一种氟马西尼化合物及其制法

摘要

本发明提供了一种氟马西尼化合物的制法，其通过水解反应得到的氟马西尼前体中间体，通过活性炭吸附纯化，再进行酯化反应得到氟马西尼，反应步骤简单，产率高，成本低，产物纯度高，提高了制剂产品质量，减少其作为苯二氮卓类选择性拮抗剂药物的毒副作用，适合于工业化大生产。

权利要求

1.一种式（I）所示的氟马西尼化合物的纯化方法，其步骤包括：

（1）将氟马西尼粗品分散于水中，加入质量百分比为6％的氢氧化钠溶液作为催化剂，加热至45-60℃，搅拌反应2-3小时，用酸调节pH至5.5～6.5，用有机溶剂提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入液体总体积0.2-0.4％g/ml的活性炭，保温40-50℃搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去有机溶剂，得中间体（II）；

（2）向中间体（II）中，加入过量的乙醇，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏至干，50-60℃真空干燥4～6小时，制得纯度大于99.8％的氟马西尼；

且其中所述的有机溶剂为乙醚，所述的强酸盐催化剂为氯化铜CuCl2·2H2O，所述的固体干燥剂为活性氧化铝；

且其中所述中间体(II)与乙醇的摩尔比为1∶1.2～1.5，中间体(II)与催化剂强酸盐的摩尔比为1∶0.05～0.1，中间体(II)与环己烷的摩尔比为1∶0.8～1。

说明书

一种氟马西尼化合物及其制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氟马西尼化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 氟马西尼(Flumazenil)，化学名称为：8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑(1，5-α)(1，4)苯并二氮杂-3-羧酸乙酯，分子式：C15H14FN3O3，分子量：303.29，结构式为：

[0003]

[0004] 氟马西尼为苯二氮卓类(BDZ)选择性拮抗剂，可以作用于脑BDZ受体，阻滞受体而并不产生BDZ药物的作用。药理实验表明，氟马西尼能逆转BDZ类及对中枢神经系统BDZ受体具有亲和性的非BDZ类药物的作用，也能拮抗丙戊酸钠的抗惊厥作用。抗精神病药常能增加体内催乳激素的水平，而BDZ类安定药可使之降低，氟马西尼能拮抗此种降低催乳激素的作用，从另一方面证明本品具BDZ拮抗作用。

[0005] 氟马西尼的主要作用有：(1)用于麻醉后：住院病人用BDZ类诱导和维持全身麻醉后可用本品终止其作用；门诊及住院病人进行短时间的诊断或治疗手术后，可终止BDZ的镇静作用。(2)用于急救：作为BDZ类中毒的诊断药物，或排除BDZ中毒；作为原因不明的神志丧失的诊断药，用以鉴别BDZ、其他药物中毒或脑损伤。

[0006] 氟马西尼最早公开于US4316839和EP27214中，其粗产品需经乙醇重结晶制得，彭震云等在《中国医药工业杂志》1994年，25(1)中报道了氟马西尼的合成，其以5-氟靛红为起始原料，经过氧化、氢氧化生成6-氟靛红酸酐，再与肌氨酸反应得苯并二氮杂卓二酮，最后与异氰基乙酸乙酯缩合制得氟马西尼。该路线产率约40％，成本高，得到的产物纯度较差。

[0007] 李虎将等在《中国药事》2010，24(4)中报道了HPLC法检查氟马西尼的有关物质，公开了氟马西尼可能存在中间体、副产物以及降解产物的有关物质，并公开了增加2次重结晶对氟马西尼的精制方法，获得了单个杂质＜0.2％，总杂质＜0.5％。

[0008] 事实上，上述合成及精制方法，收率低，而且难于获得高纯度的氟马西尼化合物。另外，在化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。为了提高药品质量，减少药物不良反应，需要更高纯度的氟马西尼化合物。

[0009] 申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的氟马西尼化合物，本发明人经过长期认真的研究，令人惊奇地发现了一种氟马西尼化合物的制备方法，从而完成了本发明。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种氟马西尼化合物的制法，其通过水解反应得到的氟马西尼前体中间体，通过活性炭吸附纯化，再进行酯化反应得到氟马西尼，反应步骤简单，产率高，成本低，产物纯度高，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。

[0011] 申请人在大量现有文献的基础上，通过大量的实验，筛选了有机溶剂、催化剂、固体干燥剂和带水剂的种类，优化了反应条件，意外发现以中间体(II)为原料，环己烷为带水剂和强酸盐为催化剂，获得了高产率高纯度的氟马西尼。

[0012] 本方法可以用于现有技术中氟马西尼的制备的后处理过程，也可以用于纯度不合格的产品的纯化。

[0013] 本发明解决的技术方案包括：

[0014] 一种式(I)所示的氟马西尼化合物的纯化方法，

[0015]

[0016] 步骤包括：

[0017] (1)将氟马西尼粗品分散于水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液作为催化剂，加热至45-60℃，搅拌反应2-3小时，用酸调节pH至5.5～6.5，用有机溶剂提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入液体总体积0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保温40-50℃搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去有机溶剂，得中间体(II)；

[0018]

[0019] (2)向中间体(II)中，加入过量的乙醇，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏至干，50-60℃真空干燥4～6小时，制得氟马西尼。

[0020]

[0021] 进一步地，作为优选，上述方法中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醚、石油醚、环己烷、和戊烷中的一种或几种，优选为乙醚。

[0022] 进一步地，作为优选，上述方法中强酸盐催化剂选自氯化铁(FeCl3·6H2O)、氯化铜(CuCl2·2H2O)、硫酸铁(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸铜(CuSO4·5H2O)中的一种，优选为氯化铜(CuCl2·2H2O)。

[0023] 进一步地，作为优选，上述方法中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种，优选为活性氧化铝。

[0024] 进一步地，本发明证实活性炭适宜的使用量为溶液总体积的0.1-0.5％(g/ml)，优选为0.2-0.4％(g/ml)。

[0025] 进一步地，作为优选，中间体(II)与乙醇的摩尔比约为1∶1.2～1.5。中间体(II)与催化剂强酸盐的摩尔比约为1∶0.05～0.1，中间体(II)与环己烷的摩尔比约为1∶0.8～1。

[0026] 作为本发明的实施方案，本发明所述的方法制备的氟马西尼化合物纯度均大于99.8％。

[0027] 作为本发明的实施方案，本发明所述方法制备的氟马西尼化合物在可用于制备苯二氮卓类选择性拮抗剂的药物。

[0028] 作为本发明一优选实施方案，所述的氟马西尼化合物的纯化步骤包括：

[0029] (1)将氟马西尼粗品分散于水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液作为催化剂，加热至45-60℃，搅拌反应2-3小时，用酸调节pH至5.5～6.5，用乙醚提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入液体总体积0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保温40-50℃搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去有机溶剂，得中间体(II)；

[0030]

[0031] (2)向中间体(II)中加入相对中间体(II)为1.2～1.5摩尔比例的乙醇，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏至干，50-60℃真空干燥4～6小时，制得氟马西尼。

[0032]

[0033] 本发明的优点表现在：本发明通过水解反应和酯化反应制得高纯度的氟马西尼化合物，反应步骤简单，产率高，成本低，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。另外，本发明选用强酸盐催化剂，反应时间短，收率高，成本低，是一种理想的优良催化剂；本发明选用的环己烷为优良的带水剂。

具体实施方式

[0034] 以下通过实施例进一步解释或说明本发明的内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

[0035] 实施例1氟马西尼的纯化

[0036] (1)将100g纯度98.24％的氟马西尼粗品分散于500ml水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液200ml作为催化剂，加热至45℃，搅拌反应2小时，用酸调节pH至5.5，用乙醚500ml提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入0.5g的活性炭，保温40℃搅拌吸附
30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去乙醚，得中间体(II)83.15g；

[0037] (2)向中间体(II)中加入16.8g乙醇，再加入2.6g氯化铜(CuCl2·2H2O)作为催化剂，26ml环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去乙醚，60℃真空干燥4小时，得到氟马西尼92.30g，收率93.95％，纯度99.88％(HPLC，保留时间与标准品一致)，mp：202～203℃。

[0038] 实施例2氟马西尼的纯化

[0039] (1)将100g纯度98.24％的氟马西尼粗品分散于500ml水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液200ml作为催化剂，加热至55℃，搅拌反应2小时，用酸调节pH至6.0，用乙醚500ml提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入2.5g的活性炭，保温45℃搅拌吸附
30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去乙醚，得83.24g中间体(II)；

[0040] (2)向中间体(II)中加入18.8g乙醇，再加入3.9g氯化铜(CuCl2·2H2O)作为催化剂，29ml环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去乙醚，50℃真空干燥6小时，得到氟马西尼91.38g，收率93.02％，纯度99.85％，mp：202～203℃。

[0041] 实施例3氟马西尼的纯化

[0042] (1)将100g纯度98.24％的氟马西尼粗品分散于500ml水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液200ml作为催化剂，加热至60℃，搅拌反应2.5小时，用酸调节pH至6.5，用乙醚500ml提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入1g的活性炭，保温50℃搅拌吸附30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去有机溶剂，得81.68g中间体(II)；

[0043] (2)向中间体(II)中加入20.5g乙醇，再加入5.1g氯化铜(CuCl2·2H2O)作为催化剂，32ml环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去乙醚，55℃真空干燥5小时，得到氟马西尼90.64g，收率92.26％，纯度99.89％，mp 202～203℃。

[0044] 对比例1氟马西尼的纯化

[0045] (1)将100g纯度98.24％的氟马西尼粗品分散于500ml水中，加入质量百分比约为6％的氢氧化钠溶液200ml作为催化剂，加热至45℃，搅拌反应2小时，用酸调节pH至5.5，用乙醚500ml提取，经固体干燥剂干燥，过滤，加入0.5g的活性炭，保温40℃搅拌吸附
30分钟，过滤脱碳，减压蒸馏除去乙醚，得中间体(II)83.15g；

[0046] (2)向中间体(II)中加入16.8g乙醇，再加入4.2g高氯酸镁作为催化剂，26ml环己烷作为带水剂，搅拌下加热回流，至分水器中无水分出时停止反应，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去乙醚，60℃真空干燥4小时，得到氟马西尼87.52g，收率89.09％，纯度99.03％，mp 201～203℃。

[0047] 对比例2氟马西尼的纯化

[0048] (1)将1.5g纯度98.24％的氟马西尼粗品分散于100ml水中，加入1mol/L氢氧化钾溶液100ml，室温水解2小时，反应完毕滴加浓盐酸调节pH至5～6。用乙酸乙酯提取，先后用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，得到中间体(II)；

[0049] (2)向中间体(II)中加入乙醇100ml，浓硫酸2ml，加热回流反应约4小时，冷却至室温，加入20％碳酸氢钠至反应液成碱性，减压蒸去乙醇，用二氯甲烷提取，先后用水和