一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂

摘要

本发明公开了普萘洛尔及其盐的口服择时控释微丸制剂，该制剂由含40～120mg普萘洛尔及其盐的速释丸芯、缓释层、碱性层、迟滞层组成或含40～120mg普萘洛尔及其盐的缓释丸芯、碱性层和迟滞层组成。其中的迟滞层含有聚丙烯酸树脂III，其增重为丸芯的80～200％；碱性层为药用水溶性碱性辅料，重量为丸芯的10～30％。该制剂的特点是口服后药物并不立即释放，而是经过3～4小时的时滞后药物开始缓慢从微丸中释放，缓释时间达12～16小时，可平稳控制日间血压。可以达到平稳控制患者在清晨觉醒时以及日间的十几小时内因血压目的。

权利要求

1.一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂由如下处方组成：

含药速释丸芯处方：

淀粉蔗糖空白丸芯 200g盐酸普萘洛尔 240g

95%乙醇 1kg制备工艺：将盐酸普萘洛尔溶于95%乙醇中，采用流化床包衣，温度32±1℃，流速8mL/min，将盐酸普萘洛尔包于空白丸芯上，制得含药速释丸芯；45分钟平均累积溶出率90％；

缓释层处方：NE 30D加水稀释至固含量10%，加入占固含量10%的滑石粉作为抗粘剂，搅拌使混合均匀；

制备工艺：将量取一定量NE 30D加水稀释至固含量10%，加入占固含量10%的滑石粉作为抗粘剂，搅拌使混合均匀，采用流化床包衣，温度20±2℃，流速6mL/min，将NE 30D包于含药速释丸芯上，包衣增重6%，制得含药缓释微丸；

碱性层：磷酸二氢钾10%（w/v），加水至100%；

制备工艺：将磷酸二氢钾溶于水，采用流化床包衣，温度45±1℃，流速3mL/min，将磷酸二氢钾包于缓释微丸上，包衣增重12%，得含碱性层丸芯；

迟滞层处方 w/v（%）聚丙烯酸树脂Ⅲ Eudragit S100 6微粉硅胶 1.4加95%乙醇至100%；

制备工艺：采用流化床包衣，温度35±1℃，流速10mL/min将上述包衣溶液包于含碱性层丸芯上，包衣增重100%；迟滞4小时，然后在12小时内释放完全。

2.一种普萘洛尔及其盐口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂由如下处方组成：

含药缓释丸芯处方：

制备工艺：将乙基纤维素与丙烯酸树脂混合，加适量95%乙醇溶解，溶解后加入盐酸普萘洛尔、淀粉和蔗糖混合细粉，制成软材，采用挤出、滚圆设备制备缓释微丸，过筛、干燥；

碱性层：醋酸钠10%（w/v），加水至100%；

制备工艺：将醋酸钠溶于水，采用流化床包衣，温度45±1℃，流速3mL/min，将醋酸钠包于缓释微丸上，包衣增重28%，制得含碱性层丸芯；

制备工艺：采用流化床包衣，温度35±1℃，流速10mL/min将上述包衣溶液包于含碱性层丸芯上，包衣增重200%；迟滞4小时，然后在13小时内释放完全。

说明书

一种普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及普萘洛尔及其盐类口服制剂，具体地说是普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂的剂型组成及该制剂的制备方法。技术背景

[0002] 随着时辰药理学、时辰治疗学的研究发展，人们发现许多疾病的发作都呈现明显的昼夜节律变化，尤其、心绞痛、心肌梗塞等心血管疾病，这些疾病的发病率和死亡率在凌晨最高。若根据这些疾病发作的生物节律性，选择最佳的给药时间，可使药物在最需要的时候，以最小的治疗剂量发挥最大的治疗效果，同时最大程度地降低毒副作用。择时控释式给药系统又称智能给药系统，是根据时间药理学及时辰药代动力学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型。择时控释制剂具有普通制剂或缓释制剂不可比拟的优点，它可以根据病人发病的节律性提前服药，使服药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高病人治疗的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。

[0003] 普通制剂一般需要日服多次(3～4次)且血药浓度波动较大且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度；一般的缓释制剂或控释制剂可长时间维持稳定的血药浓度，却不能满足疾病发作节律性的需要，也不能分离药物的治疗作用及毒副作用，反而在某种程度上加重了不了反应的发生，以至于降低了疗效。尤其是对首过作用影响大，导致大量降解药物，缓释会使降解量增加，继而降低药物的生物利用度。此外，药物与受体相互作用，长期刺激使其敏感性下降，产生耐受，也会降低疗效。

[0004] 生理状态下，人体血压多表现为夜低昼高型：即夜间血压水平较低，自清晨觉醒前后人体血压迅速增高，并于白天有两个峰值(9:00和19:00时)，下午有个稍低点(15:00时)，日间一直维持较高水平，夜间血压进一步下降，于凌晨3～5时达到其谷值。在夜间睡眠过程中正常人体血压较日间下降10％～20％，但在正常部分人群中，其夜间血压并无明显下降。习惯上人们将前者称为杓型血压，将后者称为非杓型血压。研究发现另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20％)，称之为深杓型或超杓型。血压的这种昼夜节律特[2]征是生命体所固有的 ，睡眠觉醒周期或休息运动周期只是在一定程度上影响着血压的昼夜节律。清晨高血压及相关危险因素对心血管事件产生极其重要的影响。控制高血压患者清晨血压的上升，可以减少病人心血管时间的发生，对改善高血压患者的生活质量，减少死亡率有很重要的意义。

[0005] 时辰药理学研究表明：人体血压、心律在入眠时处于生理低期，睡醒时血压和心律急剧上升，较易发生心脏和局部缺血。较理想的给药模式是按照生理和治疗需要定时定量释药。传统的常规缓释制剂给药时药物在体内缓慢、恒速释放所产生的持续高浓度，以及由此导致的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。择时控释给药系统可选择疾病发作的重要时刻，在预定时间内达到较高、有效血药浓度，从而保证疗效，减少副作用，同时减少给药次数，增加患者的顺应性。

[0006] 择时控释制剂将时间因素引入治疗机制，配合生理节律释放药物，从而预防发病、减轻药物不良反应、提高患者的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。该释药系统特别适于晨、夜发生性疾病(如脑梗死、心绞痛等)的治疗。目前研究较多的为定时爆破释药系统，即间隔一定时滞后迅速释放有效剂量的药物。而对于心血管及高血压患者，从凌晨特别是起床前后至中午11、12时，疾病的发作频率较高，为使血药浓度水平在该时段处于治疗范围，治疗实践认为最佳给药时间为凌晨2、3时。鉴于此，服用后在体内预留3～5h的释药时滞，然后维持适当的缓释过程的制剂，即择时控释制剂应运而生。

[0007] 目前普萘洛尔盐类开发的制剂很多，中国药典2010年版收载的有片剂和注射剂，USP27收载有缓释胶囊(24小时)、及普通片。在我国缓释片、缓释胶囊均有上市。2003年由信赖制药研制的盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(商品名为InnoPran )，在美国由FDA批准上市，该产品是唯一可以睡前服用的抗高血压药物。该产品与本发明实施例1样品体外释放曲线接近，且Beagle犬体内试验生物等效，但该产品与本品的控释机制有着实质的区别。

[0008] CN99814002.3涉及一种以择时控释或双峰方式释放的多颗粒释放组合物，通过改变包衣层含有的赋形剂和组成来控制释放，但制备工艺较复杂；CN02133886.8公开了一种基于膨胀技术于渗透泵原理的择时控释释放制剂，主要有核心、溶胀衣层以及控释衣膜三部分组成，通过水渗透过外层水不溶性控释衣膜，溶胀层溶胀而使控释衣膜破裂释放药物。CN01804761.0公开了由一种或多种珠粒制成的多种多重包衣颗粒的时控择时控释给药系统，除了快速释放的珠粒之外，每一种珠粒至少含有两层包衣膜屏障其中一种膜屏障由肠溶性聚合物组成。聚合物膜屏障的组成和厚度决定了迟滞时段和药物从每一种珠粒中释放的时间间隔。使用含有机酸的中间膜以进一步调节迟滞时段和/或药物释放时间间隔。但长期使用有机酸对胃肠道有刺激作用。CN200410016125.X公开了一种沙丁胺醇时控择时控释缓释口服制剂，其择时控释部分采用水溶或/和肠溶材料作阻滞层，外层包覆肠溶薄膜衣。CN 101496792A公开了一种普萘洛尔或其盐的择时控释制剂及其制备方法，采用对含药片芯进行一层或两层包衣的方法制备，上述虽然涉及到择时控释制剂系统或择时控释小丸制备技术，但与本发明采用的设计思路及所用组合物均不相同，而且本发明原辅料易得，生产工艺简单。

发明内容

[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种治疗高血压的药物普萘洛尔盐类的口服择时控释释药系统，该制剂口服后药物并不立即释放，而是经过一定的时滞后药物由一定机制触发药物缓释，缓释时间达到12～16小时。病人只要在临睡前服药，经一段时间(人处于生理水平较低时期)不释药，在清晨6～10点血压开始上升时缓慢释药，并平稳释药，有效控制日间血压；而在夜间，由于药物基本不释放，因此血药浓度达到低点，有效避免了夜间过度降低血压而引起的血栓问题，同时也降低了毒副作用及耐受性的发生，同时解决了病人在夜间服药困难的问题。

[0010] 本发明的具体技术方案如下：

[0011] 本发明的一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药速释丸芯、缓释层、碱性层和迟滞层。

[0012] 本发明的另外一种普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂，其特征在于该制剂为多层包衣制剂，基本结构由内到外分别为含药缓释丸芯、碱性层和迟滞层。

[0013] 本发明所述及的药为普萘洛尔盐类以及医药学上具有药理活性的普萘洛尔其他盐类及衍生物。所设定的治疗剂量，一般为40～120mg。

[0014] 所述及的含药速释丸芯为包有药层的空白丸芯或药与药用辅料混合制备的含药丸芯，所述及的速释丸芯在1小时内药释放达到90％以上。

[0015] 所述及的含药缓释丸芯为采用药物与缓释材料制备的具有缓释作用的含药丸芯缓释作用可达12～16小时。

[0016] 如上所述的缓释层，为具有缓释功能的高分子材料包衣而成，含药速释丸芯被被缓释层包被后，药物可呈现12～16小时的缓释效果。其缓释层由具备缓释性能的高分子药用包衣辅料组成，其缓释性能不受环境pH影响，包括：乙基纤维素、丙烯酸树脂。缓释层增重为速释丸芯的5％～15％。

[0017] 如上所述的含药缓释丸芯为由缓释药用辅料及活性药物组成，药物可呈现12～16小时的缓释效果。其缓释性能不受环境pH影响，具体包括：乙基纤维素、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素。缓释辅料的重量占含药缓释丸芯的5％～30％。

[0018] 上述普萘洛尔口服择时控释微丸制剂中碱性层是必须的，碱性层为药用水溶性有机或无机碱性辅料，重量为含药速释丸芯重量的10～30％。较优的包衣增重碱性层为15～20％。并且碱性辅料被溶解后，形成的局部pH值应大于7，可用的碱性辅料包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铵、醋酸镁、醋酸氢钠、醋酸氢钾、醋酸氢铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵、氧化镁、碳酸镁、氢氧化镁等的一种或几种混合物。

[0019] 上述择时控释微丸制剂中迟滞层是必须的。主要含有聚丙烯酸树脂III，迟滞层相对于含药速释丸芯的包衣增重为80～200％；优选其增重为100～150％。根据需要迟滞层还含有增塑剂或抗粘剂：其增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油，甘油，丙二醇一种或几种混合物；抗粘剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯一种或几种混合物。本发明优选的迟滞衣层中含有重量为80～90份的聚丙烯酸树脂III，还可以含有重量为1～10份的抗粘剂和0～10份增塑剂。本发明所述的相关辅料指的是与普萘洛尔混合制成含主药的速释丸芯，例如低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等的一种或几种的混合物。

[0020] 本发明所述的缓释材料可以是缓释作用不受pH影响的包衣用缓释高分子材料，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。也可以是共同构成高分子骨架结构控制药物释放的亲水或疏水高分子材料如：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂等。

[0021] 本发明的择时控释制剂中迟滞层和碱性层共同构成择时控释衣层，其中迟滞层和碱性层在物理结构上是分离的，迟滞层的位置在碱性层外层。控制迟滞层膜的厚度(即包衣的增重)可控制外部水分渗入的时间，起到一个3～4小时的延时效果，保证活性物质在预定时间内极少释放或渗漏(累积释药小于设定剂量的10％)；碱性层起到引发内部活性物质择时控释释放的作用，通过溶解时滞衣层中的聚丙烯酸树脂III，破坏迟滞层膜的结构，使外部水分能够迅速渗入，活性物质很快被溶解并扩散释放，3小时内迅速释药基本完全(累积释药大于设定剂量的90％)。实验结果表明：制备的小丸在水中、人工胃液(pH＝1.0)、和人工肠液(pH＝6.8)中释放无差别，即制备的择时控释小丸不受人体胃肠道pH环境的影响。

[0022] 本发明的硝酸异山梨酯类口服择时控释微丸制剂的制备方法包括如下步骤：

[0023] (1)制备含药速释丸芯：方法一：取若干空白丸芯置于流化床或包衣锅内，用含有硝酸异山梨酯类的包衣液喷于空白丸芯上，即得；方法二：按照制备普通丸芯的方法，将硝酸异山梨酯类与相关辅料混合，采用常规挤出滚圆等方法即可制得；所得到的含药速释丸芯在药典规定的普通胶囊溶出条件下测定(900ml水为溶出介质，篮法、75转/分)：1小时内累积溶出率大于90％；

[0024] (2)缓释包衣丸：将具有缓释作用的高分子材料溶解于适当溶剂中，如有需要可加入增塑剂(如：柠檬酸三乙酯、聚乙二醇等)和抗粘剂(如：滑石粉)；采用流化床或包衣锅，对含药速释丸芯进行包衣；

[0025] (3)含药缓释丸芯：方法一：将药物与具有缓释作用的辅料及其他相应辅料混合，采用常规挤出滚圆等方法即可制得。方法二：将药物与具有缓释作用的辅料及其他相应辅料混合，采用适当溶剂溶解部分粘合剂，用多功能流花包衣机的切线喷造粒设备进行造粒即可制得；

[0026] (4)碱性层包衣：将碱性辅料溶于水溶液中，采用流化床或包衣锅，对缓释包衣丸及含药缓释丸芯进行包衣；

[0027] (5)迟滞层包衣：采用迟滞层包衣材料的有机溶液或水分散体，采用流化床或包衣锅对包有碱性层的具有缓释作用微丸进行包衣即得。

[0028] 本发明的设计思路：采用适宜的高分子包衣材料，要求该材料的溶解不受胃肠道pH值变化的影响，只取决于水分的渗透；同时在控制水分渗透时间(迟滞时间)的基础上，由内部辅料接触渗透进的水分后与外层高分子材料发生物理化学反应发生膜性质突变，或形成孔道、通路或被溶蚀等，使内部缓释结构暴露于溶媒中，引发制剂中药物的缓释。对方案的实施包括在众多的高分子材料中筛选符合要求的药用物质，以及促使膜发生突变的辅料，二者能够发生物理化学反应以破坏衣层对药物的束缚。通过大量的试验，发现碱性不太强的水溶性无机碱与聚丙烯酸树脂III的组合能非常好的达到以上的设计要求，而强碱性则通常会影响大多数药物的稳定性，不宜采用；本发明中时滞层中含有的聚丙烯酸树脂III，其化学组成为：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶2)共聚物，因聚丙烯酸树脂III在pH值小于7的环境中不溶解，而人体消化道从胃到结肠上部的小肠段，消化液的pH值均小于7，从结肠开始pH值才开始大于7，通常胃内容物到达结肠需6～8小时，而择时控释制剂的时滞设计时间为3～5小时，制剂尚未到达结肠处，择时控释释放过程已基本完成，而到达结肠pH＞7的环境又能加速择时控释微丸迟滞层的溶解，使药物释放更完全。因而虽然聚丙烯酸树脂III为pH依赖性材料，但择时控释过程不受消化液pH值影响，在人体内能达到理想的释药效果。

[0029] 本发明的普萘洛尔及其盐类口服择时控释微丸制剂的释药机制为：水透过迟滞层膜缓慢向制剂内部渗透，通过控制迟滞层膜的厚度可以控制时滞的时间，当水分渗透到碱性层时，溶解碱性辅料，形成了一个pH值大于7的内部微环境，使得时滞层中的聚丙烯酸树脂III溶解，迟滞层膜结构被破坏，缓释结构暴露于溶媒中，活性物质在缓释结构的控制下缓慢释放，形成缓释。由于迟滞结构此时已基本被破坏，因而此时不再发生影响药物释放的作用，迟滞结构的厚度仅对药物迟滞时间有影响，而对迟滞之后的缓释基本无影响。。为了便于包衣层的制备，根据需要可以加入抗粘剂如滑石粉等，实验结果筛选表明：聚丙烯酸树脂III和抗粘剂的重量比例为10份～90份的聚丙烯酸树脂III和1份～10份的抗粘剂。但抗粘剂对于含药核心的药物迟滞和择时控释释放效果几乎没有作用。

[0030] 本发明是根据高血压昼夜节律变化规律而设计的择时控释制剂。其优点在于：(1)在剂型设计上，本发明所制备的普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂是依据高血压病的血压昼夜节律变化的时辰节律性和治疗药物的时辰药理学特征设计的，且在发挥作用前不受肠胃道的pH值影响，能够较为准确的控制释放时间，对于心绞痛及患者的治疗，提高服药的顺应性具有重要的意义。(2)在剂型特点上，本发明所制备的普萘洛尔盐类口服择时控释微丸制剂属多单元剂型，由许多小丸组成，这些小丸，犹如一个个小扩散池释药，个别小丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响，消化道微环境的变动总体上可以相互抵消，故其释药规律的重现性、一致性方面优于普通制剂。(3)本发明根据高血压的时辰病理学采用创新的技术制备了普萘洛尔盐类择时控释微丸，在服用后迟滞时间3～5小时，药物基本不释放(累积释药小于设定剂量的10％)，接下来的12～16小时内缓慢释药至完全(累积释药大于设定剂量的90％)，达到治疗的效果。同时采用挤出滚圆设备、流化床或包衣锅包衣，制备工艺简单易实现工业化生产。

[0031] 为了验证体外释放在体内的重现性，考察该择时控释胶囊在比格犬体内药动学特征及相对生物利用度：采用随机化方法将比格犬6条分成两组，以进口盐酸普萘洛尔择时控释胶囊为对照制剂，交叉灌服自制该择时控释胶囊(实施例1)和市售市售盐酸普萘洛尔择时控释胶囊(120mg/粒)，采用高效液相色谱荧光检测法测定血药浓度，结果：6条Beagle犬口服试验品T(120mg/1粒/条)和参比品R(120mg/1粒/条)的主要药代动力学参数计算为：血浆药物浓度达峰时间Tpeak(实测值)分别为(10.2±3.4)和(11.3±2.0)h；峰浓度Cmax(实测值)分别为(57.2±36.0)和(51.3±27.2)ng/mL；浓度-时间曲线下的面积(AUC0→24h)分别为(417.9±200.8)和(411.8±201.7)ng·h/mL；吸收半衰期T1/2ka分别为(2.7±0.6)和(2.7±0.6)h；消除半衰期T1/2ke分别为(4.3±1.4)和(5.1±1.5)h；表观分布容积Vd分别为(279.9±144.0)和(274.6±153.9)L/kg，清除率CL分别为(51.9±37.7)和(43.7±34.7)L/(kg·h)。试验品相对参比品的相对生物利用度为(100.3±18.0)％。经双向单侧t检验分析，试验品与参比品生物等效。

[0032] 说明书附图：

[0033] 图1为实施例1所得择时控释小丸释放曲线

[0034] 图2为实施例2所得择时控释小丸释放曲线

[0035] 图3为实施例3所得择时控释小丸释放曲线

[0036] 图4为实施例4所得择时控释小丸释放曲线

[0037] 图5为实施例1样品于不同pH介质中的释放曲线

具体实施方式

[0038] 本发明所用原辅料均为市售产品。实施例中测定样品的溶出照《中国药典》2010年版附录相关规定：

[0039] 含药速释丸芯、缓释包衣丸及含药缓释丸芯的溶出测定条件：浆法、50转/分、37±0.5℃；900ml水为溶出介质。最终择时控释小丸溶出测定条件：浆法、50转/分、
37±0.5℃、900ml释放介质：经0.1mol/L的盐酸溶液中2小时后将介质替换为事先预热的pH6.8磷酸缓冲液，样品采用紫外-可见分光光度法测定。

[0040] 实施例1样品与不同pH介质中样品释放度测定方法，除替换介质与前不同外，其他条件相同。

[0041] 实施例1

[0042] 含药速释丸芯处方：

[0043] 淀粉蔗糖空白丸芯 200g

[0044] 盐酸普萘洛尔 240g

[0045] 80％乙醇 1kg

[0046] 制备工艺：将硝酸异山梨酯类溶于95％乙醇中，采用流化床包衣，温度32±1℃，流速8mL/min，将盐酸普萘洛尔包于空白丸芯上，制得含药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率90％。

[0047] 缓释层处方：乙基纤维素4％(w/v)80％乙醇溶液。

[0048] 制备工艺：将乙基纤维素溶于80％乙醇，采用流化床包衣，温度35±2℃，流速8mL/min，将乙基纤维素包于含药速释丸芯上，包衣增重8％，制得含缓释微丸。

[0049] 碱性层处方：碳酸氢钠10％(w/v)，加水至100％

[0050] 制备工艺：将碳酸氢钠溶于水，采用流化床包衣，温度45±1℃，流速3mL/min，将碳酸氢钠包于缓释微丸上，包衣增重20％，制得含碱性层丸芯。

[0051] 迟滞层处方 w/v(％)

[0052] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 6.5

[0053] 硬脂酸镁 1.2

[0054] 加95％乙醇至100％。

[0055] 制备工艺：采用流化床包衣，温度35±1℃，流速10mL/min将上述包衣溶液包于含碱性层丸芯上，包衣增重90％。实施例1所得择时控释小丸释放曲线见附录图1：迟滞约3小时，然后在14小时内释放完全。

[0056] 实施例2

[0057] 含药缓释丸芯处方：

[0058] 淀粉蔗糖空白丸芯 200g

[0059] 盐酸普萘洛尔 240g

[0060] 95％乙醇 1kg

[0061] 包衣工艺同实施例1。得含药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率90％。

[0062] 缓释层处方：NE 30D加水稀释至固含量10％，加入占固含量10％的滑石粉作为抗粘剂，搅拌使混合均匀。

[0063] 制备工艺：将量取一定量NE 30D加水稀释至固含量10％，加入占固含量10％的滑石粉作为抗粘剂，搅拌使混合均匀，采用流化床包衣，温度20±2℃，流速6mL/min，将NE30D包于含药速释丸芯上，包衣增重6％，制得含缓释微丸。

[0064] 碱性层：磷酸二氢钾10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。包衣增重12％，得含碱性层丸芯。

[0065] 迟滞层处方 w/v(％)

[0066] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 6

[0067] 微粉硅胶 1.4

[0068] 加95％乙醇至100％，

[0069] 包衣工艺同实施例1。包衣增重100％。

[0070] 所得择时控释小丸释放曲线见附录图2：迟滞约4小时，然后在12小时内释放完全。

[0071] 实施例3

[0072] 整体含药速释丸芯处方 w/w(％)

[0073] 盐酸普萘洛尔 240g

[0074] 低取代羟丙基纤维素 100g

[0075] 微晶纤维素 100g

[0076] 制备工艺：加入5％的HPMC的70％乙醇溶液制成软材，将软材经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤出，条状颗粒置滚圆机内滚圆，丸芯于50℃干燥5h，筛分18～24目药芯，制得含药速释丸芯。45分钟平均累积溶出率5％。

[0077] 缓释层处方：乙基纤维素4％(w/v)80％乙醇溶液。

[0078] 制备工艺：将乙基纤维素溶于80％乙醇，采用流化床包衣，温度35±2℃，流速8mL/min，将乙基纤维素包于含药速释丸芯上，包衣增重8％，制得含缓释微丸。

[0079] 碱性层：碳酸钠10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。包衣增重25％；

[0080] 迟滞层处方 w/v(％)

[0081] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 8

[0082] 癸二酸二丁酯 1

[0083] 甘油 0.2

[0084] 滑石粉 1.5

[0085] 加95％乙醇至100％，包衣工艺同实施例1，包衣增重160％。所得择时控释小丸释放曲线见附录图3：迟滞约3.5小时，然后在12小时内释放完全。

[0086] 实施例4

[0087] 含药缓释丸芯处方：

[0088] 乙基纤维素 25g

[0089] 丙烯酸树脂 25g

[0090] 蔗糖 50g

[0091] 淀粉 100g

[0092] 盐酸普萘洛尔 240g

[0093] 95％乙醇 1kg

[0094] 制备工艺：将乙基纤维素与丙烯酸树脂混合，加适量95％乙醇溶解，溶解后加入盐酸普萘洛尔、淀粉和蔗糖混合细粉，制成软材，采用挤出、滚圆设备制备缓释微丸，过筛、干燥。

[0095] 碱性层：醋酸钠10％(w/v)，加水至100％，包衣工艺同实施例1。

[0096] 包衣增重28％，得含碱性层丸芯。

[0097] 迟滞层处方 w/v(％)

[0098] 聚丙烯酸树脂III(Eudragit S100) 7

[0099] 柠檬酸三乙酯 1.8

[0100] 滑石粉 1

[0101] 硬脂酸镁 0.5

[0102] 加95％乙醇至100％，包衣工艺同实施例1，包衣增重200％。所得择时控释小丸释放曲线见附录图3：迟滞约4小时，然后在13小时内释放完全。