组合物的联合用药可以减少吡格列酮的用量，减少了由于吡格列酮用量过大引起的低血糖发生的几率，同时显著降低了肝毒性，肝功能异常等副反应的发生率。

[0013] 吡格列酮本身有一定的的心脏毒副作用，吡格列酮可增加血浆容积，引起心脏前负荷增大并诱导心脏肥大，发明人惊奇的发现本发明药物组合物可以显著改善吡格列酮的心脏副反应。糖尿病人在高血糖的同时，大多伴有高血脂、肥胖。本发明药物组合物既能降糖，又能降脂，从而更有效的，并且是长效持续的改善糖尿病。本发明的一个优势在于当根据本发明方法使用时，所用的各种活性剂量水平将小于达到单纯加和的血糖血脂控制作用可能需要的剂量。

[0014] 本发明的药物组合物为本发明提供的含有牛蒡苷元和吡格列酮组合物，根据需要，该组合物中还含有适量的药学上可接受的辅料。

[0015] 本发明的牛蒡苷元和吡格列酮的组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、口腔崩解片、分散片，或诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。

[0016] 为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。

[0017] 用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、淀粉乙醇酸钠；或药学上可接受的湿润剂，如十二烷基磺酸钠。

[0018] 固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣，特别是包肠溶衣。

[0019] 口服液体制剂可以使例如乳剂、糖浆的形式，或则可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体可以有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；无水载体，如杏仁油、氢化椰子油、丙二醇。如果需要还可以加入常规调味剂或着色剂。

[0020] 对于胃肠外给药，可利用该化合物与无菌载体制备液体单位剂型，并且根据所用的浓度，可以悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将该化合物溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓶中密封。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液使用实质相同的方式制备的，只是化合物不是溶于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该组合物中可包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均有分布。

[0021] 根据不同的给药方法组合物可以含有0.1％至99％重量、优选为10-60％重量的活性物质。这些组合物按照常规方法配制，诸如在标准参考书中，例如在英国和美国药典、Remington’S药物科学、马丁代尔药典和Harry’S化妆品学中公开的那些。

[0022] 本文中使用的术语“与糖尿病相关的疾病”包括与前驱糖尿病状态有关的那些疾病，与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病相关的并发症；包括诸如胰岛素抗性疾病，包括遗传性胰岛素抗性、葡萄糖耐量削弱和高胰岛素血症；包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖和高血脂；其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和高血脂。本文中使用的术语“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与H型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。

[0023] 本文中的术语“药学上可接受的”包含人和兽医用途，例如术语“药学上可接受的”包含兽医学尚可接受的化合物。

[0024] 通过本发明的治疗提供特别有意的血糖血脂控制作用指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。

[0025] 血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数，例如禁食血浆葡萄糖或糖化血红蛋白(HbAlc)。这些指标可以利用标准方法测定。血脂控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血脂控制指数，如血浆中低密度脂蛋白LDL含量。这些指标可以利用标准方法测定。

[0026] 综上，本发明的药物组合物与现有技术相比，特别是与单方给药相比，在改善血糖、降低血脂和糖化血清蛋白水平方面取得了意想不到的技术效果，具有显著的优势，并具协同作用，同时对预防和/或治疗糖尿病及其并发症治如肾脏疾病，尤其是与H型糖尿病有关的肾脏疾病、神经病和视网膜病具有极其显著的优势，并取得了很好的协同效果。

具体实施方式

[0027] 以下通过具体实施例进一步描述本发明，但本发明的应用范围不限于下列实施例，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

[0028] 实施例1：颗粒剂

[0029] 配方：

[0030]

[0031] 5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量

[0032] 制备方法：将盐酸吡格列酮、牛蒡苷元及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，于60℃干燥后，过24目筛整粒。将牛蒡苷元与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂。

[0033] 实施例2：颗粒剂

[0034] 配方：

[0035]

[0036] 5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量

[0037] 制备方法：将盐酸吡格列酮、牛蒡苷元及辅料分别过80目筛备用。照处方称取盐酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，于60℃干燥后，过24目筛整粒。将牛蒡苷元与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，直接分装，制成颗粒剂。

[0038] 实施例3：片剂

[0039] 配方：

[0040]

[0041] 制备工艺：将处方中的盐酸吡格列酮、牛蒡苷元过80目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，称取处方量的盐酸吡格列酮、牛蒡苷元与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。

[0042] 实施例4：胶囊剂

[0043] 配方：

[0044]

[0045] 5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量

[0046] 制备方法：马来酸吡格列酮、牛蒡苷元及辅料分别过80目筛备用。照处方称取马来酸吡格列酮、乳糖、淀粉、L-HPC，以等量递增法混匀后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过24目筛制粒，于60℃干燥后，过24目筛整粒。将牛蒡苷元与微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒，过24目筛制粒。将以上两种颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀后，装入胶囊，制成胶囊剂。

[0047] 实施例5：盐酸吡格列酮、牛蒡苷元复方的药效学实验

[0048] 1.动物模型：高脂饮食加小剂量链脲佐菌素(STZ)建立2型糖尿病合并高脂血症大鼠模型。雄性SD大鼠，周龄为9周～10周，体重(180±25)g，清洁级，数量90只，随机分为正常对照组(10只)和造模组(80只)。正常对照组给予基础饲料，造模组给予高脂高糖饲料(含蔗糖20％，猪油10％，胆固醇2.5％，胆盐0.25％，基础饲料67.25％)。饲养5周后，禁食12h，模型组大鼠按40mg/kg体重腹腔注射STZ(用前以0.1mol/L、pH4.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液配制成1％的溶液)，正常对照组仅注射等量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。注射STZ一周后，断尾取血测空腹血糖(FBG)和血脂。以空腹血糖＞11mmol/L，TG、LDL-C与正常对照组存在显著性差异(P＜0.05)为成模标准。造模组大鼠注射STZ一周后，72只达到成模标准，空腹血糖均值为(18.5±4.05)mmol/L，成模率为90％。

[0049] 2.分组：将符合成模标准的大鼠随机分为如下各组，每组各9只。实验分组与给药终浓度如下：

[0050] 牛蒡苷元低剂量组：0.5mg/kg牛蒡苷元

[0051] 牛蒡苷元高剂量组：50.0mg/kg牛蒡苷元

[0052] 盐酸吡格列酮低剂量组：0.1mg/kg盐酸吡格列酮

[0053] 盐酸吡格列酮高剂量组：10mg/kg盐酸吡格列酮

[0054] 组合物A组：50.0mg/kg牛蒡苷元+0.1mg/kg盐酸吡格列酮

[0055] 组合物B组：5.0mg/kg牛蒡苷元+1.0mg/kg盐酸吡格列酮

[0056] 组合物C组：0.5mg/kg牛蒡苷元+10.0mg/kg盐酸吡格列酮

[0057] 3.实验步骤：各药物组灌胃给予相应的药物，正常对照组和模型组给予等体积的D-hank’s液灌胃，每天上午给药1次，连续灌胃5周，每3天称重1次，随体重调整给药量。末次给药后禁食12h，戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，离心后分离血清；氧化酶法测定血清FBG、LDL-C、HDL-C的含量。

[0058] 4、试验结果结果以每组(n＝6)平均值±SD并以Dunnett’S检验分析得出。

[0059] 4.1各组合物药物对血糖的影响：

[0060]组别 FBGmmol/L
盐酸吡格列酮低剂量组 20.0±1.0
盐酸吡格列酮高剂量组 17.0±1.8
牛蒡苷元低剂量组 20.5±2.3
牛蒡苷元高剂量组 18.5±1.9
组合物A组 11.0±1.6
组合物B组 10.0±1.8
组合物C组 12.0±2.2
模型组 22.0±4.3
正常对照组 5.5±0.88

[0061] 结果分析：从实验结果来看，组合物A组、B组、C组与盐酸吡格列酮高剂量组和低剂量组、牛蒡苷元高剂量组和低剂量组、模型组、正常对照组相比具有极显著性差异(p＜0.01)。

[0062] 盐酸吡格列酮组、牛蒡苷元组、及本发明药物组相对于模型组来说，都能一定程度的降低血糖。但以本发明药物组降糖效果最好，并明显优于盐酸吡格列酮高剂量组和低剂量组、牛蒡苷元高剂量组和低剂量组，具有极显著性差异(p＜0.01)。

[0063] 4.2各组药物对血脂的影响：

[0064]组别 HDL-Cmmol/L LDL-Cmmol/L
盐酸吡格列酮低剂量组 0.48±0.11 1.43±0.30
盐酸吡格列酮高剂量组 0.56±0.15 1.30±0.35
牛蒡苷元低剂量组 0.30±0.18 2.00±0.50
牛蒡苷元高剂量组 0.44±0.09 1.88±0.60
组合物A组 0.77±0.15* 0.80±0.25#
组合物B组 0.80±0.14* 0.70±0.31#
* #
组合物C组 0.78±0.13 0.83±0.52
模型组 0.18±0.13 2.76±0.58
正常对照组 0.83±0.14 0.33±0.10

[0065] 与盐酸吡格列酮高剂量组或低剂量组、牛蒡苷元高剂量或低剂量组、模型组、正常* # * #对照组相比：p＜0.05；p＜0.05；与模型组相比 p＜0.01；p＜0.01。

[0066] 结果分析：从实验结果来看，盐酸吡格列酮高剂量组或低剂量组、牛蒡苷元高剂量或低剂量组、及本发明药物组合物A、B、C组相对于模型组来说，都能一定程度的降低血脂。但是以本发明药物组合物A、B、C组降血脂效果最好，并明显优于盐酸吡格列酮高剂量组或低剂量组、牛蒡苷元高剂量或低剂量组(p＜0.01)。

[0067] 实验结论：实验结果表明，本发明药物具有降低血糖的作用，同时具有降低血脂的作用。达到同等降血糖的效果时，本发明药物组合物中所使用的吡格列酮的量比单独使用吡格列酮的量要少的多，本发明药物的降血糖降血脂效果优于单独使用其任一组分，本发明药物能够安全有效的治疗糖尿病，尤其是糖尿病并发高血脂的患者。

[0068] 4.3各组药物对尿微量清蛋白含量及肾指数的影响

[0069] (1)尿微量清蛋白含量测定

[0070] 1、试剂：1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。

[0071] 2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。

[0072] 3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257.36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。

[0073] 4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

[0074] 标本的采集和检测：于第5周末将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿微量清蛋白。取相应浓度的尿微量清蛋白标准液400μL于对应的杯内，各加200μL显色剂，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。

[0075] (2)肾指数的测定

[0076] 准确称取大鼠体重后，颈椎脱位法处死大鼠，打开腹腔，取出肾脏，称湿重。以两肾总湿重/体重得出大鼠肾指数值。

[0077] 各组药物对糖尿病大鼠尿微量清蛋白和肾指数的影响

[0078]组别 n 吸光度A(600nm) 肾指数(％)
模型组 6 0.660±0.231 0.98±0.055
牛蒡苷元低剂量组 6 0.642±0.209 0.88±0.045
牛蒡苷元高剂量组 6 0.551±0.145 0.85±0.065
盐酸吡格列酮低剂量组 6 0.582±0.124 0.89±0.034
盐酸吡格列酮高剂量组 6 0.459±0.215 0.80±0.011*
组合物A组 6 0.356±0.314* 0.71±0.018**
** **
组合物B组 6 0.332±0.291 0.68±0.124
组合物C组 6 0.385±0.081* 0.70±0.054**
正常对照组 6 0.311±0.108** 0.66±0.078**

[0079] *与模型组相比较，P＜0.05，**与模型组相比较，P＜0.01。

[0080] 结果分析：从实验结果来看，本发明药物组合物A、B、C组相对于模型组来说，与模* **型组比较，p＜0.05，有显著性差异；与模型组比较，p＜0.01，有极显著性差异。说明牛蒡苷元和吡格列酮或其可药用盐联合应用在影响大鼠尿微量清蛋白和肾指数方面有很好的协同作用。

[0081] 4.4各组药物对高血压模型大鼠血压的影响

[0082] 从第一周末开始，每两周进行一次尾动脉收缩压测定。结果表明，各给药组与模型组均有显著性差异，说明牛蒡苷元和吡格列酮或其可药用盐联合应用具有较好的降压作用，在降低大鼠血压方面有很好的协同作用。

[0083] 表3复方对大鼠血压的影响(kPa)

[0084]