一种萘普生水合物晶体、其制备方法及含有该晶体和舒马普坦的药用组合物

摘要

本发明涉及一种萘普生水合物晶体、其制备方法及含有该晶体和舒马普坦的药用组合物。所述萘普生水合物晶体的分子式为C14H14O3·1.5H2O。所述药用组合物由萘普生125-750重量份，舒马普坦25-100重量份、明胶130～200重量份、可压性淀粉10～45重量份、微晶纤维素10～35重量份、低取代羟丙基纤维素10～30重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～30重量份、羧甲基纤维素钠10～20重量份、麦芽糖糊精20～45重量份、卵磷脂5～20重量份、硬脂酸镁5～20重量份和碳酸氢钠10～20重量份制成。本发明的晶体显著改善了萘普生的溶解性，其药物组合物采用直接压片法制备，具有较好的崩解时限和溶出度，显著改善了生物利用度。

权利要求

1.一种萘普生水合物晶体，其特征在于，所述萘普生水合物晶体的分子式为C14H14O3·1.5H2O；所述的萘普生水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

2.一种权利要求1所述的萘普生水合物晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将溶媒2～10体积份冷却至3～10℃，投入萘普生1～5重量份溶解，得溶液1；

所述溶媒为乙醇和丙酮；

2）在超声场下将去离子水3～8体积份滴加至溶液1中，至结晶析出；滴加过程控制溶液1的温度在3～10℃；

3）滴加完毕关闭超声场，维持上述温度搅拌0.5～2h，再在3～10℃静置养晶2～6小时，过滤；滤饼分别用纯化水1～5体积份和乙酸乙酯1～5体积份洗涤，干燥得萘普生水合物晶体；

所述的体积份的单位为ml或l，重量份的单位为g或kg，其对应关系为当体积份单位为ml时，重量份单位为g；当体积份单位为l时，重量份单位为kg。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为

0.4～0.6KW。

4.一种药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物包含权利要求1所述的萘普生水合物晶体。

5.根据权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由所述的萘普生水合物晶体与药物活性成分舒马普坦和药用辅料制成萘普生/舒马普坦片。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的萘普生为125-750重量份，舒马普坦为25-100重量份。

7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由如下重量份的物质制成：

8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由如下重量份的物质制成：

9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由如下重量份的物质制成：

10.一种权利要求7或8或9所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，该方法为先制备包含药物活性成分萘普生和舒马普坦的萘普生舒马普坦包裹物，再将所得包裹物与除明胶外的其它药用辅料混匀、压片。

11.根据权利要求10所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述的萘普生舒马普坦包裹物采用如下方法制备：i）将所述用量的舒马普坦粉碎过筛，备用；

ii）按所述用量称取萘普生水合物晶体，与上述粉碎过筛的舒马普坦混匀，得到萘普生和舒马普坦的混匀物；

iii）取所述用量的明胶加热融化，加入上述萘普生和舒马普坦的混匀物，搅拌均匀，冷却后粉碎过80目筛，即得萘普生舒马普坦包裹物。

12.根据权利要求11所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，步骤i）所述的过筛为过80目筛，步骤iii）中的过筛为过80目筛。

说明书

一种萘普生水合物晶体、其制备方法及含有该晶体和舒马

普坦的药用组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种萘普生水合物晶体、其制备方法及含有该晶体和舒马普坦的药用组合物。

背景技术

[0002] 偏头痛是一种周期发作的神经一血管功能障碍引起的头痛，是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的一种临床常见病、多发病，常有家族史。本病属于中医学头痛等病症范畴。偏头痛分为无先兆的(普通型)偏头痛和有先兆的(典型)偏头痛。偏头痛发作一般局限于头的一侧，可持续几个小时乃至几天，具有反复发作的特性，常伴有恶心、呕吐、畏光、头昏等症状。随着经济的快速发展，生活节奏的加快，个体压力增大，偏头痛的发作还有上升趋势。偏头痛的药物治疗可分为两种，其一是偏头痛的预防性治疗，其二是急性发作的治疗。而预防治疗是为了减少预期头痛发作的频率和严重程度，急性发作治疗的目的是中止病程或缓解头痛。

[0003] 舒马普坦(舒马曲坦)，是首个进入临床的第1代曲坦类药物，为一种用于治疗偏头痛的药物，服用后可迅速控制头痛、畏光、畏声、恶心、呕吐等症状。其化学名称为3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺。分子式：C14H21N3O2S，分子量：295.40，结构式如下：

[0004]

[0005] 舒马普坦(舒马曲坦)一次口服50mg或100mg，头痛多在1～2h内缓解。因为口服吸收率低，半衰期短(2h)，药效持续的时间仅3～4h，且不能透过血-脑脊液屏障，所以头痛复发率较高，有时需要重复用药，但每日总剂量不宜＞300mg。

[0006] 萘普生，为苯丙酸类非甾抗炎解热镇痛药。可用于慢性关节炎、变形关节症、腰痛、急性上呼吸道炎，以及拔牙、小手术后的消炎、镇痛。化学名：(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，分子式：C14H14O3，分子量：230.26，结构式如下：

[0007]

[0008] 但由于萘普生溶解度较大，普遍制剂服用后在胃中快速释药形成局部高浓度.导致胃灼烧等不良反应，且镇痛时间较短。萘普生原料药和片剂及胶囊剂均为我国药典收载。萘普生缓释剂口服吸收完全，生物利用度高，为方便用药和保持血药浓度平稳，开发其缓释制剂已为研究者重视，国外已有研究报告发表。

[0009] 舒马普坦等曲坦类药物的半衰期较短，常常在用后造成头疼症状复发。以曲坦类药物与长效肥甾体抗炎药联合运用治疗偏头疼，可克服上述缺陷。在美国进行的两项重复试验结果也表明，萘普生(naproxen)(I)/舒马普坦(sumatriptan)(II)复方制剂治疗偏头痛的疗效优于单独使用二者中的任何一个药物。FDA批准葛兰素史克公司舒马普坦+萘普生钠85mg/500mg复方片剂(sumatriptan+naproxen sodium，Treximet)上市，用于紧急治疗成人有或无先兆的偏头痛发作。该品是首个和迄今唯一运用多种靶向作用机制的药品，将该公司先驱开发的特异性治疗偏头痛的普坦类药物与消炎镇痛药结合在一起。临床研究显示，采用速溶片(RT)技术制备的本品2小时内解除偏头痛的疗效较单用舒马普坦片85mg或萘普生钠片500mg更好。此外，本品复方片与单一用药相比，2～24小时内获得偏头痛持续解除的患者更多。

[0010] 美国专利US7332183公开了包含曲坦类药物和非甾体抗炎药的多层片剂，其制备方法为：分别制备舒马普坦和萘普生钠的含药层，再压制成双层片。

[0011] 上述舒马普坦-萘普生钠双层片的缺点在于：

[0012] a、双层片剂在服用后，舒马普坦和萘普生钠同时开始释放，而舒马普坦等曲坦类药物吸收时会延缓胃排空，进而影响非甾体抗炎药萘普生钠的胃肠道吸收，从而影响疗效；

[0013] b、双层片制备过程中至少有一个片经过两次加压，导致片剂硬度过大，影响药物释放，上下双层片连接面则难以释放出药物；

[0014] c、双层片的制备对设备要求过高，难以工业化生产。

[0015] CN10160723A公开了一种琥珀酸舒马普坦复方制剂，其组成包含琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸。该复方制剂的制备方法为分别制备琥珀酸舒马普坦微丸和萘普生钠微丸，然后将其混合制成药剂学上可接受的剂型。该方法将萘普生钠制成微丸与琥珀酸舒马普坦微丸组成复方制剂，以避免药物间的相互作用，提高复方制剂的稳定性，在说明书中特意提到其隔离层能防止药物的渗透转移，提高微丸的稳定性。

[0016] 但是，由于萘普生在水中几乎不溶，在胃酸环境的pH条件下溶解度也很低，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠道刺激性较大，临床使用上受到了很大限制。

[0017] 本发明人从萘普生固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种萘普生水合物晶体，该晶体显著改善了萘普生的溶解性。本发明人进一步将所制备的萘普生水合物晶体与舒马普坦添加适宜的药用辅料制成萘普生/舒马普坦片，惊喜地发现本发明的萘普生/舒马普坦片药物溶出度提高，生物利用度提高，从而完成了本发明。

发明内容

[0018] 本发明的第一目的在于提供一种萘普生水合物晶体，该晶体显著改善了萘普生的溶解性。

[0019] 本发明的第二目的在于提供上述萘普生水合物晶体的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，采用该方法制备的萘普生水合物晶体为类白色粉末，显著改善了萘普生的溶解性。

[0020] 本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述的萘普生水合物晶体或者采用本发明所述方法制得的萘普生水合物晶体的药用组合物及其制备方法。由于该药用组合物中含有本发明所述的萘普生水合物晶体，使得萘普生的溶解性得到了明显的改善，从而改善了药物溶出度，提高了生物利用度。

[0021] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

[0022] 一种萘普生水合物晶体，其分子式为C14H14O3·1.5H2O。

[0023] 本发明所述的萘普生水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为7.3°、12.5°、13.0°、13.5°、17.0°、17.9°、18.8°、22.1°、23.4°、24.2°、25.0°和27.4°显示。

[0024] 由于萘普生在水中几乎不溶(在25℃、101.3kp的最大溶解量仅为1.12mg/mL)，在胃酸环境的pH条件下溶解度也很低，这大大影响了药物的溶出效果和生物利用度，长期服用对胃肠道刺激性较大，临床使用上受到了很大限制。就消炎镇痛药物而言，降低粒度有利于缩短药物的起效时间，提高药物的溶出速率和改善其生物利用度；并且使粘附在胃肠道壁上的大颗粒晶体数目显著减少，即减少高浓度药物的附着，从而缓解萘普生服用过程中对胃肠道的刺激作用。现有技术中通常将其制备成萘普生超细微粒或微粉化萘普生以降低粒度来缩短起效时间、提高溶出率和生物利用度。

[0025] 本发明人从萘普生固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验获得了意想不到的效果制备出了一种萘普生水合物晶体，该晶体显著改善了萘普生的溶解性，提高了萘普生的溶解度，而溶解度影响药物的吸收，从而可以提高相关药物的溶出度和生物利用度。

[0026] 本发明所述的萘普生水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为7.3°、12.5°、13.0°、13.5°、17.0°、17.9°、18.8°、22.1°、23.4°、24.2°、25.0°和27.4°显示。

[0027] 本发明人对所制备的萘普生水合物晶体用粉末X射线衍射测定法进行了测定，其X射线粉末衍射图谱(XRD)见图1所示。经与反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒【宋湘玲，王洁欣，等.反溶剂重结晶法制备萘普生超细微粒，化学反应工程与工艺，2007，23(3)：212-215】和反应结晶法制备微粉化萘普生的研究【杨芳，沈志刚，等.反应结晶法制备微粉化萘普生的研究，北京化工大学学报，2006，33(3)：15-18】中所涉及的萘普生的X射线衍射谱图进行比较发现，本发明的萘普生水合物晶体的X射线衍射图谱不同于上述文献，并且经溶解试验发现，本发明的萘普生水合物晶体可改善萘普生原料药的溶解性。

[0028] 本发明的第二目的是通过如下技术方案实现的：

[0029] 一种萘普生水合物晶体的制备方法包括以下步骤：

[0030] 1)将溶媒2～10体积份冷却至3～10℃，投入萘普生1～5重量份溶解，得溶液1；所述溶媒为乙醇和丙酮；

[0031] 2)在超声场下将去离子水3～8体积份滴加至溶液1中，至结晶析出；滴加过程控制溶液1的温度在3～10℃；

[0032] 3)滴加完毕关闭超声场，维持上述温度搅拌0.5～2h，再在3～10℃静置养晶2～6小时，过滤；滤饼分别用纯化水1～5体积份和乙酸乙酯1～5体积份洗涤，干燥得萘普生水合物晶体。

[0033] 上述制备方法中，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

[0034] 结晶是一个复杂的过程，结晶过程的各个因素，如溶剂的选择及其用量、搅拌速度、搅拌时间、养晶时间等都会影响晶体的形成。本发明在结晶的过程引入超声场，利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是本发明人经过大量试验后最终确定的制备方法。

[0035] 本发明中，体积份的单位为ml或l，重量份的单位为g或kg，其对应关系为当体积份单位为ml时，重量份单位为g；当体积份单位为l时，重量份单位为kg。

[0036] 本发明还提供一种药用组合物，该药用组合物含有本发明上述的萘普生水合物晶体或采用本发明上述方法制得的萘普生水合物晶体。

[0037] 本发明所提供的药用组合物可进一步由所述的萘普生水合物晶体或采用本发明上述方法制得的萘普生水合物晶体与药物活性成分舒马普坦和适宜的药用辅料制成萘普生/舒马普坦片。

[0038] 所述的萘普生为125-750重量份，舒马普坦为25-100重量份。

[0039] 本发明所提供的萘普生/舒马普坦片优选由如下重量份的物质组成：

[0040]

[0041] 更优选由如下重量份的物质组成：

[0042]

[0043] 最优选由如下重量份的物质组成：

[0044]

[0045]

[0046] 所述的萘普生为本发明所述的萘普生水合物晶体，萘普生的用量即萘普生水合物晶体的用量，如上述萘普生为125-750重量份，也就是萘普生水合物晶体为125-750重量份。

[0047] 明胶不溶于冷水，但可缓慢吸水膨胀软化，明胶可吸收相当于其重量5～10倍的水。明胶可溶于热水，形成热可逆性凝胶，它具有极其优良的物理性质，如胶冻力、亲和性、高度分散性、低粘度特性、分散稳定性、持水性。

[0048] 微晶纤维素(MCC)可压性好，兼有粘合、助流等作用，适用于直接压片法。含有MCC的片剂具有崩解快、硬度大和脆性低的特性，由于其溶胀性能弱，一般和其它溶胀性能强的辅料如低取代羟丙基纤维素(L-HPC)联合使用。

[0049] 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，遇水溶胀而不溶解，其颗粒表面具有毛糙结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂，用量一般为2％～5％。

[0050] 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)具有高效毛细管作用和显著的水合作用，崩解效果好。研究表明，PVPP的含量为5％～8％时，润湿时间短，而在8％～15％之间，润湿时间反而延长。PVPP含量约为8％时，能获得最佳的崩解性能。吴奕生进行了口腔速崩片的制备研究，发现当选用8％PVPP作为崩解剂，硬度为5kgf，片径为8mm时空白速崩片具有最短的崩解时间。

[0051] 交联羧甲基淀粉钠(C-CMS-Na)具有良好的吸水性和膨胀性，充分膨胀后体积可增大200～300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成形性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性能。用量一般为4％～8％。

[0052] MCC是优良的崩解剂和填充剂，可压性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶胀性差；L-PHC有很强吸水性和溶胀性，两者联用具有较好的崩解效果，但MCC砂砾感较强，因此用量不宜过多；PVPP具有较强的毛细管作用及水合能力，吸湿性强，崩解迅速。三者优势互补，使片剂崩解效果更佳。

[0053] 本发明还进一步提供所述萘普生/舒马普坦片的制备方法，该方法为先制备包含药物活性成分萘普生和舒马普坦的萘普生舒马普坦包裹物，再将所得包裹物与除明胶外的其它药用辅料混匀、压片。

[0054] 其中，所述的萘普生舒马普坦包裹物采用如下方法制备：

[0055] i)将所述用量的舒马普坦粉碎过80目筛，备用；

[0056] ii)按所述用量称取萘普生水合物晶体，与上述粉碎过筛的舒马普坦混匀，得到萘普生和舒马普坦的混匀物；

[0057] iii)取所述用量的明胶加热融化，加入上述萘普生和舒马普坦的混匀物，搅拌均匀，冷却后粉碎过80目筛，即得萘普生舒马普坦包裹物。

[0058] 进一步将所得的萘普生舒马普坦包裹物与药用辅料混匀、压片即得萘普生/舒马普坦片。具体步骤为：

[0059] i)将所述用量的药用辅料可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、卵磷脂、硬脂酸镁和碳酸氢钠分别粉碎过80目筛；

[0060] ii)将萘普生舒马普坦包裹物与上述粉碎过筛的药用辅料混匀，含量检测，检测合格后压片即得萘普生/舒马普坦片。

[0061] 速溶片的制备方法主要有四种，即冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法和直接压片法。其中，前三种方法因工艺技术及操作过程复杂，成本高，制剂条件和设备要求严格等限制，在生产中没有太大的实际意义。本发明的技术方案采用直接压片法，如果辅料选择和用量不恰当，会使片剂在短时间内不能崩解和溶解，在口内产生砂砾感。本发明人经过大量的处方筛选试验，最终确定采用明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、卵磷脂、硬脂酸镁、碳酸氢钠作为辅料。

[0062] 此外，在US7332183公开了包含曲坦类药物和非甾体抗炎药的多层片剂，其制备方法为：分别制备舒马普坦和萘普生钠的含药层，再压制成双层片；CN101690723A公开了将萘普生钠制成微丸与琥珀酸舒马普坦微丸组成复方制剂，以避免药物间的相互作用，提高复方制剂的稳定性，在说明书中特意提到其隔离层能防止药物的渗透转移，提高微丸的稳定性。

[0063] 可见，上述方案均未见将舒马普坦和萘普生直接混匀的。本发明制备方法中，先将萘普生、舒马普坦粉碎过筛并混匀后，用明胶制成包裹物。即本发明制备方法是直接将舒马普坦和萘普生混匀的，不仅克服了上述缺陷，而且本发明方法可以使得主药成分充分混匀并能均匀分散，使得该组合物具有很好的稳定性、具有较好的崩解时限和溶出度，分析原因可能是本发明的萘普生水合物晶体自身的稳定性带来的。

[0064] 本发明人进一步对采用本发明的萘普生水合物晶体和现有技术的萘普生原料药制得的萘普生/舒马普坦片的药代动力学进行了研究，结果表明采用本发明的萘普生水合物晶体制备的萘普生/舒马普坦片的Cmax和AUC均优于采用现有技术的萘普生原料药制得的萘普生/舒马普坦片。

[0065] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0066] (1)本发明所提供的萘普生水合物晶体显著改善了萘普生的溶解性；

[0067] (2)本发明所提供的萘普生水合物晶体的制备方法工艺简单，操作方便，引入超声法制备的萘普生水合物晶体为类白色粉末，显著改善了萘普生的溶解性；

[0068] (3)本发明所提供的萘普生舒马普坦药物组合物服用时无需用水送服，能快速崩解和溶解，采用特殊制作工艺和选择合适辅料极大地改善了口感，提高了患者的服药依从性，溶解度的提高进一步改善了药物的吸收，从而提高了药物的溶出和生物利用度。

[0069] (4)实验结果表明：采用本发明处方、工艺能顺利地制备萘普生舒马普坦药用组合物，该药用组合物具有以下特点：采用的原辅料安全适宜；制成的药用组合物质量稳定、可迅速崩解及溶解，起效快，口感良好，无砂砾感；减少药物对食管和胃肠道的刺激作用；部分药物可通过粘膜转运；工艺简单，成本低，效益好；生物利用度得到了明显的改善；

[0070] (5)本发明制备方法中，先将萘普生和舒马普坦粉碎过筛并混匀后，用明胶制成包裹物。该方法可以使得主药成分充分混匀并均匀分散，使得该药用组合物具有很好的稳定性、具有较好的崩解时限和溶出度。

附图说明

[0071] 图1为萘普生水合物晶体的X射线粉末衍射图谱(XRD)；

[0072] 图2为萘普生水合物晶体的热重分析(TGA)图；

[0073] 图3为20名健康男性志愿者随机自身单剂量口服受试药物和参比药物后，萘普生的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0074] 下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不局限于这些实施例，同样这些也不以任何方式限制本发明。

[0075] 【实施例1】萘普生水合物晶体的制备

[0076] (1)将溶媒乙醇30ml和丙酮25ml的混合溶液冷却至6℃，投入萘普生10g溶解，得溶液1；

[0077] (2)在功率为0.5kw的超声场下将去离子水48ml滴加至溶液1中，至结晶析出；滴加过程控制溶液1的温度在6℃；

[0078] (3)滴加完毕关闭超声场，维持上述温度搅拌1.5h，再在6℃静置养晶3.5小时，过滤；滤饼分别用纯化水10ml和乙酸乙酯15ml洗涤，真空干燥得萘普生水合物晶体。

[0079] 对所制备的萘普生水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为7.3°、12.5°、13.0°、13.5°、17.0°、17.9°、18.8°、22.1°、23.4°、24.2°、25.0°和27.4°显示。

[0080] 采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的萘普生水合物晶体中含10.499％的水份，这与含1.5个结晶水(理论值为10.495％)的结果在误差范围之内，在温度25～57℃之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内萘普生水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在57～119℃时失去1.5个H2O分子，在156℃开始分解。

[0081] 以下为实施例2至实施例8，详细的操作步骤同实施例1，其具体的工艺参数见表1所示。

[0082] 表1

[0083]

[0084] 对实施例2至实施例8所制得的萘普生水合物晶体使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，结果与实施例1相似，得到的X射线粉末衍射图谱(XRD)及热重分析(TGA)图均与实施例1相似。

[0085] 【制剂实施例1】制备萘普生/舒马普坦片

[0086] 处方如下：

[0087]

[0088]

[0089] 制备方法：

[0090] 1)制备萘普生舒马普坦包裹物

[0091] i)将所述用量的舒马普坦粉碎过80目筛，备用；

[0092] ii)按所述用量称取实施例1的萘普生水合物晶体，与上述粉碎过筛的舒马普坦混匀，得到萘普生和舒马普坦的混匀物；

[0093] iii)取所述用量的明胶加热融化，加入上述萘普生和舒马普坦的混匀物，搅拌均匀，冷却后粉碎过80目筛，即得萘普生舒马普坦包裹物。

[0094] 2)制备萘普生/舒马普坦片

[0095] i)将所述用量的药用辅料可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、卵磷脂、硬脂酸镁和碳酸氢钠分别粉碎过80目筛；

[0096] ii)将萘普生舒马普坦包裹物与上述粉碎过筛的药用辅料混匀，含量检测，检测合格后压片即得萘普生/舒马普坦片。

[0097] 以下为制剂实施例2至制剂实施例8，所用的物料名称及用量见表2所示，其中萘普生水合物晶体分别对应为实施例2至实施例8所制备的萘普生水合物晶体，如制剂实施例2所用的萘普生水合物晶体为实施例2所制备的萘普生水合物晶体，其详细的制备方法同制剂实施例1。

[0098] 表2

[0099]

[0100]

[0101] 试验例1

[0102] 该试验例为处方正交试验设计。

[0103] 对粉末直接压片法工艺来说，物料的流动性和可压性是最关键的指标，另外片剂还必须有良好的溶出性能。因此，选择微晶纤维素(因素A)、低取代羟丙基纤维素(因素B)、交联聚乙烯吡咯烷酮(因素C)用量为影响因素，分别取3个水平，以粉体休止角、片子溶出度、片子硬度为评价指标进行处方筛选。

[0104] 表3、因素水平表

[0105]

[0106] 表4、正交试验结果L9(33)

[0107]处方号 1 2 3 崩解时间/s
1 A1 B1 C1 29.0
2 A1 B2 C2 25.6
3 A1 B3 C3 37.0
4 A2 B1 C2 45.5
5 A2 B2 C3 58.1
6 A2 B3 C1 53.2
7 A3 B1 C3 58.6
8 A3 B2 C1 55.7
9 A3 B3 C2 59.2

[0108] 崩解时限短有利于药物的溶出；R表示极差，极差数值越大，说明其组分对崩解时限影响亦越大；对试验结果进行分析，得出的影响因素主次为：A＞B＞C，获得最佳处方为A1B2C2，即微晶纤维素18g，低取代羟丙基纤维素25g，交联聚乙烯吡咯烷酮26g。

[0109] 试验例2

[0110] 该试验例对本发明制剂实施例所制备的萘普生舒马普坦片剂进行了检验，其检验结果如下：

[0111] 表5、检验结果

[0112]

[0113] 试验例3

[0114] 该试验例对本发明实施例所制备的萘普生舒马普坦片剂的含量均匀度进行了检测，其检测结果如下：

[0115] 表6、实施例样品的含量均匀度检测结果

[0116]实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
均值(％) 97.6 97.9 97.5 98.5 98.8 98.9 98.7 98.6
A+1.80S 2.90 3.21 3.35 3.56 3.12 3.68 3.16 3.12[0117] 由表6表明，本工艺制得的萘普生舒马普坦药用组合物具有较好的含量均匀度。

[0118] 比较例1

[0119] 该比较例对本发明所制备的萘普生水合物晶体和现有技术的萘普生原料药的溶解性进行了研究。

[0120] 参照“溶剂对萘普生溶解性能的影响”【陈理，李峰，等.溶剂对萘普生溶解性能的影响.内蒙古石油化工第25卷】测定不同萘普生在水中的最大溶解度。

[0121] (1)绘制不同萘普生在水中的标准曲线

[0122] 称取可以使在溶剂水中全部溶解纯化、恒重后的萘普生原料药(浙江车头制药厂生产)、萘普生(赤峰制药厂提供，乙醇二次重结晶熔点符合要求)和本发明实施例1制备的萘普生水合物晶体，放入25ml带塞的试管中，分别加入适量水，置台式水浴恒温振荡器中，调节水温50℃，恒温振荡6天，后将水温调节至25℃再振荡一天。取出后将萘普生原料药溶液、萘普生溶液和萘普生水合物晶体溶液，各自稀释成浓度不同的五个溶液。将稀释后的三组不同萘普生的溶液，分别在U.V-120-02分光光度计，以溶剂为空白，在229nm处测不同组的每组5个溶液的吸光度。以浓度C与吸光度A对划，求出3个溶液即、萘普生原料药溶液、萘普生水溶液和萘普生水合物晶体溶液的标准曲线。

[0123] (2)将过量的纯化恒重后的萘普生原料药(浙江车头制药厂生产)、萘普生(赤峰制药厂提供，乙醇二次重结晶熔点符合要求)和本发明实施例1制备的萘普生水合物晶体若干，置于25ml带塞试管中，分别加入适量的水。照(1)的方法达溶解平衡后，将不同萘普生的三支试管分别用0.45μm的滤膜过滤，取上清液。适当稀释，按(1)同样条件洗测吸光度A。并按(1)求出的相应曲线中内插求出不同萘普生在水中的最大溶解量。如表7所示。

[0124] 表7、不同萘普生在水中的最大溶解量

[0125] (25℃101.300kp)

[0126]溶质 溶解量(mg/ml)
萘普生原料药 1.11
萘普生 1.13
萘普生水合物晶体 13.21

[0127] 从上表可以，本发明所制备的萘普生水合物晶体的溶解度得到了显著的提高。

[0128] 对本发明其它实施例所制备的萘普生水合物晶体也进行了相同的试验，结果如表8所示：

[0129] 表8、本发明所制备的萘普生水合物晶体在水中的最大溶解量

[0130] (25℃101.300kp)

[0131]溶质 溶解量(mg/ml)
实施例2 13.11
实施例3 13.13
实施例4 13.21
实施例5 13.03
实施例6 12.96
实施例7 12.98
实施例8 13.37

[0132] 比较例2

[0133] 该比较例对采用本发明的萘普生水合物晶体和现有技术的萘普生制得的萘普生/舒马普坦片的药代动力学进行了研究。

[0134] 方法参照“两种萘普生片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度比较”【黄萍，何海霞，等.两种萘普生片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度比较[J].重庆医科大学学报，2002；27(1)：65-68】，受试药物(本发明实施例1的萘普生/舒马普坦片)，参比药物(采用本发明制剂实施例1的处方和制备方法制得，所不同的是所用的萘普生为现有技术的萘普生原料药，浙江车头制药厂生产)。

[0135] 20名健康男性志愿者随机自身单剂量口服受试药物和参比药物后，每例受试者血药浓度-时间数据采用微机3p97程序自动拟合，结果表明口服受试药物和参比药物后萘普生的药时数据符合二室药动学模型，见图3。

[0136] 从图3可以看出，受试药物的Cmax由于参比药物，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试药物的AUC也优于参比药物。

[0137] 对本发明其它实施例所制备的萘普生/舒马普坦片也进行相同的试验，其获得的结果相似。