本发明公开了一种制备式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物的方法：式(III)所示的联烯类化合物在催化剂、质子酸及水的作用下，于惰性有机溶剂中，25～90℃反应1～48h，再加入草酸及邻苯二胺于50～120℃下反应1～24h，反应结束将反应液后处理制得式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述的催化剂为三苯基氯化金和四氟硼酸银；所述的质子酸为浓硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述的惰性有机溶剂为不与所述的联烯类化合物产生反应的有机溶剂；本发明采用一锅法制备喹喏西林类化合物，反应条件温和、操作方便、产物纯度高。
1.一种式（Ⅰ）所示的喹喏西林类化合物和式（Ⅱ）所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：式（Ⅲ）所示的联烯类化合物在催化剂、质子酸及水的作用下，于惰性有机溶剂中，25~90℃反应1~48h，再加入草酸及邻苯二胺于50~120℃下反应1~24h，反应结束将反应液后处理制得式（Ⅰ）所示的喹喏西林类化合物和式（Ⅱ）所示的苯并咪唑类化合物；所述的催化剂为三苯基氯化金和四氟硼酸银；所述的质子酸为浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述的惰性有机溶剂为C1~C4的卤代烃类化合物、C7~C10的烷基取代苯类化合物、C2~C4的脂肪醚类化合物或C4~C8的环状醚类化合物，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1：
0.001~0.2：0.001~0.2，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1:0.001~0.05:0.05~40.0，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1:0.01~0.4:0.03~1.5；
式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中R为苯基、对丁基苯基、对溴苯基或间氟苯基。
2.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的惰性有机溶剂为下列之一：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环。
3.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的惰性有机溶剂为二氧六环。
4.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的质子酸为95~98%浓硫酸。
5.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1：
0.01~0.04：0.04~0.16，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1:0.005~0.02:8.3~33.4，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1:0.2:0.7。
6.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述惰性有机溶剂的体积用量以式（Ⅲ）所示的联烯类化合物物质的量计为0.5~5mL/mmol。
7.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的后处理为：反应结束后，反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂后装入层析柱按如下步骤进行柱层析:（1）层析柱以石油醚、乙酸乙酯体积比5:1作为洗脱剂进行柱层析，TLC跟踪收集Rf值为0.6~0.7的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式（Ⅰ）所示的喹喏西林类化合物；所述步骤（1）TLC的展开剂为体积比5:1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液；
（2）层析柱再以石油醚、乙酸乙酯体积比3:1作为洗脱剂，TLC跟踪收集Rf值为
0.25~0.4的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式（Ⅱ）所示的苯并咪唑类化合物；所述步骤（2）TLC的展开剂为体积比3:1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液。
8.如权利要求7所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中，取Rf值0.6~0.65时收集的洗脱液，减压蒸除洗脱剂，得到式（Ⅰ）所示的喹喏西林类化合物；所述的步骤（2）中，取Rf值为0.3~0.35时收集的洗脱液，减压蒸除洗脱剂，得到式（Ⅱ）所示的苯并咪唑类化合物。
9.如权利要求1所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：将式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银、浓硫酸及水混合，于惰性有机溶剂中，50~80℃反应2~20h，再加入草酸及邻苯二胺于
60~90℃下反应2~20h，TLC跟踪反应，反应结束将反应液加水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂后装入层析柱进行柱层析，(1) 层析柱先以石油醚、乙酸乙酯体积比5:1作为洗脱剂，TLC跟踪收集Rf值为0.6~0.65的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，获得式（Ⅰ）所示的喹喏西林类化合物；(2)层析柱再以石油醚、乙酸乙酯体积比3:1作为洗脱剂，TLC跟踪收集Rf值为0.3~0.35的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，获得式（Ⅱ）所示的苯并咪唑类化合物；所述的惰性有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环；所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1：0.01~0.04：0.04~0.16，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1:0.005~0.02:8.3~33.4，所述的式（Ⅲ）所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1:0.2:0.7，所述惰性有机溶剂的体积用量以式（Ⅲ）所示的联烯类化合物物质的量计为0.5~5mL/mmol。
一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法
(一)技术领域
[0001] 本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法。(二)背景技术
[0002] 喹诺西林是一种重要的含氮杂环化合物，有许多药理活性，如抗原虫、抗菌、抗真菌以及抗癌的药理活性。合成喹喏西林的方法主要是通过1，2-二酮和邻苯二胺的缩合反应得到(Alireza Hasaninejad，AbdolkarimZare，Mohammad Reza Mohammadizadeh，ARKIVOC(2008)，xiii，28-35)。
[0003] 苯并咪唑是一种重要的含氮杂环化合物，咪唑基团作为组氨基侧链的一部分，起着多肽和蛋白质生物活性的主要作用。功能化的咪唑基团还有许多药理活性，如抗HIV、抗晕厥、钙拮抗剂和抑制剂、抗组胺、镇定等作用(Synthetic Communications，39(18)，3232-3242；2009，E-Journal ofChemisrty，5(3)，447-452；2008)。虽然有关喹诺西林及苯并咪唑的合成方法有一些报道，但仍存在很多缺陷：如所用原料不易得到、适用范围不广，局限性较大，操作步骤繁琐，条件苛刻，因此限制了其应用性。
(三)发明内容
[0004] 本发明目的是提供一种喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法，该方法工艺条件温和，使用范围广泛，通过一锅反应，一步合成了喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物，克服了现有技术的原料不易得，操作繁琐等缺点。
[0005] 本发明采用的技术方案是：
[0006] 一种式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物的制备方法，所述的方法为：式(III)所示的联烯类化合物在催化剂、质子酸及水的作用下，于惰性有机溶剂中，25～90℃反应1～48h，再加入草酸及邻苯二胺于50～120℃下反应1～24h，反应结束将反应液后处理制得式(I)所示的喹喏西林类化合物和式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述的催化剂为三苯基氯化金和四氟硼酸银；所述的质子酸为浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸；所述的惰性有机溶剂为不与所述的联烯类化合物产生反应的有机溶剂，所述的式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1∶0.001～0.2∶0.001～0.2，所述的式(III)所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1∶0.001～0.05∶0.05～40.0，所述的式(III)所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1∶0.01～0.4∶0.03～1.5；
[0007]
[0008] 式(I)、(II)和(III)中R为苯基、对丁基苯基、对溴苯基或间氟苯基。
[0009] 所述的惰性有机溶剂为C1～C4的卤代烃类化合物、C7～C10的烷基取代苯类化合物、C2～C4的脂肪醚类化合物或C4～C8的环状醚类化合物，优选为下列之一：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环，更优选为二氧六环。
[0010] 所述的质子酸优选为95～98％浓硫酸。
[0011] 进一步，所述的式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1∶0.01～0.04∶0.04～0.16，所述的式(III)所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1∶0.005～0.02∶8.3～33.4，所述的式(III)所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1∶0.2∶0.7。
[0012] 所述惰性有机溶剂的体积用量以式(III)所示的联烯类化合物物质的量计为0.5～5mL/mmol。
[0013] 所述的喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物的制备方法中所述的后处理为：反应结束后，反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂后装入层析柱按如下步骤进行柱层析：
[0014] (1)层析柱先以石油醚、乙酸乙酯体积比5∶1作为展开剂，TLC跟踪收集Rf值为0.6～0.7的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式(I)所示的喹喏西林类化合物；所述TLC展开剂为体积比5∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液；
[0015] (2)层析柱再以石油醚、乙酸乙酯体积比3∶1作为展开剂，TLC跟踪收集Rf值为0.25～0.4的洗脱液，洗脱液减压蒸除洗脱剂，得到式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述TLC展开剂为体积比3∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液。
[0016] 进一步，所述的步骤(1)中优选Rf值0.6～0.65时收集的洗脱液，减压蒸除洗脱剂，得到式(I)所示的喹喏西林类化合物；所述的步骤(2)中，取Rf值为0.3～0.35时收集的洗脱液，减压蒸除洗脱剂，得到式(II)所示的苯并咪唑类化合物。
[0017] 更进一步，所述的喹喏西林类化合物、苯并咪唑类化合物的制备方法，所述的方法推荐按照以下步骤进行：将式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银、浓硫酸及水混合，于惰性有机溶剂中，50～80℃反应2～20h，再加入草酸及邻苯二胺于60～90℃下反应2～20h，TLC跟踪反应，反应结束将反应液加水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏除去溶剂后装入层析柱进行柱层析，(1)层析柱先以石油醚、乙酸乙酯体积比5∶1作为洗脱剂进行柱层析，TLC跟踪收集Rf值为0.6～0.65的洗脱液，所述步骤(1)TLC展开剂为体积比5∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液，洗脱液减压蒸除洗脱溶剂，获得式(I)所示的喹喏西林类化合物；(2)层析柱再以石油醚、乙酸乙酯体积比3∶1作为洗脱剂进行柱层析，TLC跟踪收集Rf值为0.3～0.35的洗脱液，所述步骤(2)TLC展开剂为体积比3∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液，洗脱液减压蒸除洗脱溶剂，获得式(II)所示的苯并咪唑类化合物；所述的惰性有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环；所述的式(III)所示的联烯类化合物与三苯基氯化金、四氟硼酸银投料物质的量之比为1∶0.01～0.04∶0.04～0.16，所述的式(III)所示的联烯类化合物与质子酸、水的投料物质的量之比为1∶0.005～0.02∶8.3～33.4，所述的式(III)所示的联烯类化合物与草酸、邻苯二胺的投料物质的量之比为1∶0.2∶0.7，所述惰性有机溶剂的体积用量以式(III)所示的联烯类化合物物质的量计为0.5～5mL/mmol。
[0018] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明采用一锅法、一步制备喹喏西林类化合物及苯并咪唑类化合物，反应条件温和、操作方便、产物纯度高，具有有广泛的工业应用前景。(四)具体实施方式
[0019] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0020] 实施例1喹喏西林类化合物I-a、苯并咪唑类化合物II-a
[0021] 将58mg(0.5mmol)苯丙二烯、4.94mg(0.01mmol)三苯基膦氯化金((PPh)3AuCl)、7.8mg(0.04mmol)四氟硼酸银、98％浓硫酸2uL(0.005mmol)和150uL(8.3mmol)水在1mL二氧六环中混合，60℃下反应24小时，再加入37.8mg(0.35mmol)邻苯二胺，9.0mg(0.1mmol)草酸，在80℃下回流反应4小时，TLC跟踪检测，反应结束用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱层析分离(层析柱高为20cm，直径为1cm；洗脱流速为
1mL/min)(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝5∶1)，TLC(展开剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝5∶1)跟踪检测收集Rf值0.6～0.65的洗脱液，将洗脱液减压蒸馏除去洗脱剂，干燥，得到2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)31.2mg，收率为28.4％，橙色固体；然后，柱层析(洗脱剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1)，TLC(展开剂：V石油醚∶V乙酸乙酯＝3∶1)跟踪检测收集Rf值0.3～0.35的洗脱液，将洗脱液减压蒸馏除去洗脱剂，干燥，得到1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)25.8mg，收率为36.4％，白色固体。
[0022] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：
[0023] (I-a)：δ8.13-8.06(m，2H)，7.75-7.64(m，4H)，7.51-7.45-(m，3H)，2.78(s，3H)[0024] (II-a)：δ7.88-7.86(m，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.48-7.43(m，3H)，7.35-7.20(m，6H)，7.11-7.10(m，2H)，5.46(s，2H).
[0025]
[0026] 实施例2喹喏西林类化合物I-a、苯并咪唑类化合物II-a
[0027] 将二氧六环换成四氢呋喃，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)9.53mg，收率为8.7％；1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)6.58mg，收率为9.3％。
[0028] 实施例3
[0029] 将二氧六环换成甲苯，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)20.0mg，收率为18.2％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)19.5mg，收率为27.5％。
[0030] 实施例4
[0031] 将二氧六环换成1，2-二氯乙烷，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)27.0mg，收率为24.5％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)22.3mg，收率为31.5％。
[0032] 实施例5
[0033] 将二氧六环换成乙醚，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)13.9mg，收率为12.6％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)15.5mg，收率为21.8％。
[0034] 实施例6
[0035] 将98％浓硫酸换成三氟乙酸，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)26.1mg，收率为23.7％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)21.6mg，收率为30.4％。
[0036] 实施例7
[0037] 将98％浓硫酸换成甲磺酸，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)27.7mg，收率为25.2％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)27.1mg，收率为38.2％。
[0038] 实施例8
[0039] 将98％浓硫酸换成对甲苯磺酸，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)18.6mg，收率为16.9％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)19.7mg，收率为27.8％。
[0040] 实施例9
[0041] 将98％浓硫酸的量改为5.2uL(0.01mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)21.6mg，收率为19.7％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)15.9mg，收率为22.3％。
[0042] 实施例10
[0043] 将98％浓硫酸的量改为0.65uL(0.0025mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)31.4mg，收率为28.6％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)22.2mg，收率为31.2％。
[0044] 实施例11
[0045] 将水的量改为0.075mL(4.17mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)13.0mg，收率为9.4％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)20.3mg，收率为20.5％
[0046] 实施例12
[0047] 将水的量改为0.3mL(16.7mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)26.2mg，收率为19.0％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)17.2mg，收率为17.4％[0048] 实施例13
[0049] 将三苯基膦氯化金的量改为2.47mg(0.005mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)24.0mg，收率为17.3％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)21.1mg，收率为22.0％。
[0050] 实施例14
[0051] 将三苯基膦氯化金的量改为9.88mg(0.02mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)27.9mg，收率为20.2％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)27.4mg，收率为27.7％。
[0052] 实施例15
[0053] 将四氟硼酸银的量改为3.9mg(0.02mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)20.9mg，收率为15.1％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)18.4mg，收率为18.4％。
[0054] 实施例16
[0055] 将四氟硼酸银的量改为15.6mg(0.08mmol)，其他操作同实施例1，获得2-甲基-3-苯基喹喏西林(I-a)16.4mg，收率为11.9％，1-苄基-2-苯基苯并咪唑(II-a)19.8mg，收率为20.0％。
[0056] 实施例17喹喏西林类化合物(I-b)、苯并咪唑类化合物(II-b)
[0057] 用对丁基苯丙二烯代替苯丙二烯，其他操作同实施例1，获得目标产物式(I-b)45.0mg，收率为32.6％，橙色固体，目标产物式(II-b)33.8mg，收率为34.2％，白色固体。
[0058] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：
[0059] (I-b)：δ8.13-8.05(m，2H)，7.76-7.70(m，2H)，7.60-7.58(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，2.81(s，3H)，2.73-2.70(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)，0.98-0.95(m，
3H)；
[0060] (II-b)：δ7.86-7.84(m，1H)，7.62-7.61(m，2H)，7.30-7.20(m，5H)，7.13-7.12(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，5.42(s，2H)，2.67-2.57(m，4H)，1.63-1.56(m，4H)，1.38-1.24(m，
4H)，0.94-0.91(m，6H).
[0061]
[0062] 实施例18喹喏西林类化合物I-c
[0063] 用间氟苯丙二烯代替苯丙二烯，其他操作同实施例1，得到目标产物式(I-c)33.2mg，收率为27.9％，橙色固体。
[0064] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：
[0065] (I-c)：δ8.13-8.06(m，2H)，7.79-7.73(m，2H)，7.54-7.38(m，3H)，7.23-7.19(m，1H)，2.80(s，3H).
[0066]
[0067] 实施例19喹喏西林类化合物I-d、苯并咪唑类化合物II-d
[0068] 用对溴苯丙二烯代替苯丙二烯，其他操作同实施例1，得到目标产物式(I-d)48.9mg，收率为32.8％，橙色固体，目标产物式(II-d)31.6mg，收率为28.7％，淡黄色固体。1
[0069] H NMR(500MHz，CDCl3)：
