盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及固体状态和液体状态下均稳定的盐酸兰地洛尔药物组合物和制备这些组合物的方法。这些组合物包括盐酸兰地洛尔、适当的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

权利要求

1.一种注射用盐酸兰地洛尔组合物，该组合物包含活性物质盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

所述的注射用盐酸兰地洛尔组合物的制备方法为：

首先，将至少一种适当的冻干粉针赋形剂溶于10℃以下的注射用水中以形成溶液；然后，用碱或缓冲剂调节溶液的pH值至5.0至7.0；最后，加入盐酸兰地洛尔溶解，并冻干溶液至干燥。

2.权利要求1的注射用盐酸兰地洛尔组合物，其特征在于，所述的赋形剂为氨基酸。

3.权利要求2的注射用盐酸兰地洛尔组合物，其特征在于，所述的氨基酸为组氨酸和/或精氨酸。

4.权利要求1的注射用盐酸兰地洛尔组合物，其特征在于，所述的缓冲剂是枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液。

5.权利要求1的注射用盐酸兰地洛尔组合物，其特征在于，所述的缓冲剂是磷酸盐缓冲液。

说明书

盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及盐酸兰地洛尔组合物及制备这种组合物的方法。本发明的组合物包含盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。

背景技术

[0002] 盐酸兰地洛尔(英文名：Landiolol Hydrochloride；化学名：4-[(2S)-2-羟基-3-[[2-[(4-吗啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五环]甲酯盐酸盐)是日本小野药品工业株式会社开发的速效型β1受体拮抗剂，用于调节心动过速型心律失常的心率，主要拮抗存在于心脏的β1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。临床上可以用于治疗手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗；手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗。

[0003] 盐酸兰地洛尔与同类药艾司洛尔相比，具有以下优势：1、心脏选择性更高：体外研究显示，兰地洛尔的β1/β2值为255，艾司洛尔为33，心脏选择性约为艾司洛尔的8倍；2、起效更迅速：Junichi等人的实验表明，静脉注射3mg/kg剂量的兰地洛尔在30秒内可产生减缓心率作用，而5mg/kg的艾司洛尔在2分钟内才能起效；3、作用时间更短：兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4分钟左右，而艾司洛尔约为9分钟；4、副作用更小：资料显示，艾司洛尔最主要的不良反应为是低血压，注射时低血压发生率为63％，停止用药后持续低血压发生率为80％。而兰地洛尔不良反应发生率为15.6％，低血压的发生率为11.7％，较艾司洛尔更为安全。艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β1-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，可作为艾司洛尔的换代产品。

发明内容

[0004] 本发明提供了一种盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法。本发明的组合物在固体和液体状态下的稳定性都较好。本发明涉及的药物组合物包括作为活性成分的盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。如下面所说明，适当的赋形剂及碱或缓冲剂的组合物可以减少盐酸兰地洛尔的降解。本发明提供稳定的盐酸兰地洛尔组合物和制备方法，与其它不是根据本发明的方法制备的盐酸兰地洛尔组合物相比，在溶解、冻干、重构和/或稀释时更加稳定。

[0005] 在溶液状态下，盐酸兰地洛尔稳定性较差，其降解的途径主要有水解和消旋两种。它在酸性和碱性条件下均易水解(其水解产物如图1所示)。经研究发现，通过控制配液时溶液的温度以及溶液的pH值可有效抑制盐酸兰地洛尔的降解过程。

[0006]

[0007] A酸性水解产物 B碱性水解产物

[0008] 图1盐酸兰地洛尔的水解产物

[0009] 将适当的赋形剂溶于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

[0010] 按以上方法分别制备三份样品，配制用水分别采用50℃注射用水、室温25℃注射用水、冰浴10℃以下注射用水，并将溶液调节成相同的pH值，对冻干后得到的不同样品进行HPLC分析，结果见表1。

[0011] 表1

[0012]

[0013] 以上结果显示，采用冰浴10℃以下的注射用水配制溶液冻干后成品的水解产物和消旋体含量均明显低于其它两者。因此，优选冰浴10℃以下的注射用水作配制用注射用水。

[0014] 在以上试验结果的基础上，保证配液温度小于10℃的前提下进一步考察溶液pH值对溶液稳定性的影响：将适当的赋形剂溶于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，以生成冻干粉或冻干块。

[0015] 按以上方法分别制成pH值各不相同的样品，并对其进行HPLC分析，结果见表2。

[0016] 表2

[0017]

[0018] 通过实验发现，溶液pH值高于5.0时，药物基本不会出现消旋，且酸性水解产物也较少，而溶液pH值高于7.0时，药物的碱性水解产物显著增加。因此在配制盐酸兰地洛尔和适当的赋形剂的混合溶液时需控制溶液pH值在5.0～7.0范围内。

[0019] 另外，在溶液的配制方法中分别对比了以下两种配制方法对盐酸兰地洛尔稳定性的影响。

[0020] A.将盐酸兰地洛尔与适当的赋形剂溶于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干。

[0021] B.将适当的赋形剂于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干。

[0022] 分别对以上两种方法制得的样品用HPLC分析，结果见表3。

[0023] 表3

[0024]

[0025] 结果显示：方法A所得的样品的水解产物含量明显高于方法B所得的样品，因此溶液配制方法采用方法B较合理，即先将适当的赋形剂于水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中；将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干。

[0026] 盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法是采取以下方案实现的：

[0027] 一种盐酸兰地洛尔药物组合物，其特征在于由活性物质盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂、可接受的碱或缓冲剂以及注射用水配制而成；药用原料活性物质盐酸兰地洛尔与医学上可接受的冻干粉针赋形剂重量比为5～30∶5～50，注射用水适量。

[0028] 所述的冻干粉针赋形剂为碳水化合物和氨基酸中的一种或多种，所述的碳水化合物包括甘露醇、乳糖、葡萄糖等；所述的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸及精氨酸等。优选的赋形剂为组氨酸和精氨酸。

[0029] 可接受的碱或缓冲剂包括任何能将盐酸兰地洛尔/适当的赋形剂溶液的pH调至约5.0～7.0或约5.5～6.5的药学上可接受的碱或缓冲剂。这些碱的示例包括但不限于氢氧化钠和碳酸氢钠。适当的缓冲剂的示例包括乙酸和乙酸钠缓冲液、枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液以及磷酸盐缓冲液等。

[0030] 一种盐酸兰地洛尔药物组合物的制备方法，其特征在于采用如下步骤：

[0031] a.将适当的赋形剂溶于冰浴10℃以下的注射用水中，加入适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔溶解。

[0032] b.测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中。

[0033] c.将药液分装于西林瓶中，半压塞，用冻干机将溶液冻干，压塞，轧盖、包装。

[0034] 本发明的溶液的冻干可以用任何药学上可接受的方法完成。下面所述的方法是示例性的，不意味着对本发明进行限制。

[0035] 在本发明的一个方法中，盐酸兰地洛尔药物组合物的溶液冻干，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为-35℃～-45℃，保温，保温期间冻干机的后箱温度降至-40℃～-50℃；在升华干燥过程中，在抽真空条件下，以每小时2～4℃升温升华，直至干燥。

[0036] 该盐酸兰地洛尔药物组合物组方合理，制剂疏松多孔而复溶性好，水分低，纯度高，符合国家标准。其生产全过程无菌操作，采用微孔过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填充，不易发生氧化，贮存时间长，稳定性好，有效期长，便于运输、贮存。

具体实施方式

[0037] 实施例1：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

[0038] 盐酸兰地洛尔 50g

[0039] 精氨酸 50g

[0040] 注射用水 加至3000mL，共制成1000支

[0041] 其中，盐酸兰地洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸兰地洛尔0.05g。

[0042] 选择精氨酸作为该盐酸兰地洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与精氨酸的比例为1∶1。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

[0043] a.按实施例1制剂处方配料，取精氨酸50g，加冰浴10℃以下的注射用水溶解后，以适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。

[0044] b.测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中。

[0045] c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装3mL，半压塞，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃的速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0046] 实施例2：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

[0047] 盐酸兰地洛尔 50g

[0048] 组氨酸 50g

[0049] 注射用水 加至3000mL，共制成1000支

[0050] 其中，盐酸兰地洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸兰地洛尔0.05g。

[0051] 选择组氨酸作为该盐酸兰地洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与组氨酸的比例为1∶1。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

[0052] a.按实施例2制剂处方配料，取组氨酸50g，加冰浴10℃以下的注射用水溶解后，以适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。

[0053] b.测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中。

[0054] c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装3mL，半压塞，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃的速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0055] 实施例3：0.05g/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方：

[0056] 盐酸兰地洛尔 50g

[0057] 精氨酸 25g

[0058] 组氨酸 25g

[0059] 注射用水 加至3000mL，共制成1000支

[0060] 其中，盐酸兰地洛尔为主药，本实施例中规格为每瓶含盐酸兰地洛尔0.05g。

[0061] 同时选择精氨酸和组氨酸作为该盐酸兰地洛尔药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合我公司其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定主药与精氨酸、组氨酸的比例为2∶1∶1。注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

[0062] a.按实施例3制剂处方配料，分别取精氨酸和组氨酸各25g，加冰浴10℃以下的注射用水溶解后，以适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0～7.0，然后加入盐酸兰地洛尔，搅拌溶解。

[0063] b.测定中间体含量，加注射用水至处方量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中。

[0064] c.将药液分装于10mL西林瓶中，每瓶装3mL，半压塞，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温度达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃的速度进行升温升华干燥，最后干燥温度为45℃，保持该温度4小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。对上述制备方法生产的注射用盐酸兰地洛尔冻干粉针剂进行质量检验，结果见表4。

[0065] 表4注射用盐酸兰地洛尔冻干粉针剂三批检验结果

[0066]

[0067] 对上述制备方法生产的注射用盐酸兰地洛尔冻干粉针剂进行稳定性试验，结果见表5、表6、表7。

[0068] 表5注射用盐酸兰地洛尔影响因素试验结果(批号：20071101)

[0069]

[0070] 表6注射用盐酸兰地洛尔的加速试验结果(40℃，RH75％)

[0071]

[0072] 表7注射用盐酸兰地洛尔的长期试验稳定性(25℃土2℃，RH60％±10％)[0073]