一种依维莫司的合成方法

摘要

本发明公开了一种依维莫司合成方法。本发明的依维莫司合成方法，包括以下步骤：首先以雷帕霉素或31位羟基被保护的雷帕霉素衍生物为原料，先将该原料与三氟甲磺酸酐反应，得到中间体02；再将中间体02同单保护的乙二醇反应，得到中间体03；中间体03脱保护，得到产品依维莫司。本发明的工艺过程中，原料与三氟甲磺酸酐反应，能够充分转化为中间体02；中间体02与单保护的乙二醇反应，能充分转化为中间体03，每步反应都能够反应完全，总体收率大大提高，总体收率达到50％以上。

权利要求

1.一种依维莫司的合成方法，其特征在于包括以下步骤：以结构式Ⅱ的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，将原料的42位羟基活化，分离得到结构式Ⅲ的中间体02，见反应式3；

反应式3：

结构式Ⅱ 结构式Ⅲ；

中间体02（Everolimus-med02）同结构式Ⅴ的单保护的乙二醇反应，分离得到中间体

03,见反应式4；

反应式4：

结构式Ⅳ中间体03脱保护，得到产品依维莫司；

如上步骤（1）中所述的雷帕霉素衍生物为31位羟基被选择性保护的雷帕霉素,其中R1

1 2 3 1 2 3

=SiRRR,并且 R、R、R 是相同的或不同的、并且选择1-6个碳原子的烷基、苯基和苄基；

如上步骤（2）中所述的单保护的乙二醇，其结构式Ⅴ中，R2为苄基或二甲基叔丁基硅基。

2.根据权利要求1所述的依维莫司的合成方法，其特征在于：步骤（1）中原料与三氟甲磺酸酐的反应温度为-20℃～20℃。

3.根据权利要求1所述的依维莫司的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述中间体

02同单保护的乙二醇的反应温度为30～80℃。

4.根据权利要求1所述的依维莫司的合成方法，其特征在于：步骤（1）中原料与三氟甲磺酸酐的反应和/或步骤（2）中所述中间体02同单保护的乙二醇的反应是在有机碱催化剂存在的条件下进行的；

如上所述的有机碱催化剂为咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉,2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶。

5.根据权利要求1所述的依维莫司的合成方法，其特征在于：步骤（1）中原料与三氟甲磺酸酐反应或/和步骤（2）中所述中间体02同单保护的乙二醇的反应是在有机溶剂中进行的；

如上所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或他们的混合溶剂。

说明书

一种依维莫司的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学合成技术领域，特别涉及一种依维莫司的合成方法。

背景技术

[0002] 依维莫司(everolimus；商品名：Afinitor，结构式I)是新一代大环内酯类雷帕霉素衍生物药物。该药由诺华制药公司(Novartis Corp.)开发并于2004年首先在德国上市，现已在多个国家临床使用，主要用于1)其它药物治疗无效的晚期肾癌；2)可增补神经钙蛋白抑制剂环孢素的免疫抑制作用，用于预防心脏或肾脏移植的排异反应；3)药物支架用药，是目前药物洗脱支架最常用的药物之一。

[0003]

[0004] WO9409010最早报道了以雷帕霉素(Rapamycin，结构式II，R1＝H)为原料合成制备依维莫司的方法；文献J.labelled Compd Radiopharm.2000，43，113-120也报道了与该专利文献类似的依维莫司合成制备方法。上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的方法包括两步反应，首先以二异丙基乙胺为碱，以雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯为反应物，在一定的有机溶剂中，按照反应式1所示的反应制备中间体(Everolimus-med01)；该中间体Everolimus-med01脱去硅醚保护即得到产品依维莫司，见反应式2。上述制备工艺产率低，成本高，制备中间体的产率仅为6％；第二步反应的产物收率也仅为21％。

[0005] 反应式1：

[0006]

[0007] CN102127092A公开了一种依维莫司的制备方法，该制备方法基本沿用了上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的工艺路线，只是对未反应的雷帕霉素原料实施了回收。该方法中间体的产率为32％。第二步分离产物的产率为66％，总收率为21％。

[0008] 由于雷帕霉素反应位点较多，性质不稳定，上述以雷帕霉素为原料合成制备依维莫司的制备方法中，其反应需要控制在较温和的条件下进行，通常温度控制在50-60℃，温度过低，反应不能充分进行；温度过高，雷帕霉素及其中间体容易降解或生成其他未知杂质，反应温度过低或过高均会导致产品的总收率较低。现有文献报道方案反应温度有效控制在50-60℃时，仍会有超过50％的雷帕霉素不能有效得以参加反应。基于如上事实，需要调整合成依维莫司工艺，提高产品收率。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于克服现有依维莫司合成制备中所存在的产品收率较低的不足，提供一种改进的依维莫司合成方法。

[0010] 为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

[0011] 一种依维莫司的合成方法，包括以下步骤：

[0012] (1)以结构式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物为原料，与三氟甲磺酸酐反应，将原料的42位羟基活化，分离得到中间体02(Everolimus-med02，结构式III)，见反应式3；

[0013] 反应式3：

[0014]

[0015] (2)中间体02(Everolimus-med02)同结构式V的单保护的乙二醇反应，分离得到中间体03(Everolimus-med03，结构式IV)，见反应式4；

[0016]

[0017] 反应式4：

[0018]

[0019] (3)中间体03(Everolimus-med03)脱保护，得到产品依维莫司，见反应式5。

[0020] 反应式5：

[0021]

[0022] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述原料为雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，该雷帕霉素衍生物为31位羟基被选择性保护的雷帕霉素。

[0023] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述雷帕霉素衍生物结构式1 2 3 1 2 3
中R1＝SiRRR，其中R、R、R 是相同的或不同的、并且选择1-6个碳原子的烷基，苯基和苄基。

[0024] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述雷帕霉素衍生物是由雷帕霉素与相同或不同烷基或(和)芳基取代的硅醚化试剂反应，然后通过选择性脱保护得到的。

[0025] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有机碱催化剂存在的条件下进行的。

[0026] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有机溶剂中进行的。

[0027] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在有有机碱催化剂、有机溶剂中进行的。

[0028] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述有机碱催化剂可以为咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉，不同位置和数量的取代基吡啶如：2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等。

[0029] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂或他们的混合溶剂。

[0030] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应温度为-20～20℃。

[0031] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中原料与三氟甲磺酸酐的反应是在干燥无水、有氮气保护的条件下进行的。

[0032] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中分离得到中间体02(Everolimus-med02)的方法为：滴加饱和盐水，萃取分离有机相，再用饱和盐水洗涤有机相，收集有机相干燥得中间体02(Everolimus-med02)。

[0033] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(1)中有机相干燥的方法可以采用硫酸钠干燥后再减压浓缩。

[0034] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述单保护的乙二醇为其中一个羟基被选择性保护的乙二醇，其结构式V中R2为苄基，不同位置和数量取代的苄基、相同的或不同的并且选择1-6个碳原子的烷基、苯基和苄基组成的烷基硅，烷基或芳基酰基。

[0035] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述单保护的乙二醇是由乙二醇与苄基化试剂、相同或不同烷基或(和)芳基取代的硅醚化试剂、羧酸或其他保护基试剂反应得到的。

[0036] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述中间体02(Everolimus-med02)同单保护的乙二醇的反应是在有机碱催化剂存在的条件下进行的。

[0037] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述中间体02(Everolimus-med02)同单保护的乙二醇的反应是在有机溶剂中进行的。

[0038] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述中间体02(Everolimus-med02)同单保护的乙二醇的反应是在结构式IV有机碱催化剂存在的条件下、在有机溶剂中进行的。

[0039] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述有机碱催化剂可以为咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或不同位置和数量的取代基吡啶如：2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等。

[0040] 进一步的，上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂或他们的混合溶剂。

[0041] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中所述中间体02(Everolimus-med02)同单保护的乙二醇的反应温度为30～80℃。

[0042] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(2)中分离得到中间体03(Everolimus-med03)的方法为：用等体积乙醚等有机溶剂萃取，依次用饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤有机相，收集有机相干燥得中间体03(Everolimus-med03)。

[0043] 上述依维莫司的合成方法中，步骤(3)中所述中间体03(Everolimus-med03)经脱保护得到产品依维莫司。

[0044] 现有技术相比，本发明的有益效果：

[0045] 发明人经过大量实验研究，调整合成依维莫司工艺，最终得到了一种新的合成依维莫司的方法。本发明提供的依维莫司的合成方法，以雷帕霉素或31位羟基被保护的雷帕霉素衍生物为原料，先将该原料与三氟甲磺酸酐反应，得到中间体02；再将中间体02同单保护的乙二醇反应，得到中间体03；中间体03脱保护，得到产品依维莫司。本发明的工艺过程中，原料与三氟甲磺酸酐反应，能够充分转化为中间体02；中间体02与单保护的乙二醇反应，能充分转化为中间体03，每步反应都能够反应完全，总体收率大大提高，总体收率达到50％以上。附图说明：

[0046] 图1为依维莫司的质谱图：M+Na＝980；M+K＝996；

[0047] 图2为依维莫司的核磁共振氢谱图；

[0048] 图3为依维莫司的核磁共振碳谱图；

[0049] 图4为依维莫司合成过程反应中控HPLC检测谱图，其中图4-1为原料雷帕霉素HPLC图，Rt＝12，8min，图4-2为依维莫司中间体Med02的HPLC图，Rt＝18min；图中结果表明雷帕霉素反应完全；图4-3为依维莫司中间体Med03的HPLC图，Rt＝21min，图中结果表明依维莫司中间体Med02反应完全；

具体实施方式

[0050] 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0051] 实施例1

[0052] 本实施例的依维莫司的合成方法，包括以下步骤：

[0053] (1)依维莫司中间体02的制备：

[0054] 在300mL的多口烧瓶中，在干燥无水、氮气保护情况下，称取10g雷帕霉素，加入到80mL二氯甲烷有机溶剂中，搅拌溶解，然后再加入2，6-二甲基吡啶10g，降温到-20度，滴加三氟甲磺酸酐14g并搅拌，滴加完毕后，保温反应3h。HPLC检测反应，当原料反应完毕。
滴加饱和盐水100mL，萃取分层，有机层用100ml饱和盐水多次洗涤，洗涤至近中性，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得10g依维莫司中间体02。中间体02的收得率为87.4％。

[0055] (2)依维莫司中间体03的制备：

[0056] 在300mL的多口烧瓶中，干燥无水情况下，将10g依维莫司中间体02加入到50ml无水甲苯有机溶剂中，搅拌溶解，然后再加入24.0mL二异丙基乙胺，45克TBDMS保护的乙二醇，升温至50℃反应。HPLC检测反应，当原料反应完毕。降温至10℃加等体积乙醚萃取分层，依次用饱和碳酸氢钠100ml×2洗涤有机层。饱和盐水200ml×2洗涤。纯水洗涤至pH7-8，使用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，制备层析得8.1g，依维莫司中间体03。中间体03的收得率为79.0％

[0057] (3)依维莫司的制备

[0058] 在300mL的多口烧瓶中，在室温20℃下，将8.1g依维莫司中间体03用50mL甲醇溶解。降温至0℃，滴加1％盐酸至pH3-4，自然升温到20度保温反应，HPLC检测反应完全后停止反应。降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，加乙酸乙酯100mL×3萃取分层。合并有机相再用饱和碳酸氢钠100mL洗一次，饱和盐水100mL洗涤2次。使用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物，经过层析制备得到目标产物依维莫司5.1g，ESI-MS(m/z)：+ +
980.3(100％)[M+Na]。

[0059] 本实施例依维莫司的总收率：48.4％。

[0060] 实施例2

[0061] 本实施例的原料雷帕霉素的31位羟基用二甲基叔丁基硅醚保护，即原料为雷帕霉素衍生物的一种(31-TBDMS-帕霉素)，本实施例的依维莫司的合成方法，包括以下步骤：

[0062] (1)依维莫司中间体02的制备

[0063] 在300mL的多口烧瓶中，干燥无水、氮气保护情况下，将11.25g 31-TBDMS-帕霉素用80mL二氯甲烷溶解，加入2，6-二甲基吡啶10g，降温到-20度，滴加三氟甲磺酸酐14g，加完后，保温反应3h。HPLC检测反应完毕。滴加饱和盐水100mL，萃取分层，有机层用100mL饱和盐水多次洗涤，洗涤至近中性，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得12.1g依维莫司中间体02。中间体02的收得率为95.32％。

[0064] (2)依维莫司中间体03的制备

[0065] 在300mL的多口烧瓶中，干燥无水情况下，将12.1g依维莫司中间体02加入到50mL的无水甲苯溶剂中，搅拌溶解，加入24.0mL二异丙基乙胺，45克TBDMS保护的乙二醇。
升温至50℃反应。HPLC检测反应，当原料反应完毕停止反应。降温至10℃加等体积乙醚萃取分层，依次用饱和碳酸氢钠100mL×2洗涤有机层。饱和盐水200mL×2洗涤。纯水洗涤至pH7-8，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，制备层析得9.5g，依维莫司中间体03。中间体03的收得率为76.78％。

[0066] (3)依维莫司的制备

[0067] 在300ml的多口烧瓶中，室温20℃加入9.5g依维莫司中间体03用50ml甲醇溶解。降温至0℃，滴加1％盐酸至pH3-4，自然升温到20度保温反应，HPLC检测反应完全后停止反应。降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，加乙酸乙酯100ml×3萃取分层。合并有机相再用饱和碳酸氢钠100ml洗一次。饱和盐水100ml洗涤2次。无水硫酸钠干燥。减压浓缩得油状物，经过层析制备得到目标产物依维莫司5.5g，ESI-MS(m/z)：980.3(100％)+ +
[M+Na]。

[0068] 本实施例依维莫司的总收率：52.5％。