阿苯达唑的制备方法转让专利
申请号 : CN201110165211.7
文献号 : CN102250013B
文献日 : 2012-12-12
发明人 : 林开朝 , 李兴民 , 陶友妮
申请人 : 湖南欧亚生物有限公司
摘要 :
本发明公开了阿苯达唑的制备方法，该方法以（I）为原料，经过溴代和取代两步反应，得到阿苯达唑。本发明方法步骤少、操作简单、原料便宜易得而且污染小、收率高、适合工业化生产。
权利要求 :
1.阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物 溴化钾和偏钒酸铵加入到氯仿中，搅拌下，升温40-45℃，缓慢滴加30％双氧水，滴加完毕，继续在该温度下反应2-3小时，然后升至75℃反应30--40分钟，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用氯仿萃取，合并有机层，再用饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，即得到化合物(2)将化合物 无水碳酸钾和正丙基硫醇加入到DMF中，回流反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后倾入到冰水中，搅拌结晶，过滤，滤饼用水洗涤，得到化合物 的粗品，即阿苯达唑粗品；
(3)将 粗品加入到水中，滴加浓盐酸至全
部溶解，加入甲苯和活性炭，60℃搅拌30--40分钟，过滤除去活性炭，分层，水层加入20％氢氧化钠水溶液调节pH＝7-8，冷却静置结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，即得到阿苯达唑的纯品。
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，所述的化 合 物 与 溴 化 钾 的 摩 尔 比 优 选 为
1.00∶1.10-1.00∶1.20；化合物 与偏钒酸铵的摩尔比优选为20.00∶1.00-25.00∶1.00；化合物 与双氧水的摩尔比优选为1.00∶3.00-1.00∶5.00。
3.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于，所述的化合物与 无 水碳 酸 钾 的 摩尔 比 优 选 为
1.00∶2.00-1.00∶3.00；化合物 与正丙基硫醇的摩尔比优选为1.00∶1.05-1.00∶1.20。
说明书 :
阿苯达唑的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新型阿苯达唑的制备方法。
背景技术
[0002] 阿苯达唑（Albenzadole）又名丙硫咪唑，化学名为5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，为一光谱高效低毒的驱虫药，该药由美国Smith Kline公司1977年首次上市，临床上广泛应用于各种蠕虫感染性疾病，其作用机理主要在于抑制虫体延胡索酸还原酶，阻止虫体能量的生成，从而达到杀灭虫体的目的。该药对于人体以及动物寄生的线虫，吸虫以及绦虫都有强大的驱杀作用，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用， 其驱虫谱、疗效及毒性等均优于目前已经投产的其他蠕虫药物，该药物现在已近列入医保产品，成为临床上用于治疗各种蠕虫感染性疾病的首选药物。 研究表明，该药对猪、马、牛、羊、兔等动物的各种类型的囊虫具有较强的杀灭作用，现已成为基本的兽药品种，广泛应用于家畜的驱虫。
[0003] 目前阿苯达唑的合成方法主要有以下三种：
[0004] 第一种方法：【Robert J.Gyurik etal,US 3915986】
[0005]
[0006] 第二种方法：【Thomas J.Walter etal, US 4152522】
[0007]
[0008] 第三种方法：【姚建文 烟台大学学报 2006，,19（1），74-78】[0009]
[0010] 第一种方法和第二种方法步骤繁多，总收率低；第三种方法虽然步骤少，但是使用了易挥发性、对人体伤害大的氯磺酸做原料。
发明内容
[0011] 本发明所解决的技术问题在于提供阿苯达唑的制备方法，以解决上述背景技术中的缺点。
[0012] 本发明的化学反应方程式如下：
[0013]
[0014] 阿苯达唑的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1) 化合物 （I）溴化钾和偏钒酸铵加入到氯仿中，搅拌下，升温40-45℃，缓慢滴加30%双氧水，滴加完毕，继续在该温度下反应2--3小时，然后升至75℃反应30--40分钟，反应结束后，冷却至室温，分层，水层再用氯仿萃取，合并有机层，再用饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，即得到化合物 （II），
[0016] (2) 将化合物 （II）、无水碳酸钾和正丙基硫醇加入到DMF中，回流反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，然后倾入到冰水中，搅拌结晶，过滤，滤饼用水洗涤，得到化合物 （III）的粗品，
即阿苯达唑粗品；
即阿苯达唑粗品；
[0017] (3) 将 （III）粗品加入到水中，滴加浓盐酸至全部溶解，加入甲苯和活性炭，60℃搅拌30--40分钟，过滤除去活性炭，分层，水层加入
20%氢氧化钠水溶液调节PH=7-8，冷却静置结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，即得到阿苯达唑的纯品。
20%氢氧化钠水溶液调节PH=7-8，冷却静置结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，即得到阿苯达唑的纯品。
[0018] 在本发明中，所述的化合物 （I）与溴化钾的摩尔比优选为1.00:1.10-1.00:1.20；化合物 （I）与偏钒酸铵的摩
尔比优选为20.00:1.00-25.00:1.00；化合物 （I）与双氧水
的摩尔比优选为1.00:3.00-1.00:5.00。
尔比优选为20.00:1.00-25.00:1.00；化合物 （I）与双氧水
的摩尔比优选为1.00:3.00-1.00:5.00。
[0019] 在本发明中，所述的化合物 （II）与无水碳酸钾的摩尔比优选为1.00:2.00-1.00:3.00；化合物
（II）与正丙基硫醇的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.20。
（II）与正丙基硫醇的摩尔比优选为1.00:1.05-1.00:1.20。
[0020] 有益效果：
[0021] 本发明产物直接与正丙基硫醇反应得到阿苯达唑，步骤少，操作简单；采用的原料毒性小，对操作工人损伤小，对于环境的污染小；收率高，降低成本，具有市场竞争力。
具体实施方式
[0022] 为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0023] 本发明的化学反应方程式如下：
[0024]
[0025] 化合物II的合成：
[0026] 反应瓶中加入382克 （I）（2.0mol）、261.8克溴化钾（2.0mol）、11.7克偏钒酸铵和1200毫升氯仿，搅拌下，升温至40-45℃，缓慢滴加907克
30%双氧水（8.0mol），滴加完毕，在该温度下继续反应2小时，然后升温至75℃，继续反应
30分钟，反应结束后，冷却至室温，反应分层，水层用500毫升氯仿萃取，合并氯仿层，再用
800毫升饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到513.2克浅黄色油状物,不需进行纯化，可直接投入下一步反应；
30%双氧水（8.0mol），滴加完毕，在该温度下继续反应2小时，然后升温至75℃，继续反应
30分钟，反应结束后，冷却至室温，反应分层，水层用500毫升氯仿萃取，合并氯仿层，再用
800毫升饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到513.2克浅黄色油状物,不需进行纯化，可直接投入下一步反应；
[0027] 化合物III（即阿苯达唑）的合成：
[0028] 将上步反应得到的黄色油状物513.2克，加入到1600毫升DMF中，搅拌溶解，加入690克无水碳酸钾（5.0mol）和159.6克正丙基硫醇（2.1mol），升温回流反应3小时，反应结束后，减压蒸出1200毫升溶剂，可回收套用，残余物加入到2000毫升冰水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用600毫升水洗涤，干燥，得到类白色固体485.7克。
[0029] 阿苯达唑的纯化：
[0030] 485.7克阿苯达唑粗品加入1200毫升水中，搅拌下，滴加浓盐酸至全部溶解，然后加入300毫升甲苯和75克活性炭，升温至60℃，搅拌30分钟，趁热过滤除去活性炭，滤液静置分层，甲苯层浓缩回收甲苯套用，水层冷却下加入20%氢氧化钠水溶液调节PH=7-8，冷却静置结晶，过滤，滤饼用400毫升冰水洗涤，干燥，得到白色固体粉末428.1克，熔点208-210℃，含量:99.41%。
[0031] 两步反应总收率：80.77%。
[0032] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其