一种头孢羟氨苄化合物及其制法

摘要

本发明涉及一种包括如下处理步骤的头孢羟氨苄化合物及其制法：步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干；步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；步骤3)，向头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄精品；步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。本发明方法大大提高了头孢羟氨苄的纯度，并显著降低了有关物质含量，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

权利要求

1.一种式（I）结构的头孢羟氨苄化合物的制法，其特征在于，该方法包括如下处理步骤：步骤1），向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2），将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3），向头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在

30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄精品；

步骤4），任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3）。

2.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，步骤1）中，以乙醇作为溶剂，控制温度不超过30℃，在此过程中剧烈搅拌。

3.根据权利要求1或2的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤1）中，将获得的滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤；在干燥过程中，采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。

4.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤2）中，向滤饼中加入浓度为12-20%的氨水，处理时间为30分钟-5小时，直至水溶液达到弱碱性，pH值不超过9，在处理过程中进行搅拌，并过滤掉析出的沉淀。

5.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤2）中，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃。

6.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤3）中，向步骤2）获得的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时；然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄。

7.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤3）中，在降温过程中任选投入头孢羟氨苄晶种。

8.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤3）中，在结晶过程中添加有机溶剂，所述有机溶剂为醇类溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；丙酮或乙醚，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的10－25%。

9.根据权利要求1的头孢羟氨苄的制法，其特征在于，在步骤4）中，将在步骤3）中降温直至最低10℃时析出晶体后获得的母液返回步骤3）。

说明书

一种头孢羟氨苄化合物及其制法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种纯化头孢羟氨苄化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 头孢羟氨苄(Cefadroxil，CFD)，化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧-5-硫杂-1-双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式：C16H17N3O5S·H2O，分子量为：381.41，结构式为：

[0003]

[0004] 头孢羟氨苄属于第一代半合成头孢菌素，是美国勃列斯多-迈耶公司第一代半合成的头孢菌素类药物，主要用于治疗呼吸道及泌尿道的各种感染，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。对产青霉素酶和不产青霉素酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、A组溶血性链球菌等大部分菌株具良好的抗菌作用；对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。

[0005] 据报道，头孢羟氨苄的合成方法有1981年美国专利US4254029公布的酰氯法，1982年美国专利US4358588公布的混合酸酐法，1985年南京药学报报道了DCC法及1983年中国医药工业杂志报道了酶法。上述方法制得的头孢羟氨苄纯度较低，收率也不高。

[0006] 如何提高头孢羟氨苄的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

[0007] 本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高式(I)结构的头孢羟氨苄化合物的纯度：

[0008]

[0009] 步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

[0010] 步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

[0011] 步骤3)，向头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄精品。

具体实施方式

[0012] 以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化头孢羟氨苄的方法。

[0013] 步骤1)，向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

[0014] 要精制纯化的原料头孢羟氨苄中一般还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，如合成头孢羟氨苄的现有技术中，一般是以青霉素钾为起始原料，经氧化、扩环、裂解得到7-ADCA，再与侧链对羟基苯苷氨酸缩合而成。除上述原料外，在反应和提纯过程中还使用较多溶剂、助剂和酰化剂等原料，其中，氯甲酸酯类、二氯甲烷、特戊酰氯等均有毒。而且，由于β-内酰胺类物质的四元环张力大且酰胺键易水解，因此副产物、异构体和降解物等较多，在较高温度下处理或存放时还容易生成聚合物类物质。

[0015] 本发明人注意到，这些杂质性物质是导致原料头孢羟氨苄纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料头孢羟氨苄粗品混杂在一起。

[0016] 本发明人发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而头孢羟氨苄在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。根据本发明，经过步骤1)的处理，可以将这些杂质从头孢羟氨苄粗品中分离除去。

[0017] 根据本发明一种优选的实施方式，向原料头孢羟氨苄粗品中加入乙醇或乙醚，最优选加入乙醇。控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

[0018] 本发明人发现，在加入乙醇或乙醚时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于80℃，头孢羟氨苄由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，头孢羟氨苄在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去，因此，加入溶剂处理温度应不低于5℃。

[0019] 经上述处理后，将溶有杂质的溶剂过滤掉，滤饼用温度不超过15℃，优选不超过12℃，更优选不超过10℃的头孢羟氨苄不溶性溶剂，如乙醇或乙醚进行洗涤。

[0020] 在本发明优选的实施方式中，洗涤用的溶剂优选与溶解原料头孢羟氨苄粗品所用的溶剂相同。

[0021] 在干燥过程中，优选采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。

[0022] 步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得头孢羟氨苄的氨水溶液，然后将不溶性沉淀物过滤掉。

[0023] 步骤1)获得的滤饼中除了头孢羟氨苄外，一般还可能含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存放过程中产生的细菌内毒素。这些物质一般难以溶于有机溶剂如乙醇或乙醚中，因此难以在步骤1)中有效去除。通过加入氨水，pH逐渐升高，存在氨基和羧基的头孢羟氨苄易于溶解在碱性水溶液中，而部分无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出，通过过滤，可以有效减少这类杂质。

[0024] 根据本发明一种优选的实施方式，向步骤1)获得的滤饼中加入浓度为12-20％的氨水，处理时间优选为30分钟-5小时，更优选1-4小时，最优选2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9，更优选不超过8.5，最优选不超过8。为了充分混合，在处理过程中进行搅拌，并将析出的沉淀过滤掉。

[0025] 根据本发明一种优选的实施方式，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃，优选35-55℃，更优选40-50℃，一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成分，另一方面也有利于后续的结晶步骤。

[0026] 步骤3)，向上述头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在4.0-6.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄。

[0027] 我们研究发现，采用使头孢羟氨苄溶于或悬浮于常用溶剂中回流搅拌，难以很好地结晶。而直接用良性-不良溶剂析出法处理头孢羟氨苄粗品也不能达到预期的纯度。

[0028] 令人惊讶地，经过本发明步骤1)和2)处理之后，通过合理选择盐酸浓度并控制合适的pH，达到等电点后，头孢羟氨苄可以从水中结晶析出，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对结晶有不利影响的杂质性物质，提高了结晶母液的纯度，头孢羟氨苄能够从水中直接结晶析出。

[0029] 根据本发明一种优选的实施方式，向上述头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1-3mol/L，优选1.5-2.5mol/L，更优选1.8-2.0mol/L的盐酸，温度控制在30-60℃，优选40-55℃，更优选45-50℃，最终pH控制在4.0-6.0，优选4.5-5.5，更优选4.8-5.2，保持30分钟到5小时，优选50分钟至3小时，更优选1小时至2小时，慢慢有晶体析出。

[0030] 然后逐步将温度降低至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得头孢羟氨苄。

[0031] 通常而言，温度降得越低，就有更多的头孢羟氨苄析出，但本发明人发现，若温度低于10℃，头孢羟氨苄更多以粉末而非晶体析出，而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。

[0032] 在降温过程中任选投入头孢羟氨苄晶种。在降温过程中，尤其是快要开始结晶时，易造成过饱和度高，添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核，抑制初级成核，减少聚结，有利于晶体生长。

[0033] 根据本发明优选的实施方式，在结晶过程中添加有机溶剂，如醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇；丙酮或乙醚，不但提高了结晶速度，而且还提高产品收率。这些溶剂的添加量占结晶母液体积的10-25％，优选12-20％，最优选15-18％。

[0034] 经放置2-24小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干。

[0035] 根据本发明一种优选的实施方式，对头孢羟氨苄水溶液进行浓缩可以在步骤2)中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行，也就是说，步骤2)中最后加热水溶液时，一方面除去了剩余的氨气成分。另一方面也利于对头孢羟氨苄水溶液进行浓缩，不需降温即可直接进行步骤3)的结晶过程。

[0036] 步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。

[0037] 由于该结晶母液是在步骤3)中降温直至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃时析出晶体或获得的，其中含有一定量未析出的头孢羟氨苄，将其返回步骤3)，继续进行结晶，大大提高了头孢羟氨苄的收率。

[0038] 上述实施方案所得的头孢羟氨苄精制品，按照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)测定，换算成头孢羟氨苄的纯度不低于99.3％，一般不低于99.5％。灼烧残渣低于0.04％，高分子杂质含量大部分低于0.08％。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

[0039] 鉴于头孢羟氨苄的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的头孢羟氨苄在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

[0040] 因此，根据本发明方法精制的头孢羟氨苄完全适合配制成抗菌药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明方法精制的头孢羟氨苄和药学上可接受的赋形剂。

[0041] 本发明从根本上改变了国内外头孢羟氨苄原料纯度较低的现状，解决了粗制头孢羟氨苄和头孢羟氨苄原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

[0042] 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

[0043] 一、HPLC测定头孢羟氨苄的纯度：

[0044] 色谱条件与系统适用性试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.015mol/L醋酸钠溶液(用冰醋酸调pH值至4.0)-甲醇(90∶10)为流动相；检测波长为230nm；头孢羟氨苄与7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸峰的保留时间比应不小于2.0。

[0045] 测定法：取本品适量，精密称定，用流动相溶解制成每1ml中约含0.3mg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢羟氨苄对照品适量同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C16H17N3O5S的含量。

[0046] 二、聚合物含量的测定：

[0047] 采用Sephadex G-10凝胶色谱系统检查测定头孢羟氨苄中的高分子杂质含量。

[0048] 实施例1

[0049] 取10g头孢羟氨苄粗品，高效液相色谱法测得头孢羟氨苄的含量为94％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为3％。向原料头孢羟氨苄中加入乙醇，控制温度不超过28℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度12-14℃的乙醇进行洗涤，空气晾干。

[0050] 将滤饼放入浓度为18％的氨水，处理时间为2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至40℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

[0051] 向获得的头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸，温度控制在40℃，最终pH控制在5.0，保持2小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至12-14℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色头孢羟氨苄9.3g。

[0052] 高效液相色谱测得头孢羟氨苄的纯度为99.5％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.07％，灼烧残渣0.02％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

[0053] 实施例2

[0054] 取10g头孢羟氨苄原料药(苏州中联化学制药有限公司，批号：20100906)，高效液相色谱法测得头孢羟氨苄的纯度为96％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量2.2％。向原料头孢羟氨苄中加入乙醚，控制温度不超过25℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度10-13℃的乙醚进行洗涤，真空干燥。

[0055] 将滤饼放入浓度为15％的氨水，处理时间为3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至45℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

[0056] 向获得的头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为1.8mol/L的盐酸，温度控制在50℃，最终pH控制在5.5，保持2小时，在此过程中添加乙醇，添加量占结晶母液体积的15％。缓慢降温，在降温过程中投入头孢羟氨苄晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至
10-13℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色头孢羟氨苄9.5g。

[0057] 高效液相色谱测得头孢羟氨苄的纯度为99.6％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，灼烧残渣0.03％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

[0058] 实施例3

[0059] 取10g生产日期较长的头孢羟氨苄原料药(山西威奇达药业有限公司，批号：20080215)，高效液相色谱法测得头孢羟氨苄的纯度为92％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量5％。向原料头孢羟氨苄中加入乙醇，控制温度不超过20℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过12-15℃的乙醇进行洗涤，真空干燥。

[0060] 将滤饼放入浓度为20％的氨水，处理时间为4小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至50℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

[0061] 向获得的头孢羟氨苄的氨水溶液中缓慢加入浓度为3mol/L的盐酸，温度控制在45℃，最终pH控制在6.0，保持2小时，在此过程中添加异丙醇，添加量占结晶母液体积的
10％。缓慢降温，在降温过程中投入头孢羟氨苄晶种，慢慢有晶体析出，逐步将温度降低至最低12℃，静置结晶，抽滤，将结晶母液返回结晶过程中，晶体真空干燥，最终得白色头孢羟