一种注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及的是一种注射用克林霉素磷酸酯组合物，所述组合物是由克林霉素磷酸酯和氢氧化钠组成的冻干粉，其中，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26:1，所述冻干粉的平均粒径为70～130nm，孔隙率为92%～98%。其制备方法为1）配制：称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2）脱炭、无菌过滤；3）无菌分装；4）真空冷冻干燥，即得。配方简单，工艺先进，质量均一，稳定性优良，同时具有更好的复溶性能和临床用药安全性。

权利要求

1.一种注射用克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于所述组合物是由克林霉素磷酸酯和氢氧化钠组成的冻干粉，其中，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26:1，所述冻干粉的平均粒径为70～130nm，孔隙率为92%～98%；所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物按照如下方法制备：

1）配制：按重量比24～26:1称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

2）脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3%的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

3）无菌分装：将步聚2）过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，分装于西林瓶内，半加塞；

4）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚3）分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于–45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于–70℃；

c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

e、匀速干燥：当制品温度达到–16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得产品。

2.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于所述的克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为25:1。

3.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物平均粒径为90～110nm，孔隙率为96%～98%。

4.一种权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：

1）配制：按重量比24～26:1称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

2）脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3%的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

3）无菌分装：将步聚2）过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，分装于西林瓶内，半加塞；

4）真空冷冻干燥：

a、预冻：将步聚3）分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于–45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于–70℃；

c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

e、匀速干燥：当制品温度达到–16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得产品。

5.根据权利要求4所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法，其特征在于，其中克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26:1。

6.根据权利要求5所述的注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法，其特征在于，其中克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为25:1。

说明书

一种注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及的是一种注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法，通过该方法制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物可以用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病的治疗。

背景技术

[0002] 克林霉素磷酸酯化学名称为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫甲基-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖甙-2-二氢磷酸酯。

[0003] 其结构式为：

[0004]

[0005] 分子式：C18H34ClN2O8PS

[0006] 分子量：504.97。

[0007] 克林霉素磷酸酯是第三代林可类抗生素，为林可霉素含氯衍生物，以氯离子取代林可霉素分子中第7位的羟基合成而得。克林霉素磷酸酯对革兰氏阳性菌和广范围的厌氧菌有抑菌作用，主要用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各种感染性疾病。

[0008] 克林霉素磷酸酯与林可霉素相比，抗菌作用增强4～8倍，在血、骨与骨髓中的药物浓度更高，而产生难辨梭菌所致的伪膜性结肠炎的发生率明显较低，注射剂使用方便，无需皮试，可肌注亦可静脉滴注，在治疗革兰氏阳性需氧菌与各种厌氧菌所致的感染中实用价值更大。但克林霉素磷酸酯注射液在热压灭菌时，稳定性较差，影响成品质量，国内有些厂家采用无菌操作方法制备注射液，但其有效期较短，并且对生产条件要求严格，稍有疏忽无菌保障水平即显著下降，带来极大的临床用药隐患。注射用克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针可克服此缺点，增加成品的稳定性及便于运输等。

[0009] 但在制备注射用克林霉素磷酸酯组合物的过程中，克林霉素磷酸酯配制药液脱炭和过滤十分困难，极大的延长了生产周期，不利于产品的质量控制。另外，由于克林霉素磷酸酯配制药液固含量较高，冷冻干燥的周期也较长，并且随着板层温度的升高，必然出现骨架及冻干微结构塌陷，这些都限制了注射用克林霉素磷酸酯组合物产品质量和生产效率的提高，最为关键的是，由于骨架及冻干微结构塌陷，还直接影响到了注射用克林霉素磷酸酯组合物复溶性能，导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用克林霉素磷酸酯组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。迫切需要一种既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用克林霉素磷酸酯组合物骨架及冻干微结构塌陷，保障其复溶性能的技术方案。

[0010] CN200610090703.3公开了一种脂质体组合药物及其制备方法。提供的脂质体组合药物是包裹有克林霉素与氟罗沙星、左氧氟罗沙星、环丙沙星中的任意一种或几种的任意比例混合物的脂质体，没有解决上述技术缺陷。

[0011] CN200810127044.5公开了一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，由克林霉素磷酸酯溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯∶NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1，没有解决上述技术缺陷。

[0012] CN200810138179.1公开了采用超微粉碎技术制备化学药物的注射用无菌粉末(粉针剂)的方法及制备的药物粉针剂，其化学药物优选转化糖、克林霉素磷酸酯、头孢匹胺钠、盐酸头孢吡肟、拉氧头孢钠或头孢美唑钠，没有解决上述技术缺陷。

[0013] CN200810080151.7公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法，包括以下步骤：(a)将克林霉素磷酸酯粗品进行纯化；(b)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；(c)结晶液离心分离，洗涤；(d)将克林霉素磷酸酯湿成品快速升温干燥，没有解决上述技术缺陷。

[0014] CN200910019999.3公开了一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂及其制备方法，各组分及重量份为：克林霉素磷酸酯15-25份，双肉豆蔻酸卵磷脂10-40份，胆固醇1-10份，抗氧剂1-5份，冻干支持剂5-25份，没有解决上述技术缺陷。

[0015] CN200910016134.1公开了一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，主要提供了一种冻干粉针预冻溶液及其配制方法，解决了克林霉素磷酸酯预热不稳定的不足，没有解决上述技术缺陷。

[0016] CN200810162432.7公开了一种克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂以及制备方法，含有更低浓度的表面活性增溶试剂，可以大大减少在使用中出现溶血和发生过敏反应的风险，同时不影响该药物得使用性能。在其具体得实施方式中，包括1.2～2.0％的吐温80，和调节PH值用的氢氧化钠，让pH值为pH 6.0～6.5。另外，在制备该药物的方法中，在过滤前，用0.1％～0.3％的活性炭对溶液进行处理，没有解决上述技术缺陷。

[0017] CN201010165860.2公开了一种注射用克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，步骤为：取克林霉素磷酸酯，在常温下加碱性溶液搅拌使溶解，制成高浓度的无菌溶液；在无菌环境下，加无机酸或有机酸调节溶液至一定pH值，加入惰性有机溶剂在无菌环境下进行结晶，减压过滤，干燥，得到克林霉素磷酸酯无菌粉；在无菌条件下分装于灭菌西林瓶中，加盖丁基胶塞，轧铝盖，制成无菌粉针剂，没有很好的解决上述技术缺陷。

[0018] CN201010139935.X公开了一种克林霉素磷酸酯的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：克林霉素磷酸酯0.2-0.45，多烯磷脂酰胆碱0.1-0.2，还原型谷胱甘肽0.02-0.04；并提供了制备方法，没有解决上述技术缺陷。

[0019] CN200410057318.X公开了一种克林霉素磷酸脂粉针剂的制备方法，包括：取克林霉素磷酸脂加入乙醇溶液至溶解；加入活性炭脱色后，进行粗滤、精滤，放置析晶，过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸脂结晶体；再进行第二次转溶、重结晶一次，过滤得到重结晶的克林霉素磷酸脂结晶体；烘干，粉碎，在无菌环境下分装，轧盖，包装即得，没有解决上述技术缺陷。

[0020] CN201010567417.8公开了一种保持克林霉素磷酸酯注射液质量稳定性的方法，具体步骤如下：(1)在已配制的克林霉素磷酸酯注射液中加入克林霉素磷酸酯注射液中加入注射液总质量的0.05％～4％抗氧化剂，充分搅拌使其溶解；(2)在上述的溶液中通入流速为2ml/min的氮气10～20min后将注射液密封。其中抗氧化剂为亚硫酸钠，没有解决上述技术缺陷。

[0021] 现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。

发明内容

[0022] 本发明的目的是针对以上不足之处提供注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法，对克林霉素磷酸酯这种稳定性差，热压灭菌工艺条件要求严格，可控性差(稍有疏忽无菌保障水平即显著下降，带来极大的临床用药隐患)，脱炭困难，需要冻干但在冻干过程存在骨架及冻干微结构塌陷的药物，本发明可以大幅提升冻干效率，并有效避免了注射用克林霉素磷酸酯组合物骨架及冻干微结构塌陷，从而从根本上保障其复溶性能，临床用药的安全性更有保证。此外，本发明还解决了克林霉素磷酸酯配制药液脱炭和过滤十分困难的问题。

[0023] 本发明的发明人通过研究实验发现，通过控制注射用克林霉素磷酸酯组合物中克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例，可以有效减少克林霉素磷酸酯随温度升高逐渐加剧的降解，当克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26∶1，既可以保证克林霉素磷酸酯完全溶解并混合均匀，又能保证其随温度升高逐渐增加的降解幅度最小，在此基础上，减少氢氧化钠用量，克林霉素磷酸酯溶解困难，增加氢氧化钠用量，克林霉素磷酸酯随温度升高逐渐增加的降解幅度迅速变大。更优选的，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为25∶1时，这一制剂稳定性效果最好。

[0024] 克林霉素磷酸酯配制药液近似胶体溶液，这种溶液在通过各种过滤器具的微小孔道时阻力较大，因此在制备注射用克林霉素磷酸酯组合物的过程中，克林霉素磷酸酯配制药液脱炭和过滤十分困难，特别是整体配制药液较多或活性炭加入量较大的时候，往往会大幅度延长生产周期，或是频繁更换和清洗过滤器具，不利于产品的质量控制。现有技术多采用减少活性炭用量或是超滤的办法，对于减少活性炭用量，可能因吸附量不够，带来热原及杂质吸附不彻底的质量和安全隐患，而采用超滤的办法，不仅大大增加了生产设备和耗材成本投入，在生产用时上也成倍的延长，不利于产品质量的控制。

[0025] 在优选并精确控制克林霉素磷酸酯和氢氧化钠重量比例的基础上，所配制的药液具有了更优良的溶液稳定性，此时，则有可能通过提高配制溶液的温度来消除配制药液近似胶体溶液所带来的种种弊端，大量的试验表明，适当提高配制药液的温度，可以有效消除药液中近似胶体的结构，排除其过滤困难的弊端，将药液加热至35℃并保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤，通过考察过滤器各段压力下降情况及使用前后气泡点试验，表明易过滤性能大幅提高，即便是大幅度提高生产批量和活性炭的加入量，也没有出现现有技术工艺下过滤困难的现象。

[0026] 由于克林霉素磷酸酯配制药液固含量较高，很难形成完整的水汽通道，不利于制品中水汽的升华，因此冷冻干燥的周期也较长，同时该产品随着板层温度的升高，按现有技术进行冻干时必然出现骨架及冻干微结构塌陷，就这些缺陷而言，冷冻干燥周期较长还仅仅是限制了注射用克林霉素磷酸酯组合物生产效率的提高，按现有技术进行冻干时出现的骨架及冻干微结构塌陷则直接关系到最终产品的质量，这是因为，骨架及冻干微结构塌陷直接影响到了注射用克林霉素磷酸酯组合物复溶性能，必然导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用克林霉素磷酸酯组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。经过大量的试验研究发现，采用独特先进的真空冷冻干燥工艺，既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用克林霉素磷酸酯组合物骨架及冻干微结构塌陷，制备出一种平均粒径及孔隙率与现有技术制备的产品显著不同的注射用克林霉素磷酸酯组合物，该注射用克林霉素磷酸酯组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用克林霉素磷酸酯组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性。

[0027] 该真空冷冻干燥工艺首先将分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结，这一预冻过程一方面可以保证获得相对易于升华的结晶状态，另一方面完全放弃公知技术预冻保温过程，继续冷冻60分钟，这一过程除了使克林霉素磷酸酯药液完全冻结外，也可以使得最终升温升华前制品的温度尽可能的低，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温创造更大的制品温度安全上升空间。

[0028] 其次，在后箱制冷阶段，利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温做好冷量储备。

[0029] 再次，在抽真空阶段，确保将前箱真空抽至10Pa以下，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温做好真空度准备。

[0030] 接下来，在高速干燥阶段，一次性的在极短时间内迅速将导热油温度升至50℃，对于注射用克林霉素磷酸酯组合物这一类固含量高且伴有骨架及冻干微结构塌陷的产品，这在现有公知技术是不可想象的，然而，由于做好了上述制品温度安全上升空间、冷量储备及真空度等方面的准备，这一高速升温升华干燥过程可以得以顺利安全实施，其直接的制剂效果就是，大量供热使得制品中水分在极短的时间(通常为4～6小时)里被大量的升华掉，其间制品温度也会迅速上升，但由于时间短，初始制品温度低，尚未达到骨架及冻干微结构塌陷的温度，因此可以保有极佳的冻干骨架及微结构。

[0031] 最后，在在高速干燥结束之后，即当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，进入匀速干燥阶段，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用克林霉素磷酸酯组合物。通过大量的研究试验发现，当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，可以有效的防止制品温度进一步迅速升高，进而避免制品在完全干燥前趋近于骨架及冻干微结构塌陷的温度，保证了在匀速干燥阶段也不会出现冻干骨架及微结构塌陷的情况。由于高速干燥阶段水分干燥量较大，在匀速干燥阶段即便是采用了较现有公知技术更低的干燥温度，也可彻底去除残余水分，使得最终产品水分符合标准要求。同时由于最终干燥温度较现有公知技术低，干燥过程中对冻干骨架及微结构破坏的可能性也更小。

[0032] 通过检测发现，本发明方法制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物较现有公知技术制备的产品具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率。

[0033] 通过大量的更进一步的试验研究发现，本发明方法制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物的平均粒径为70～130nm，孔隙率为92％～98％时，可以有效提高注射用克林霉素磷酸酯组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性。

[0034] 本发明提供的注射用克林霉素磷酸酯组合物，具体如下：

[0035] 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物，是由克林霉素磷酸酯和氢氧化钠组成的冻干粉，其中，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26∶1，所述冻干粉的平均粒径为70～130nm，孔隙率为92％～98％。

[0036] 上述的一种注射用克林霉素磷酸酯组合物中，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠优选的的重量比例为25∶1。

[0037] 上述注射用克林霉素磷酸酯组合物，其优选的平均粒径为90～110nm，孔隙率为96％～98％。

[0038] 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物，按照如下方法制备：

[0039] 1)配制：按重量比24～26∶1称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

[0040] 2)脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

[0041] 3)无菌分装：将步聚2)过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，分装于西林瓶内，半加塞；

[0042] 4)真空冷冻干燥：

[0043] a、预冻：将步聚3)分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0044] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0045] c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0046] d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

[0047] e、匀速干燥：当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0048] 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法，包括以下过程：

[0049] 1)配制：按重量比24～26∶1称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

[0050] 2)脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

[0051] 3)无菌分装：将步聚2)过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，分装于西林瓶内，半加塞；

[0052] 4)真空冷冻干燥：

[0053] a、预冻：将步聚3)分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0054] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0055] c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0056] d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

[0057] e、匀速干燥：当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

[0058] 上述注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法中，其中克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例优选为24～26∶1。

[0059] 一种注射用克林霉素磷酸酯组合物的制备方法，其中克林霉素磷酸酯和氢氧化钠优选的重量比例为25∶1。

[0060] 经冻干的产品中仅含克林霉素磷酸酯和氢氧化钠，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。

[0061] 本发明注射用克林霉素磷酸酯组合物及其制备方法，解决了该类药物稳定性差、过滤脱炭困难、冻干周期长、骨架及冻干微结构塌陷等问题，采用了合理的处方配比及独特先进的制备工艺，大幅提升了冻干效率，并有效避免了注射用克林霉素磷酸酯组合物骨架及冻干微结构塌陷，制备出一种平均粒径及孔隙率与现有技术制备的产品显著不同的注射用克林霉素磷酸酯组合物，该注射用克林霉素磷酸酯组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用克林霉素磷酸酯组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性，其质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用具有更好的安全性。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

[0062] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

[0063] 为保证试验结果的一致性，本发明对照例、实施例及试验例使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。

[0064] 对照例1：

[0065] 处方：

[0066] 克林霉素磷酸酯 3660g

[0067] 注射用水 加至 20Kg

[0068] 配制：取注射用水12Kg置配制罐中并冷却至20℃以下，按处方量称取克林霉素磷酸酯加入到其中，开启搅拌，缓慢加入2mol/L的氢氧化钠溶液2500ml，继续搅拌使其完全溶解，调节溶液的pH为6.2，继续搅拌混合均匀。

[0069] 脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.03％的针用活性炭，继续搅拌吸附30分钟，使用0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，滤液加注射用水至20Kg，继续搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔过滤器进行无菌过滤；

[0070] 无菌分装：将过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；

[0071] 真空冷冻干燥：

[0072] 预冻：温度为-45℃，时间为4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。

[0073] 该方法脱炭比较困难，若需继续加大针用活性炭用量需要频繁更换滤膜。整个冻干时间长达32小时。

[0074] 对照例2：

[0075] 处方：

[0076] 克林霉素磷酸酯 3660g

[0077] 焦磷酸钠 20g

[0078] 注射用水 加至 20Kg

[0079] 配制：取注射用水8Kg置配制罐中，按处方量称取克林霉素磷酸酯加入到其中，开启搅拌使之分散于水中，得混悬液，用氢氧化钠调节混悬液pH值至6.5，并将混悬液加热至80℃，继续搅拌使之完全溶解，所得溶液冷却至20℃，继续搅拌混合均匀。

[0080] 脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.03％的针用活性炭，继续搅拌30分钟，使用钛棒过滤器过滤脱炭后加注射用水至20Kg，继续搅拌10分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔过滤器进行无菌过滤；

[0081] 无菌分装：将过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；

[0082] 真空冷冻干燥：

[0083] 打开冷凝器电磁阀，冷凝器温度达零下40℃以下，关闭中隔阀，打开油泵，压紧胶塞，打开箱门，产品出箱。

[0084] a、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，开启冷冻机，待制品温度达-35℃时，继续保温4小时使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0085] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-40℃；

[0086] c、升温升华干燥：开启真空泵，对制品进行升华干燥，在整个升华过程中，应密切注意真空度与冷凝器温度变化，真空度应控制在30Pa以内，冷凝器温度不高于-40℃，经过18小时的升华，真空度Pa值逐渐变小，冷凝器温度不断变低，且制品倍半水样已抽干。当制品温度达28℃，真空度在10Pa以内，即表示升华干燥阶段已结束，保持制品温度在28℃，在真空状态下继续干燥4小时后，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物置F-Sorb
3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。

[0087] 该方法脱炭比较困难，若需继续加大针用活性炭用量需要频繁更换滤膜。整个冻干时间长达34小时。

[0088] 实施例1：

[0089] 处方：

[0090] 克林霉素磷酸酯 3660g

[0091] 氢氧化钠 146.4g

[0092] 注射用水 加至 20Kg

[0093] 配制：称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

[0094] 脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

[0095] 无菌分装：将过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；

[0096] 真空冷冻干燥：

[0097] a、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0098] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0099] c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0100] d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

[0101] e、匀速干燥：当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。

[0102] 该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为15小时。

[0103] 实施例2：

[0104] 处方：

[0105] 克林霉素磷酸酯 3660g

[0106] 氢氧化钠 140.8g

[0107] 注射用水 加至 20Kg

[0108] 配制：称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

[0109] 脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

[0110] 无菌分装：将过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；

[0111] 真空冷冻干燥：

[0112] a、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0113] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0114] c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0115] d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

[0116] e、匀速干燥：当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。

[0117] 该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为16小时。

[0118] 实施例3：

[0119] 处方：

[0120] 克林霉素磷酸酯 3660g

[0121] 氢氧化钠 152.5g

[0122] 注射用水 加至 20Kg

[0123] 配制：称取克林霉素磷酸酯及氢氧化钠，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；

[0124] 脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至35℃保温20分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；

[0125] 无菌分装：将过滤至无菌室内的克林霉素磷酸酯药液，按2ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；

[0126] 真空冷冻干燥：

[0127] a、预冻：将分装好的克林霉素磷酸酯药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0128] b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0129] c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0130] d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；

[0131] e、匀速干燥：当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。

[0132] 该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为16小时。

[0133] 本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明效果作进一步的说明：

[0134] 试验例1：

[0135] 本试验分别取克林霉素磷酸酯3660g，最终配制成20Kg药液，考察不同克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例及药液温度对配制药液稳定性的影响，同时

[0136] 考察了对应温度下不同活性炭添加量脱炭过滤的时间，其结果见表1。

[0137] 表1 注射用克林霉素磷酸酯组合物配制药液稳定性及脱炭过滤考察[0138]

[0139] 注：表1中所述“重量比例”指“克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例”。

[0140] 从表1可以看出，克林霉素磷酸酯和氢氧化钠的重量比例为24～26∶1时，采用35℃的脱炭和过滤温度，有关物质含量低且脱炭过滤时间较短。

[0141] 试验例2：

[0142] 本试验按实施例1配制药液、脱炭、过滤并分装，置冻干机内，考察不同真空冷冻干燥工艺对最终冻干产品的影响，其结果见表2。

[0143] 表2 注射用克林霉素磷酸酯组合物真空冷冻干燥工艺考察

[0144]

[0145] 注：表2中所述编号代表具体工艺如下：

[0146] A1——预冻：缓慢降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，制品温度-45℃保持3小时，使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0147] A2——预冻：迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，制品温度-45℃保持3小时，使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0148] A3——预冻：缓慢降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0149] A4——预冻：迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻60分钟使克林霉素磷酸酯药液完全冻结；

[0150] B1——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-45℃；

[0151] B2——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-50℃；

[0152] B3——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-60℃；

[0153] B4——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；

[0154] C1——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至50Pa以下；

[0155] C2——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至20Pa以下；

[0156] C3——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；

[0157] D1——普通干燥：第一小时内将导热油升至-15℃，以后导热油以5℃/小时的速率升温，当导热油的温度升至38℃时，保持导热油的温度不变，待制品温度达28℃～32℃时，保温4小时，压塞，出箱；

[0158] D2——普通干燥：第一小时内将导热油升至-15℃，以后导热油以3℃/小时的速率升温，当导热油的温度升至38℃时，保持导热油的温度不变，待制品温度达28℃～32℃时，保温4小时，压塞，出箱；

[0159] D3——普通干燥：温度缓慢升至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，压塞，出箱；

[0160] D4——完全高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱；

[0161] D5——高速干燥、匀速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥，当制品温度达到-16℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱。

[0162] 从表2可以看出，采用A4、B4、C3、D5组合工艺，冻干的制剂效果最好，冻干时间也可大幅缩短。

[0163] 试验例3：

[0164] 按对照例1～2及实施例1～3各分别制备注射用克林霉素磷酸酯组合物，再分别检查平均粒径、孔隙率、复溶性、可见异物、澄清度、有关物质及不溶性微粒，其结果见表3。

[0165] 表3 注射用克林霉素磷酸酯组合物检查结果

[0166]

[0167] 从表3可以看出，本发明的技术方案(实施例1～3)与现有技术(对照例1～2)比较，具有更佳的平均粒径和孔隙率，显著提高了克林霉素磷酸酯组合物的复溶性能，同时在不溶性微粒的质量控制水平上具有明显优势，可大幅降低临床使用时因不溶性微粒引起的毛细血管栓塞等用药风险。

[0168] 试验例4：

[0169] 按对照例1～2及实施例1～3各分别制备注射用克林霉素磷酸酯组合物，置常温避光条件下进行稳定性考察，再分别检查检查平均粒径、孔隙率、澄清度及不溶性微粒，其结果见表4、表5、表6。

[0170] 表4 注射用克林霉素磷酸酯组合物平均粒径、孔隙率稳定性考察结果[0171]

[0172] 表5 注射用克林霉素磷酸酯组合物澄清度稳定性考察结果

[0173]

[0174] 表6 注射用克林霉素磷酸酯组合物不溶性微粒稳定性考察结果

[0175]

[0176] 本发明的技术方案(实施例1～3)与现有技术(对照例1～2)比较，在平均粒径、孔隙率、澄清度及不溶性微粒等方面具有更好的稳定性，质量优势明显。

[0177] 此 外，分 别 按 照 中 国 专 利 CN200810127044.5、CN200910016134.1、CN200810162432.7及CN201010165860.2等的各个实施例制备的注射用克林霉素磷酸酯组合物，通过F-Sorb 3400-孔隙率测定仪氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率，同时进行复溶性及长期放置稳定性考察，结果表明上述公知技术制备的产品伴有程度不等的骨架和冻干结构微塌陷，其平均粒径也远远超出本发明产品，孔隙率较本发明产品低，复溶性能较差，稳定性考察表明，随着放置时间的延长，上述缺陷愈发明显，有待进一步改进。

[0178] 本发明对其他实施例及试验例也进行了类似的试验，获得了和以上实施例及试验