含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂

摘要

本发明提供含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂。作为本发明的解决课题的方法是一种含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，该贴剂具有含有有效药效成分的层，其特征在于，该含有有效药效成分的层含有油性基剂、溶解剂(但甘油和中链脂肪酸甘油三酯除外)和5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类。

权利要求

1.一种含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，该贴剂具有含有有效药效成分的层，其特征在于，该含有有效药效成分的层含有油性基剂、除了甘油和中链脂肪酸甘油三酯以外的溶解剂、和5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类，其中，溶解剂从丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通和己二酸二异丙酯中选择。

2.根据权利要求1所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，溶解剂从克罗米通和己二酸二异丙酯中选择。

3.根据权利要求1或2所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，含有有效药效成分的层还含有透过促进剂。

4.根据权利要求1或2所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，含有基于含有有效药效成分的层的总量为3～20质量%的量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类。

说明书

含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂

技术领域

[0001] 本发明涉及在皮肤病，例如，肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、接触性皮炎、传染性疣、掌跖脓疱病或纤维性皮肤病等的预防和治疗中有效的具有含有有效药效成分的层的贴剂。更详细地说，涉及油性型的贴剂，其特征在于，以高浓度含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(通用名：吡非尼酮(pirfenidone))或其医学上容许的盐类作为有效药效成分，并且使用了特定的化合物作为溶解剂。

背景技术

[0002] 已知5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(以下也表述为PFD)在纤维性疾病、例如肺纤维化、前列腺的纤维化肥大、肾硬化症等的预防和治疗中是有用的，迄今为止作为用于治疗肺纤维化的药剂，提出了含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮作为主药的片剂(参照专利文献1)，并且，作为用于治疗纤维性皮肤病的其它剂型的药剂，提出了溶液状药物组合物(参照专利文献2)。

[0003] 然而，关于使用5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类作为有效药效成分的皮肤病预防或治疗用的贴剂还未知。

[0004] 专利文献1：国际公开第2002/060446号小册子

[0005] 专利文献2：日本特开2004-203795号公报

发明内容

[0006] 发明所要解决的课题

[0007] 因此，本申请人在先提出的专利申请(日本特愿2007-139653号)中提出，基于含有有效药效成分的层的总量含有0.1～30质量％的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类作为有效药效成分的贴剂。

[0008] 然而，在所提出的含PFD贴剂中，为了能够更有效地预防和治疗皮肤病，期望在有效药效成分的皮肤透过性和其药效的持续性方面进行进一步改进。

[0009] 用于解决课题的方法

[0010] 本发明者们为了实现上述目的而进行了深入研究，结果首次发现，在以高浓度溶解有作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的油性型的含PFD贴剂中，通过与油性基剂一起使用特定的溶解剂、即除了甘油和中链脂肪酸甘油三酯以外的溶解剂，可以提高有效药效成分的皮肤透过效果和该药效的持续效果，如果进一步使用丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通和己二酸二异丙酯、特别是克罗米通和己二酸二异丙酯作为溶解剂，则会进一步提高上述效果，从而完成了本发明。

[0011] 即，本发明的第一方式涉及一种含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，该贴剂具有含有有效药效成分的层，其特征在于，该含有有效药效成分的层含有油性基剂、除了甘油和中链脂肪酸甘油三酯以外的溶解剂、以及5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类。

[0012] 此外，本发明的第二方式涉及权利要求1所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，溶解剂从丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通和己二酸二异丙酯中选择。

[0013] 此外，本发明的第三方式涉及权利要求2所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，溶解剂从克罗米通和己二酸二异丙酯中选择。

[0014] 此外，本发明的第四方式涉及权利要求1～3的任一项所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，含有有效药效成分的层还含有透过促进剂。

[0015] 此外，本发明的第五方式涉及权利要求1～3的任一项所述的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，其中，含有基于含有有效药效成分的层的总量为3～20质量％的量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类。

[0016] 发明的效果

[0017] 本发明的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，通过在相对于油性基剂以高浓度、特别是基于含有有效药效成分的层的总量为3～20质量％的量溶解作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的条件下，使用特定溶解剂，即除了甘油和中链脂肪酸甘油三酯以外的溶解剂，从而在有效药效成分的皮肤透过性方面发挥高效果。

[0018] 关于提高该有效药效成分的皮肤透过性的效果，特别是通过使用丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通和己二酸二异丙酯作为溶解剂，可得到更高的效果。

[0019] 此外，在这些溶解剂中，通过使用克罗米通和己二酸二异丙酯，可以显著地提高有效药效成分的皮肤透过性。

[0020] 此外，由于本发明的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂在基剂中以高浓度含有作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，因此可认为现状是即使由于皮肤透过而有效药效成分一部分被消耗、基剂中的有效药效成分的量减少，也可以通过处于固体状态(粉末)的有效药效成分逐步溶解来维持有效药效成分的饱和状态，结果判明了能够实现长时间发挥持续其药效这样的效果。

[0021] 因此，通过使用本发明的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，可以有效地预防和治疗肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、接触性皮炎、传染性疣、掌跖脓疱病或纤维性皮肤病等皮肤病。

[0022] 此外，对于本发明的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的贴剂，通过与上述特定的溶解剂一起合并使用透过促进剂，可以进一步提高有效药效成分的皮肤透过性。

附图说明

[0023] 图1是显示将实施例1～4的含PFD贴剂粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与PFD的累积透过量之间的关系的图。

[0024] 图2是显示将实施例1～4的含PFD贴剂粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与皮肤透过速度之间的关系的图。

[0025] 图3是显示将实施例1、5～10和比较例1～3的含PFD贴剂粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与PFD的累积透过量之间的关系的图。

[0026] 图4是显示将实施例1、5～10和比较例1～3的PFD粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与皮肤透过速度之间的关系的图。

[0027] 图5是显示将实施例1和实施例11的含PFD贴剂粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与PFD的累积透过量之间的关系的图。

[0028] 图6是显示将实施例1和实施例11的含PFD贴剂粘贴在大鼠的皮肤上之后的经过时间与皮肤透过速度之间的关系的图。

具体实施方式

[0029] 本发明的贴剂的有效药效成分是5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。

[0030] 此外，作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮可以是其医学上容许的盐类。

[0031] 作为这样的盐类，可列举例如，与盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等酸形成的酸加成盐、或例如钠盐、钾盐等与碱形成的盐等。

[0032] 在本发明的贴剂中，有效药效成分的配合量根据处方不同而不同，优选基于含有有效药效成分的层的总量以3～20质量％的量配合。

[0033] 在本发明的贴剂中使用的溶解剂，选择除了甘油和中链脂肪酸甘油三酯以外的、在油性基剂中一般使用的溶解剂，优选从丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、克罗米通和己二酸二异丙酯中选择，最优选从克罗米通和己二酸二异丙酯中选择。

[0034] 这些溶解剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些溶解剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0-1～20质量％。

[0035] 本发明的贴剂的基剂是油性基剂。作为油性基剂，可以使用例如，成分1)：油性高分子、成分2)：增塑剂、成分3)：增粘剂的混合物。

[0036] 作为成分1)的油性高分子的例子，可列举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚异丁烯、生胶、聚异戊二烯、聚丁烯等，但不限于此。这些油性高分子可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些油性高分子的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约10～50质量％。

[0037] 作为成分2)的增塑剂的例子，可列举液体石蜡、植物油、动物油、聚丁烯、低分子聚异丁烯、凡士林、羊毛脂、高级脂肪族酯等，但是不限于此。此外，这些增塑剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些增塑剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约10～50质量％。

[0038] 作为成分3)的增粘剂的例子，可列举石油树脂、松香系树脂、氢化松香、松香酯、萜烯树脂、改性萜烯树脂、芳香族烃树脂、脂肪族烃树脂等，但是不限于此。这些增粘剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些增粘剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约5～50质量％。

[0039] 优选油性基剂基于其总量包含油性高分子10～40质量％、增塑剂10～40质量％、增粘剂5～40质量％。

[0040] 为了进一步提高有效药效成分的皮肤透过性，优选在本发明的贴剂的含有有效药效成分的层中与上述特定的溶解剂一起配合透过促进剂。

[0041] 作为透过促进剂的例子，只要是在现有的透皮吸收制剂中常用的即可，没有特别的限制，可列举例如，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、乙酸酯、萜系化合物、吡咯烷酮衍生物、有机酸、有机酸酯、精油、烃、碳酸亚丙酯、氮酮(AZONE)或其衍生物等。

[0042] 更具体而言，作为透过促进剂，可列举乙醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、环糊精、巯基乙酸钙、乳酸乙酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸、尿素、1-薄荷醇、d-1，8-萜二烯、dl-樟脑等。

[0043] 这些透过促进剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些透过促进剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.1～20质量％。

[0044] 本发明的贴剂的含有有效药效成分的层中除了可以配合作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其医学上容许的盐类、溶解剂和油性基剂，还可以根据需要配合其它各种添加剂，例如，在现有的透皮吸收制剂中常用的增粘剂、软化剂、抗氧化剂、抗老化剂、保存剂、芳香剂、pH调节剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、赋形剂等。

[0045] 作为增粘剂的例子，可列举硅橡胶、聚异丁烯橡胶、丙烯酸系橡胶、天然油性粘结性物质等，但是不限于此。这些增粘剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些增粘剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约5～50质量％。

[0046] 作为软化剂的例子，可列举液体石蜡、聚丁烯、蓖麻油、棉籽油、棕榈油、椰子油、加工油等，但是不限于此。这些软化剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些软化剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约1～50质量％。

[0047] 作为抗氧化剂的例子，可列举抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸四钠、干燥亚硫酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、二氯异氰脲酸钾、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、大豆卵磷脂、焦亚硫酸钠、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等，但是不限于此。这些抗氧化剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些抗氧化剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.005～20质量％。

[0048] 作为抗老化剂的例子，可列举甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、亮氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸等氨基酸类、视黄醇、硫胺素、核黄素、盐酸吡哆醇、泛酸等维生素类、乙醇酸、乳酸、水杨酸等羟基酸类、单宁、黄酮类、皂苷、尿囊素、以及来源于洋甘菊、甘草、罗马洋甘菊、胡萝卜、稻米等植物的成分、提取物和精油等，但是不限于此。这些抗老化剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些抗老化剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.005～20质量％。

[0049] 作为保存剂的例子，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇等，但是不限于此。这些保存剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些保存剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.005～5质量％。

[0050] 作为芳香剂的例子，可列举偶苯酰、乙酸里哪酯、乙酸戊酯、苯甲醛、肉桂醛、香茅醛、薄荷醇、柠檬醛、顺式茉莉酮等香料物质、以及水杨酸甲酯、樟脑、甲酚等药效物质。这些芳香剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些芳香剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.05～5质量％。

[0051] 作为pH调节剂，只要是在现有的透皮吸收制剂中常用的即可，没有特别的限制，可列举例如，盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等无机酸或它们的盐、乙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水杨酸、酒石酸等有机酸或它们的盐、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等脂肪酸或它们的盐、以及氢氧化钠、氢氧化钙等无机碱、氨、二异丙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺等有机碱。这些pH调节剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些pH调节剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.05～10质量％。

[0052] 作为乳化剂的例子，可列举失水山梨糖醇单油酸酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚N-乙烯基吡咯烷酮、壳多糖、脱乙酰壳多糖、纤维素等，但是不限于此。这些乳化剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些乳化剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.05～10质量％。

[0053] 作为分散剂的例子，只要可提高含有有效药效成分的层中各成分的分散性即可，没有特别的限制，可列举例如，合成硅酸铝、水合硅酸铝、氢氧化铝、硅酸镁、氧化锌、氧化钛、硬脂酸金属盐等脂肪酸金属盐等。这些分散剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些分散剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.5～50质量％。

[0054] 作为稳定剂，可以使用例如上述作为pH调节剂所例示的物质。此外，作为稳定剂，还可以使用亚硫酸氢钠、抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、醋酸生育酚、D-α-生育酚等。这些稳定剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些稳定剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.005～20质量％。

[0055] 作为防腐剂的例子，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇等，但是不限于此。这些防腐剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些防腐剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.005～5质量％。

[0056] 作为赋形剂的例子，可列举葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、帕拉金糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、寡糖类、糊精等糖类、结晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类等，但是不限于此。这些赋形剂可以仅使用1种或2种以上适当混合使用。这些赋形剂的配合量基于含有有效药效成分的层的总量为约0.1～40质量％。

[0057] 本发明的贴剂根据用途可以为例如巴布剂、膏剂、胶带剂等各种贴剂的形态。例如，可以通过将由规定量的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和溶解剂添加到油性基剂中而得的物质(透皮吸收制剂)以规定的厚度涂布在适当的支撑体上以形成含有有效药效成分的层，在该层上被覆规定的衬垫，将其裁剪成所需的大小，从而制造本发明的贴剂。此外，本发明的贴剂根据其制造方法不同还可以如下形成：例如，首先将含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮和溶解剂的基剂(透皮吸收制剂)涂布在衬垫上以形成含有有效药效成分的层，在该层上被覆支撑体，将该含有有效药效成分的层转印到该支撑体上，从而形成。

[0058] 此外，由于本发明的贴剂与患部直接接触，因此优选在上述那样制造之后实施灭菌处理。作为灭菌方法，只要是在现有的药剂的灭菌中常用的方法即可，没有特别的限制，可使用例如，γ射线灭菌法、电子束灭菌法、高压蒸气灭菌法、环氧乙烷气体灭菌法等。

[0059] 对本发明的贴剂中使用的支撑体没有特别限定，可以使用作为贴剂的支撑体常用的材料。作为这些支撑体，可使用例如，天然或合成高分子的机织布、无纺布、片、膜或它们的叠层体，优选为氯乙烯膜、聚乙烯系膜、乙烯共聚膜、聚丙烯系膜、聚氨酯，还可使用机织布和无纺布以及它们与塑料的叠层体。

[0060] 此外，这些支撑体的大小、形状、厚度等可适当选择。

[0061] 对本发明的贴剂中使用的衬垫没有特别限定，可以使用作为贴剂的衬垫常用的材料。作为这些衬垫，可列举例如，天然或合成高分子的片、膜或它们的叠层体，优选实施了为了容易剥离的处理(例如，合成高分子的涂布)的剥离纸、和/或赛璐玢、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯、聚1，1-二氯乙烯等的片、膜或它们的叠层体。

[0062] 以下，列举实施例和试验例对本发明的有用性进行说明，但本发明不限于此。另外，只要没有特别记载，份是指基于质量的份。

[0063] 实施例

[0064] 实施例1

[0065] 将聚异丁烯10份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20份、二丁基羟基甲苯0.5份、液体石蜡18份、氢化松香甘油酯11.5份用与含有有效药效成分的层的总量等量(相当于100份)的己烷溶解(A液)。将作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20份混合到液体石蜡10份、1，3-丁二醇10份(溶解剂)中(B液)。在A液中加入B液并均匀混合，将该混合物在进行了硅处理的聚酯制膜(衬垫)上延展，挥发除去己烷，形成含有有效药效成分的层，然后在含有有效药效成分的层上被覆聚酯制无纺布(支撑体)。将其裁剪成所需的大小，从而获得了实施例1的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0066] 实施例2

[0067] 除了使作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的量为3份以外，与实施例1基本同样地操作(关于其它成分的量，参照下述表1)，获得了实施例2的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮3％的贴剂。

[0068] 实施例3

[0069] 除了使作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的量为5份以外，与实施例1基本同样地操作(关于其它成分的量，参照下述表1)，获得了实施例3的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮5％的贴剂。

[0070] 实施例4

[0071] 除了使作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的量为10份以外，与实施例1基本同样地操作(关于其它成分的量，参照下述表1)，获得了实施例4的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮10％的贴剂。

[0072] 实施例5

[0073] 除了使用聚乙二醇400代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例5的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0074] 实施例6

[0075] 除了使用N-甲基-吡咯烷酮代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例6的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0076] 实施例7

[0077] 除了使用碳酸亚丙酯代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例7的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0078] 实施例8

[0079] 除了使用肉豆蔻酸异丙酯代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例8的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0080] 实施例9

[0081] 除了使用克罗米通代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例9的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0082] 实施例10

[0083] 除了使用己二酸二异丙酯代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例10的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0084] 实施例11

[0085] 除了溶解剂以外还使用4份1-薄荷醇作为透过促进剂，除此以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了实施例11的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0086] 比较例1

[0087] 除了不使用溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了比较例1的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0088] 比较例2

[0089] 除了使用浓甘油代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了比较例2的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0090] 比较例3

[0091] 除了使用中链脂肪酸甘油三酯代替1，3-丁二醇作为溶解剂以外，与实施例1基本同样地操作(关于各成分的量，参照下述表1)，获得了比较例3的含有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮20％的贴剂。

[0092] [表1]

[0093]

[0094] 试验例1：体外皮肤透过性试验

[0095] 1)试验方法

[0096] 在戊巴比妥钠麻醉下，切取无毛大鼠(HWY/Slc，雄性，7周龄)的腹部皮肤，很小心地除去皮肤真皮侧的脂肪。将真皮侧向下将皮肤粘贴于预先循环了37℃水的立式扩散池，在该皮肤的中央部粘贴冲裁成直径1cm的实施例1～11和比较例1～3所制造的贴剂，然后用固定用池夹住并用夹具固定。接下来将用37℃的恒温槽保温的接收液(生理盐水)加入到真皮侧，将接收液用电磁搅拌器搅拌，然后，经时地采集一定量的接收液，补充等量的接收液。采集的样品中的有效药效成分(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)的量通过使用了以下所示条件的高效液相色谱(HPLC)来定量，计算出5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的累积皮肤透过量和皮肤透过速度。其结果分别示于图1～图6。

[0097] 另外，5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的皮肤透过速度通过用在接收液的采集时间之间(单位时间)透过了皮肤的PFD的量除以单位时间来计算。

[0098] 即，关于PFD的皮肤透过速度，如果将接收液的采集时间设为t1、t2(t2＞t1)，将t1和t2的累积皮肤透过量分别设为R1和R2，则可以根据以下的计算式来求出。

[0099] (PFD的皮肤透过速度)＝(R2-R1)/(t2-t1)

[0100]

[0101] 柱：Hypersil gold 4.6×150mm 5μm

[0102] 柱温：40℃

[0103] 流速：1mL/分钟

[0104] 检测波长：318nm

[0105] 进样量：10μL

[0106] 流动相：0.1％甲酸/乙腈(17∶8)

[0107] 2)结果

[0108] (1)有效药效成分(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)的含量不同引起的累积皮肤透过量的变化

[0109] 由图1判断出，按照实施例1的贴剂、实施例4的贴剂、实施例3的贴剂和实施例2的贴剂依次变化，即作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的含量越多的贴剂，累积皮肤透过量越多。

[0110] 因此可以认为，本发明的使用了特定的溶解剂的含PFD贴剂以越高浓度含有作为有效药效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，则皮肤透过性越高、其药效持续时间越长。

[0111] 另外可以认为，关于在皮肤透过性和其药效的持续性方面优异的效果，在高浓度配合了对基剂的溶解性低的PFD而得的本发明的含PFD贴剂中，由于基剂中PFD的一部分未溶解而以固体状态存在，因此即使由于皮肤透过而PFD被消耗、基剂中的PFD的量减少，也可以通过处于固体状态的PFD逐渐溶解而使基剂中的PFD的浓度总是维持饱和状态。

[0112] (2)有效药效成分(5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮)的含量不同引起的皮肤透过速度的变化

[0113] 如图2所示，按照实施例1的贴剂、实施例4的贴剂、实施例3的贴剂和实施例2的贴剂依次变化，即，有效药效成分的含量越多的贴剂，有效药效成分的皮肤透过速度越快。

[0114] 因此，对于高浓度配合了对基剂的溶解性低的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮且使用了特定的溶解剂的本发明的含PFD贴剂，以越高浓度含有作为有效药效成分的PFD，则越可期待速效性。

[0115] (3)所使用的溶解剂的种类不同引起的累积皮肤透过量的变化

[0116] 如图3所示，与不含溶解剂的比较例1的含PFD贴剂、以及作为溶解剂使用了本发明的溶解剂以外的物质、即甘油和中链脂肪酸甘油三酯的比较例2和比较例3的含PFD贴剂相比，作为溶解剂分别使用了1，3-丁二醇、聚乙二醇400、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯和肉豆蔻酸异丙酯的实施例1～8的本发明的含PFD贴剂，在粘贴到皮肤上之后半天或1天之间的有效药效成分的累积皮肤透过量都增加到了约2倍。

[0117] 此外，作为溶解剂分别使用了克罗米通和己二酸二异丙酯的实施例9和实施例10的本发明的含PFD贴剂，与实施例1～8的本发明的含PFD贴剂相比，在粘贴到皮肤之后半天或1天之间的有效药效成分的累积皮肤透过量显著增加。

[0118] 由此判断，关于有效药效成分的皮肤透过性和其药效的持续性的提高，在油性型的贴剂中使用的几种溶解剂中，丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯和肉豆蔻酸异丙酯发挥高效果，并且克罗米通和己二酸二异丙酯发挥更高的效果。

[0119] (4)所使用的溶解剂的种类不同引起的皮肤透过速度的变化

[0120] 如图4所示，与不含溶解剂的比较例1的贴剂、以及作为溶解剂使用了本发明的溶解剂以外的物质、即甘油和中链脂肪酸甘油三酯的比较例2和比较例3的贴剂相比，作为溶解剂分别使用了作为本发明的溶解剂的1，3-丁二醇、聚乙二醇400、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯和肉豆蔻酸异丙酯的实施例1～8的贴剂的皮肤透过速度快，而且分别使用了作为本发明的溶解剂的克罗米通和己二酸二异丙酯的实施例9和实施例10的贴剂的皮肤透过速度更快。

[0121] 由此判断，关于药剂(有效药效成分)的速效性的提高，在油性型的贴剂中使用的几种溶解剂中，作为本发明的溶解剂的丁二醇、聚乙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、碳酸亚丙酯和肉豆蔻酸异丙酯发挥高效果，并且特别是克罗米通和己二酸二异丙酯发挥更高的效果。

[0122] (5)透过促进剂的使用引起的累积皮肤透过量的变化

[0123] 由图5判断，与不含透过促进剂的实施例1的贴剂相比，除了本发明的溶解剂以外还使用了透过促进剂的实施例11的贴剂的累积皮肤透过量更多。

[0124] 由此判断，通过与本发明的溶解剂合并使用透过促进剂，可进一步提高有效药效成分的皮肤透过性和其药效的持续性。

[0125] (6)透过促进剂的使用引起的皮肤透过速度的变化

[0126] 如图6所示，与不含透过促进剂的实施例1的贴剂相比，除了本发明的溶解剂以外还使用了透过促进剂的实施例11的贴剂的皮肤透过速度快。

[0127] 由此，通过与本发明的特定的溶解剂合并使用透过促进剂，可期待进一步提高药剂(有效药效成分)的速效性。