蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法

摘要

本发明设计了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物(即N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺)，其结构如式[I]所示(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。本发明提供了化合物[I]的合成方法，该方法原料易得，操作简单，适合规模型的工业化生产。

权利要求

1.一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(a)将式II化合物与式III化合物反应：

式II化合物1.0当量溶于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有

2.5当量NaH的N，N-二甲基甲酰胺溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至

25℃，缓慢滴入含有式III化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物(b)将得到的式IV化合物进行酰化反应：

式IV化合物1.0当量溶于2-5当量的氯化亚砜中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(c)将得到的式V化合物与式VI邻苯二胺进行反应：

式V化合物1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的式VI邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去无机盐，减压蒸馏， 固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶后得到式I化合物N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺其中式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式I化合物中的取代基R可为F、Cl、Br、I、OCH3、4-吗啉基乙氧基、4-吗啉基甲基苯基、丙烯酰胺基、2-丁烯酰胺中的任意一个。

说明书

蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生

物的制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法。背景技术：

[0002] 蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。该专利化合物I的化学名为：N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，结构式如下：

[0003]

[0004] 大量临床试验表明该类化合物同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘、以及与激素相关的疾病。

[0005] 国际专利WO2010139180A1公开了一些蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构的合成方法，但是并不涉及本专利的化合物结构，本专利的结构式为全新的结构。发明内容：

[0006] 本发明提供了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法，其方法包括以下步骤：

[0007] a)将式II化合物与式III化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)反应：

[0008] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节PH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0009]

[0010] b)将得到的式IV化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)进行酰化反应：

[0011] 式IV化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)；

[0012]

[0013] c)将得到的式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)与邻苯二胺进行反应：

[0014] 式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶得到式I化合物。

[0015]

[0016] 其中所述化合物式IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)是通过以下方法制备的：式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴加含有化合物III(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节PH＝6.5左右，析出黄色固体即为化合物IV；

[0017] 其中所述化合物式V(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)是通过以下方法制备的：式IV化合物1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物；

[0018] 其中所述化合物式I(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)是通过以下方法制备的：式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶物质I；

[0019] 本发明的制备方法简单，原料易得，价格便宜。本发明方法操作简便，反应效率高，易于进行工业化生产。具体实施方式：

[0020] 实施例1：萘酰胺衍生物——式I化合物的制备(其中R＝Cl)

[0021] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝Cl)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0022]

[0023] 式IV化合物(R＝Cl)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(R＝Cl)；

[0024]

[0025] 式V化合物(R＝Cl)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶得到式I化合物。

[0026]

[0027] 实施例2：萘酰胺衍生物——式I化合物的制备(其中R＝OCH3)

[0028] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝OCH3)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0029]

[0030] 式IV化合物(R＝OCH3)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(R＝OCH3)；

[0031]

[0032] 式V化合物(R＝OCH3)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶得到式I化合物。

[0033]

[0034] 实施例3：萘酰胺衍生物——式I化合物的制备(其中R＝Br)

[0035] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝Br)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0036]

[0037] 式IV化合物(R＝Br)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(R＝Br)；

[0038]

[0039] 式V化合物(R＝Br)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶得到式I化合物。

[0040]

[0041] 实施例3：萘酰胺衍生物——式I化合物的制备(其中R＝丙烯酰胺基)[0042] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝丙烯酰胺基)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0043]

[0044] 式IV化合物(R＝丙烯酰胺基)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V化合物(R＝丙烯酰胺基)；

[0045]

[0046] 式V化合物(R＝丙烯酰胺基)1.0当量溶于20毫升四氢呋喃中，加入1.0当量的邻苯二胺，搅拌半小时，冰浴下滴加含有5毫升四氢呋喃的三乙胺溶液2.0当量，25℃-50℃反应6-8小时，TLC检测，反应完全后，抽滤除去大部分盐，减压蒸馏，固体物质用50毫升乙酸乙酯溶解加入水80毫升，乙酸乙酯每次50ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗品，用二氯甲烷/甲醇重结晶得到式I化合物。

[0047]

[0048] 实施例4：萘酰胺衍生物——式I化合物的制备(其中R＝4-吗啉基乙氧基)[0049] 式II化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温(25℃)，缓慢滴入含有化合物III(R＝4-吗啉基乙氧基)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升搅拌半小时，110℃下反应6-10小时，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用5％的盐酸调节pH＝6.5左右，析出黄色固体即为式IV化合物；

[0050]

[0051] 式IV化合物(R＝4-吗啉基乙氧基)1.0当量溶于2-5当量的SOCl2(氯化亚砜)中，回流5-7个小时，减压蒸馏除去氯化亚砜，得到式V(R＝4-吗啉基乙氧基)；

[0052]