非布司他A晶型的制备方法

摘要

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种非布司他A晶型的制备方法，包括溶解、结晶和干燥，溶解是将非布司他溶于溶剂中，水浴加热溶解，溶剂为RCOCH3或RCH2OH，R为甲基或乙基，非布司他质量与溶剂体积比为1∶5～1∶20，非布司他，以克计，溶剂体积，以毫升计；溶解后置于25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，搅拌20～40min，然后放置于-15～0℃下继续析晶8～10小时，过滤；过滤后，于55～65℃下真空干燥6～8小时制成。本发明制得的非布司他A晶型不仅纯度高、收率高，而且工艺简单、易于实施，收率为92.0％～98.0％，纯度＞99.90％。

权利要求

1.一种非布司他A晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）溶解：将非布司他溶于溶剂中，水浴加热溶解，溶剂为RCOCH3或RCH2OH，R为甲基或乙基，非布司他质量与溶剂体积比为1:5～1:20，非布司他，以克计，溶剂体积，以毫升计；

（2）结晶：溶解后置于25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，搅拌20～40min，然后放置于–15～0℃下继续析晶8～10小时，过滤；

（3）干燥：过滤后，于55～65℃下真空干燥6～8小时制成。

2.根据权利要求1所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的溶剂为丙酮。

3.根据权利要求1所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的非布司他质量与溶剂体积比为1:10～1:15，非布司他，以克计，溶剂体积，以毫升计。

4.根据权利要求1所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.62±0.02°，7.21±0.02°，12.84±0.02°，

13.31±0.02 °，16.53±0.02 °，19.61±0.02 °，21.98±0.02 °，22.73±0.02 °，

25.90±0.02°，26.74±0.02°，29.20±0.02°和36.74±0.02°处具有特征峰。

5.根据权利要求1或4所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：制备出的A晶-1 -1型的红外光谱在1678±1cm 和1273±1cm 处有特征吸收峰。

说明书

非布司他A晶型的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种非布司他A晶型的制备方法。

背景技术

[0002] 非布司他(Febuxostat)，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，其化学结构式为：

[0003]

[0004] 非布司他于2004年4月在欧盟被EMEA批准上市销售，于2009年2月在美国被FDA批准上市销售，用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。非布司他有多种晶型，中国专利CN1275126记载了有日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和无定型五种晶型的化合物及其制备方法；中国专利200910118404.X介绍了H、I、J三种晶型及其制备方法。近年来更多的非布司他晶型被介绍，其中文献报道本品A晶型相对比较稳定，片剂的溶出较好，因此在非布司他片的研究中主要对A晶型的制备进行研究。在专利CN1275126中介绍了制备晶体A的方法是在一定比例的甲醇水溶液中结晶，并需要滴加一定量的A晶种的水溶液来诱导晶体的析出，且在此专利中没有提到此方法制备的A晶型的收率和纯度，本发明人在依据此专利的制备过程中，并不能实现一定的重现性，而且考虑到甲醇对环境的影响，所以对非布司他A晶型的制备进行了进一步的研究。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种非布司他A晶型的制备方法，制得的非布司他A晶型不仅纯度高、收率高，而且工艺简单、易于实施。

[0006] 所述的非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：

[0007] (1)溶解：将非布司他溶于溶剂中，水浴加热溶解，溶剂为RCOCH3或RCH2OH，R为甲基或乙基，非布司他质量与溶剂体积比为1∶5～1∶20，非布司他，以克计，溶剂体积，以毫升计；

[0008] (2)结晶：溶解后置于25～40℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，搅拌20～40min，然后放置于-15～0℃下继续析晶8～10小时，过滤；

[0009] (3)干燥：过滤后，于55～65℃下真空干燥6～8小时制成。

[0010] 步骤(1)所述的溶剂为丙酮。

[0011] 步骤(1)所述的非布司他质量与溶剂体积比为1∶10～1∶15，非布司他，以克计，溶剂体积，以毫升计。

[0012] 制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.62±0.02°，7.21±0.02 °，12.84±0.02 °，13.31±0.02 °，16.53±0.02 °，19.61±0.02 °，
21.98±0.02 °，22.73±0.02 °，25.90±0.02 °，26.74±0.02 °，29.20±0.02 ° 和
36.74±0.02°处具有特征峰。

[0013] 制备出的A晶型的红外光谱在1678±1cm-1和1273±1cm-1处有特征吸收峰。

[0014] 本发明的有益效果如下：

[0015] 本发明制得的非布司他A晶型不仅纯度高、收率高，而且工艺简单、易于实施，收率为92.0％～98.0％，纯度≥99.90％。

附图说明

[0016] 图1是实施例1非布司他A晶型的红外吸收光谱图。

[0017] 图2是实施例1非布司他A晶型的X射线粉末衍射图。

[0018] 图3是实施例2非布司他A晶型的红外吸收光谱图。

[0019] 图4是实施例2非布司他A晶型的X射线粉末衍射图。

[0020] 图5是实施例3非布司他A晶型的红外吸收光谱图。

[0021] 图6是实施例3非布司他A晶型的X射线粉末衍射图。

[0022] 图7是实施例4非布司他A晶型的红外吸收光谱图。

[0023] 图8是实施例4非布司他A晶型的X射线粉末衍射图。

具体实施方式

[0024] 以下结合实施例对本发明作进一步描述。

[0025] 实施例中红外仪器型号为：IRprestige-21傅立叶变换红外光谱仪；X衍射仪型号为：PANalytical X’Pert Pro粉末X射线衍射仪；纯度采用HPLC面积归一法进行计算。

[0026] 实施例1

[0027] 将50g非布司他置于1L的三颈瓶中，加入500ml丙酮，水浴加热回流10分钟，冷却后将反应液置于25±2℃的恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，继续搅拌20min，搅拌速度为600±20转/分钟，然后将反应液置-10±2℃下冷冻析晶8小时。抽滤。滤饼于60±2℃、-0.08～-0.10MPa下真空干燥6小时即得47.7g晶体。红外检测，见图1，-1 -1在1678cm 、1273cm 处有特征峰，X-衍射测定结果见图2，制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.64°，7.22°，12.86°，13.33°，16.54°，19.63°，21.99°，
22.74°，25.91°，26.76°，29.22°和36.74°处具有特征峰。确认为A晶型非布司他。收率为95.4％，纯度为99.98％。

[0028] 实施例2

[0029] 将50g非布司他置于1L的三颈瓶中，加入250ml的95％乙醇，水浴加热回流10分钟，冷却后将反应液置于30±2℃的水浴中静置，当开始有晶体析出后，继续搅拌25min，搅拌速度为600±20转/分钟，然后将反应液置-12±2℃下冷冻析晶9小时。抽滤。滤饼于60±2℃、-0.08～-0.10MPa下真空干燥7小时即得47.3g晶体。红外检测，见图3，-1 -1在1678cm 、1274cm 处有特征峰，X-衍射测定结果见图4，制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.63°，7.22°，12.84°，13.31°，16.54°，19.62°，22.00°，
22.74°，25.92°，26.74°，29.22°和36.75°处具有特征峰。确认为A晶型非布司他。收率为94.6％，纯度为99.96％。

[0030] 实施例3

[0031] 将50g非布司他置于1L的三颈瓶中，加入750ml丁酮，水浴加热回流10分钟，冷却后将反应液置于35±2℃的水浴中静置，当开始有晶体析出后，继续搅拌30min，搅拌速度为600±20转/分钟，然后将反应液置-8±2℃下冷冻析晶10小时。抽滤。滤饼于60±2℃、-0.08～-0.10MPa下真空干燥8小时即得46.4g晶体。红外检测，见图5，-1 -1在1678cm 、1273cm 处有特征峰，X-衍射测定结果见图6，制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.62°，7.20°，12.83°，13.30°，16.52°，19.60°，21.96°，
22.71°，25.90°，26.73°，29.19°和36.73°处具有特征峰。确认为A晶型非布司他。收率为92.8％，纯度为99.92％。

[0032] 实施例4

[0033] 将50g非布司他置于1L的三颈瓶中，加入1000ml的95％丙醇，水浴加热回流10分钟，冷却后将反应液置于40±2℃的水浴中静置，当开始有晶体析出后，继续搅拌40min，搅拌速度为600±20转/分钟，然后将反应液置-4±2℃下冷冻析晶10小时。抽滤。滤饼于60±2℃、-0.08～-0.10MPa下真空干燥8小时即得47.1g晶体。红外检测，见图7，-1 -1在1678cm 、1274cm 处有特征峰，X-衍射测定结果见图8，制备出的A晶型的X射线粉末衍射图的反射角2θ在6.63°，7.22°，12.85°，13.33°，16.54°，19.62°，21.99°，
22.74°，25.92°，26.75°，29.21°和36.74°处具有特征峰。确认为A晶型非布司他。收率为94.2％，纯度为99.90％。