枸橼酸苯海拉明的合成方法

摘要

本发明涉及“一锅法”合成枸橼酸苯海拉明的方法，将双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺反应生成盐酸苯海拉明，加NaOH处理使苯海拉明游离出来，再在同一反应器中直接加入枸橼酸进行酸碱反应制得枸橼酸苯海拉明，该方法不需分离纯化中间体，可以简化操作步骤，提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本；起始原料双苯甲醇-β-氯乙基醚可通过商业渠道获得或自行制备，本发明将二苯甲醇和2-氯乙醇在浓硫酸存在下反应制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，不使用毒性有机溶剂，不仅简化了后续的提纯步骤，而且提高了人员操作和产品的安全性；将上述双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成方法和枸橼酸苯海拉明的合成方法联用，在简化操作步骤、提高产物收率、降低生产成本方面更是具有显著效果。

权利要求

1.枸橼酸苯海拉明的合成方法，其特征在于：将双苯甲醇-β-氯乙基醚、质量分数为

10%的二甲胺水溶液加入高压反应釜中，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺的摩尔比为

1∶3，在温度110℃、压力0.5MPa条件下搅拌反应，6小时反应完毕，将反应液降温至60℃，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，然后在常压条件下加入质量分数为15%的NaOH水溶液，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与NaOH的摩尔比为1∶1.5，搅拌升温至100℃，回收剩余的未反应完的二甲胺气体，回收完毕后，将反应液冷却至室温，在搅拌条件下滴加浓度为0.1g/ml的枸橼酸水溶液，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与枸橼酸的摩尔比为1∶2，搅拌反应30分钟，有白色沉淀析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，再用水洗涤3次，烘干，即制得枸橼酸苯海拉明；

所述双苯甲醇-β-氯乙基醚采用以下方法合成：将二苯甲醇、2-氯乙醇、质量分数为

98%的硫酸溶液加入三口烧瓶中，所述二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1∶1.3∶0.6，升温至100℃保温反应，用薄层色谱法监测反应进程，4小时反应完毕，静置分层，收取上层油状液体，用质量分数为15%的碳酸钠溶液洗涤3次，再用温度80℃的热水洗涤3次，即制得双苯甲醇-β-氯乙基醚。

说明书

枸橼酸苯海拉明的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种原料药的合成方法，特别涉及枸橼酸苯海拉明的合成方法。

背景技术

[0002] 枸橼酸苯海拉明（结构式如下）具有抗组胺、镇静、局麻、镇吐和抗M-胆碱样作用，临床上常用于皮肤黏膜过敏、急性过敏反应、晕车晕船的防治、催眠和术前给药、牙科局麻、镇咳等，还可以用于抗震颤麻痹，也可结合其他药物治疗帕金森病和锥体外系症状。与盐酸苯海拉明相比，枸橼酸苯海拉明稳定性增强，苦味减轻，刺激性减小，脂溶性增加，易吸收。

[0003]

[0004] 美国专利US4401665和US4505862公开了一种合成枸橼酸苯海拉明的方法，是将盐酸苯海拉明与氢氧化钠反应制得苯海拉明，再与枸橼酸反应制得枸橼酸苯海拉明。但该法以盐酸苯海拉明为起始原料，成本高。美国专利US2421714公开了二种合成苯海拉明的方法：一是将二苯甲烷与溴化氢反应制得二苯基溴甲烷，再将苯-二苯基溴甲烷混合物在无水碳酸钠存在下与二甲氨基乙醇反应，反应物加水使盐溶解后用乙醚萃取，乙醚萃取液再用盐酸溶液萃取，盐酸萃取液用氢氧化钠处理使苯海拉明游离出来，用乙醚提取后挥干溶剂，再加苯溶解，挥干溶剂，残渣减压蒸馏，收取150~165℃/2mm馏分，即得苯海拉明；二是将二甲氨基乙醇与钠在二甲苯中反应生成二甲氨基乙醇钠，除去过量的钠后再与二苯基溴甲烷反应，反应液用水洗涤除去盐和过量的二甲氨基乙醇钠后，减压蒸馏，收取199~202℃/11mm馏分，即得苯海拉明。但上述两种方法均操作繁琐复杂，产物收率较低。

发明内容

[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种枸橼酸苯海拉明的合成方法，操作简单，产物收率高，生产周期短、成本低，适用于工业化生产。

[0006] 为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

[0007] 将双苯甲醇-β-氯乙基醚与过量二甲胺的水溶液在温度110~150℃、压力0.5~2.5MPa条件下搅拌反应（该反应生成盐酸苯海拉明，化学反应式如式I所示），反应完毕后，将反应液降温至60~100℃，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，然后在常压条件下加入适量NaOH水溶液，搅拌反应（该反应生成苯海拉明，化学反应式如式II所示；除了作为反应底物外，NaOH还有减小二甲胺在水中的溶解度的作用），升温至
100~150℃（因加入NaOH后反应生成苯海拉明的速度非常快，因此，搅拌反应和升温可以同时进行，即加入NaOH后直接搅拌升温），回收剩余的未反应完的二甲胺气体，最后将反应液冷却至室温（本发明中的室温系指10~30℃），加入枸橼酸溶液，搅拌反应（该反应生成枸橼酸苯海拉明，化学反应式如式III所示），过滤，滤饼洗涤、干燥，即制得枸橼酸苯海拉明。

[0008]

[0009] 进一步，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺的摩尔比为1∶3~8。

[0010] 进一步，所述二甲胺水溶液的质量分数为10%~50%。

[0011] 进一步，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与NaOH的摩尔比为1∶1.5~3。

[0012] 进一步，所述NaOH水溶液的质量分数为15%~50%。

[0013] 进一步，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚与枸橼酸的摩尔比为1∶2~5。

[0014] 进一步，所述枸橼酸溶液为枸橼酸的水溶液、乙醇溶液、丙醇溶液、异丙醇溶液或丙酮溶液，其中枸橼酸的浓度为0.1~0.5g/ml。

[0015] 进一步，所述双苯甲醇-β-氯乙基醚采用以下方法合成：将二苯甲醇和2-氯乙醇在浓硫酸（即质量分数≥70%的硫酸溶液）存在下于温度70~130℃进行醚化反应，反应完毕后，冷却，静置分层，收取上层油状液体，依次用无机盐溶液和热水洗涤，即制得双苯甲醇-β-氯乙基醚。

[0016] 进一步，所述二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1∶1~1.5∶0.4~0.8。

[0017] 进一步，所述浓硫酸为质量分数为98%的硫酸溶液。浓硫酸在上述反应中的作用是脱水，则浓度越高的硫酸溶液，脱水效果越好，但当硫酸溶液的浓度超过98%(w/w)时，溶液不稳定，在空气中容易分解产生SO3气体并和水蒸气结合产生烟雾，因此，本发明优选质量分数为98%的硫酸溶液。

[0018] 进一步，所述上层油状液体依次用质量分数为5~25%的碳酸钠溶液和温度60~100℃的热水洗涤。

[0019] 本发明的有益效果在于：本发明提供了一种“一锅法”合成枸橼酸苯海拉明的方法，将双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺反应生成盐酸苯海拉明，加NaOH处理使苯海拉明游离出来，再在同一反应器中直接加入枸橼酸进行酸碱反应制得枸橼酸苯海拉明，该方法不需对中间体盐酸苯海拉明和苯海拉明进行分离纯化，可以大大简化操作步骤，减少中间体损失，提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本，适用于工业化大规模生产。起始原料双苯甲醇-β-氯乙基醚可以通过商业渠道获得或自行制备，本发明将二苯甲醇和2-氯乙醇在浓硫酸存在下反应制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，不使用毒性有机溶剂，不仅简化了后续的提纯步骤，而且提高了人员操作和产品的安全性。将上述双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成方法和枸橼酸苯海拉明的合成方法联用，在简化操作步骤、提高产物收率、降低生产成本方面更是具有显著效果。

具体实施方式

[0020] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

[0021] 实施例1、双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成

[0022] 将二苯甲醇92g、氯乙醇40g、质量分数为98%的硫酸21.8ml加入三口烧瓶中（二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1∶1∶0.8），升温至70℃保温反应，用薄层色谱法监测反应进程，6小时反应完毕，静置分层，收取上层油状液体，用质量分数为25%的碳酸钠溶液洗涤3次，再用温度60℃的热水洗涤3次，即制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，收率78.5%。

[0023] 实施例2、双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成

[0024] 将二苯甲醇92g、氯乙醇52.3g、质量分数为98%的硫酸16.3ml加入三口烧瓶中（二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1∶1.3∶0.6），升温至100℃保温反应，用薄层色谱法监测反应进程，4小时反应完毕，静置分层，收取上层油状液体，用质量分数为15%的碳酸钠溶液洗涤3次，再用温度80℃的热水洗涤3次，即制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，收率84.3%。

[0025] 实施例3、双苯甲醇-β-氯乙基醚的合成

[0026] 将二苯甲醇92g、氯乙醇60.4g、质量分数为98%的硫酸10.9ml加入三口烧瓶中（二苯甲醇、氯乙醇和硫酸的摩尔比为1∶1.5∶0.4），升温至130℃保温反应，用薄层色谱法监测反应进程，3小时反应完毕，静置分层，收取上层油状液体，用质量分数为5%的碳酸钠溶液洗涤3次，再用温度100℃的热水洗涤3次，即制得双苯甲醇-β-氯乙基醚，收率73.6%。

[0027] 实施例4、枸橼酸苯海拉明的合成

[0028] 将双苯甲醇-β-氯乙基醚24.7g、质量分数为10%的二甲胺水溶液135g加入高压反应釜中（双苯甲醇-β-氯乙基醚与二甲胺的摩尔比为1∶3），在温度110℃、压力0.5MPa条件下搅拌反应，6小时反应完毕，将反应液降温至60℃，在降温过程中逐步撤压，回收部分未反应完的二甲胺气体，再在常压条件下加入质量分数为15%的NaOH溶液40g（双苯甲醇-β-氯乙基醚与NaOH的摩尔比为1∶1.5），搅拌升温至100℃，回收剩余的未反应完的二甲胺气体，回收完毕后，将反应液冷却至室温，在搅拌条件下滴加浓度为0.1g/ml的枸橼酸水溶液385ml（双苯甲醇-β-氯乙基醚与枸橼酸的摩尔比为1∶2），搅拌反应30分钟，有白色沉淀析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，再用水洗涤3次，烘干，即制得枸橼酸苯海拉明，收率56.5%。经测定，所得产品的熔点为146~148℃，与文献公开的枸橼酸苯海拉明