一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法

摘要

本发明提供了一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，该方法反应步骤短，不使用产生不污染环境的气体的氧化剂，精制方法简单，减少了对人体有害的有机溶剂的使用，且节约了成本，总收率达到65％以上，适合工业化生产，且产品纯度达到99.8％以上，单个杂质含量小于0.1％，纯度和杂质均达到原料药质量标准，得到的是适合用于制备药物制剂的奥替拉西钾原料药。

权利要求

1.一种适合工业化生产奥替拉西钾的方法，该方法包含如下步骤：

1)粗品的制备：将氢氧化钾溶解于水中，冷却至0～10℃，加入碘化钾，冷却至0～

5℃，加入尿囊素，搅拌下缓慢滴加溴素，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，用醋酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶，抽滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，抽滤，干燥得粗品，其中尿囊素与氢氧化钾的摩尔比为1∶10，尿囊素与溴素的摩尔比为1∶2～3，尿囊素与碘化钾的摩尔比为1∶0.05；

2)粗品的精制：将奥替拉西钾粗品加入去离子水，缓慢加入氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加醋酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，干燥得精制品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)和2)所述干燥方法为50℃鼓风干燥。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述氢氧化钾水溶液的浓度为

50％。

说明书

一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及复方药物替吉奥胶囊成分之一奥替拉西钾的制备方法。

背景技术

[0002] 奥替拉西钾是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊中的三种活性药物之一，替吉奥胶囊是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，主要由替加氟和2种生化调节剂吉莫斯特、奥替拉西钾组成，其中替加氟具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为5-氟尿嘧啶；吉莫斯特可抑制5-氟尿嘧啶的分解，使5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，从而增强抗肿瘤活性；奥替拉西钾可降低5-氟尿嘧啶在胃肠道的毒性及不良反应。两种生化调节剂共同发挥作用使患者体内能够得到较高的5-氟尿嘧啶血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。

[0003] 奥替拉西钾本身没有抗肿瘤活性，也不作为药物单独使用，可选择性抑制胃肠道粘膜细胞中的催化酶-乳清酸磷酸核糖转移酶，从而抑制5-氟尿嘧啶磷酸化转变为5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯这样一个降解过程，因此可降低胃肠道毒性的发生，动物试验中发现，在小肠中，5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯的产生与5-氟尿嘧啶进入RNA的能力降低70％，而肿瘤组织和骨髓中的5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯只降低了0～20％。这可能是与其他组织或血浆相比，奥替拉西钾可大量在胃肠道中聚集所导致的。奥替拉西钾可竞争性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，以及抑制胃肠道中5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯，使得胃肠道毒性大大降低。此外，氧嗪酸钾还可降低胃肠道中5-氟尿嘧啶-5-单磷酸酯形成5-氟-2-脱氧尿苷-5单磷酸盐，因此可间接地维持替吉奥胶囊的活性，局部保护胃肠道，减少5-氟尿嘧啶引起的胃肠道毒性，如腹泻和便血等。奥替拉西钾化学名为1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸钾，亦称氧嗪酸钾，其结构式如下：

[0004]

[0005] M.Poje 在 Tetrahedron Volume 44，Issue 21，1988，Pages 6723-6728 以 及Tetrahedron Volume42，Issue 2，1986，Pages 747-751记载了奥替拉西钾的合成方法，前者记载的方法为以尿囊素或尿囊酸为起始原料，以高锰酸钾为氧化剂，该方法使用的氧化剂高锰酸钾产生二氧化锰气体污染环境，不适合工业化生产和保护环境；后者以尿酸为原料以碘和氢氧化锂为氧化剂，开环得到去氢尿囊素，再与碱成盐得到奥替拉西钾，该方法需将去氢尿囊素纯化后再与碱成盐，增加了反应步骤和纯化操作，降低了收率，两步收率约55％左右。

[0006] 欧洲专利EP0957096中公开了不使用锰化合物做氧化剂的方法，在碱溶液中在使用次卤酸金属盐或卤素作为氧化剂制备奥替拉西钾。该专利方法最高收率70％，最终产品为先后用水和丙酮洗涤得到，未公开最终产品纯度。

[0007] 中国专利CN101475539B公开了一种奥替拉西钾的精制方法，该方法将奥替拉西钾在碱溶液中溶解后，加入极性溶剂，再用酸中和析出晶体，过滤后干燥得到奥替拉西钾，该方法使用的极性溶剂优选包括丙酮等质子性溶剂，而丙酮属于国际人用药品注册技术要求中的三类溶剂，是医药原料质量控制时严格要求其含量的溶剂。

发明内容

[0008] 本发明的目的是提供一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，该方法易于操作，不产生污染环境的气体，纯化方法简单，不使用有机溶剂，节约成本，总收率达到65％以上，产品纯度达到99.8％以上，单个杂质小于0.1％。

[0009] 本发明提供的一种适合工业化生产奥替拉西钾的制备方法，包含如下步骤：

[0010] 1)粗品的制备：将氢氧化钾溶解于水中，冷却至0～10℃，加入碘化钾，冷却至0～5℃，加入尿囊素，搅拌下缓慢滴加溴素，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至
20℃反应30～40h至反应完全，用酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶，抽滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，抽滤，干燥得粗品；

[0011] 2)粗品的精制：将奥替拉西钾粗品加入去离子水，缓慢加入氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加水搅拌洗涤抽滤两次，干燥得精制品。

[0012] 本发明通过对现有技术的研究过程中发现，在欧洲专利EP0957096公开的的制备方法基础上改进制备得到的奥替拉西钾粗品的杂质较少，含量大于0.5％的杂质仅有一个，且该杂质经过本发明的精制方法精制后，含量降至0.1％以下，且不需另加有机溶剂，原因在于用改进后的制备方法得到的奥替拉西钾粗品用氢氧化钾的水溶液溶解后，上述杂质不溶解，过滤即可除去。

[0013] 本发明上述方法中，步骤1)所述尿囊素与氢氧化钾的摩尔比为1∶9～11，尿囊素与溴素的摩尔比为1∶2～3。尿囊素与碘化钾的摩尔比为1∶0.05～0.08，步骤1)和2)所述酸为醋酸、丙酸、盐酸、硫酸任意一种，优选醋酸，步骤1)和2)所述干燥方法为50℃鼓风干燥，步骤2)所述氢氧化钾水溶液的浓度为50％。

[0014] 本发明提供的奥替拉西钾的方法与现有技术相比的优点在于，反应步骤短，不使用产生不污染环境的气体的氧化剂，精制方法简单，减少了对人体有害的有机溶剂的使用，且节约了成本，总收率达到65％以上，适合工业化生产，且产品纯度达到99.8％以上，单个杂质含量小于0.1％，纯度和杂质均达到原料药质量标准，得到的是适合用于制备药物制剂的奥替拉西钾原料药。

[0015] 下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。

具体实施方式

[0016] 实施例1

[0017] 将氢氧化钾560g溶解于2000ml去离子水中，冷却至0～5℃，加入碘化钾8g，冷却至0～5℃，加入尿囊素158g，缓慢滴加溴素320g，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，搅拌下用冰醋酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶一小时，抽滤，固体加去离子水1000ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，干燥得粗品145g，收率74％，HPLC检测纯度98.5％，含量大于0.5％的杂质有一个。

[0018] 将奥替拉西钾粗品加入去离子水2L，缓慢加入50％氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加冰醋酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加1000ml水搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，50℃鼓风干燥得精制品130g，总收率67％，HPLC检测纯度99.91％，最大单杂含量0.08％。

[0019] 实施例2

[0020] 将氢氧化钾510g溶解于2000ml去离子水中，冷却至0～10℃，加入碘化钾10g，冷却至0～5℃，加入尿囊素158g，缓慢滴加溴素400g，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，搅拌下用15％盐酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶一小时，抽滤，固体加去离子水1000ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，干燥得粗品140g，收率71％，HPLC检测纯度98.7％，含量大于0.5％的杂质有一个；

[0021] 将奥替拉西钾粗品加入去离子水2L，缓慢加入50％氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加冰醋酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加去离子水800ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，50℃鼓风干燥得精制品128g，总收率66％，HPLC检测纯度99.86％，最大单杂含量0.1％。

[0022] 实施例3

[0023] 将氢氧化钾610g溶解于2000ml去离子水中，冷却至5～10℃，加入碘化钾13g，冷却至0～5℃，加入尿囊素158g，缓慢滴加溴素450g，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，搅拌下用15％硫酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤，固体加去离子水1000ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，干燥得粗品142g，收率73％；

[0024] 将奥替拉西钾粗品加入去离子水2L，缓慢加入50％氢氧化钾水溶液搅拌至澄清，过滤除去不溶物，搅拌下向滤液中滴加15％硫酸调pH至6±0.2，析晶，过滤，固体加去离子水800ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水洗涤一次，50℃鼓风干燥得精制品127g，总收率65％，HPLC检测纯度99.88％，最大单杂含量0.09％。

[0025] 对比实施例1

[0026] 将氢氧化钾450g溶解于2000ml去离子水中，冷却至5～10℃，加入碘化钾8g，冷却至0～5℃，加入尿囊素158g，缓慢滴加溴素320g，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，搅拌下用15％硫酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤，固体加去离子水1000ml搅拌成混悬液，抽滤，滤饼重复用去离子水400ml洗涤一次，再用丙酮80ml洗涤一次，50℃鼓风干燥得140g，收率71％，检测纯度为
99.08％，，最大单杂含量为0.65％。

[0027] 对比实施例2

[0028] 将氢氧化钾560g溶解于2000ml去离子水中，冷却至5～10℃，加入碘化钾8g，冷却至0～5℃，加入尿囊素158g，缓慢滴加溴素320g，控制温度于1-5℃反应，滴加完毕后升温至20℃反应30～40h至反应完全，搅拌下用15％硫酸调pH至6±0.2，降温至0～5℃，