一种含环孢素的软胶囊囊壳组合物及制备方法和由其制成的含环孢素的软胶囊

摘要

本发明涉及一种含环孢素的软胶囊制剂技术，更具体地说，本发明涉及一种适合于配制成含环孢素的软胶囊的囊壳组合物及制备方法和由其制成的含环孢素的软胶囊。取明胶、甘油、山梨醇、丙二醇、水、羟苯乙酯、滑石粉加入化胶罐加热至完全溶解，制成囊壳，再与内容物溶液经软胶囊机包裹而制成软胶囊。本发明的含环孢素的软胶囊囊壳组合物，保证软胶囊的内容物中乙醇、丙二醇含量在储存过程中不会大幅度降低，可保证环孢素的药物溶出，提高其生物利用度。所提供的胶囊壳组合物中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。

权利要求

1.一种含环孢素的软胶囊囊壳组合物，其特征在于：该组合物由下列组分组成：(1)作为基质的明胶、丙二醇及滑石粉，其重量百分含量分别为：明胶40～50％，丙二醇5～8％，滑石粉0.05～0.2％；

(2)作为增塑剂的甘油及山梨醇，其重量百分含量分别为：甘油2～8％，山梨醇4～

8％；

(3)作为溶剂的水，其重量百分含量为30～40％；

(4)作为防腐剂的羟苯乙酯，其重量百分含量为0.1～0.5％。

2.如权利要求1所述的含环孢素的软胶囊囊壳组合物，其特征在于：各组分重量百分含量为：明胶40～45％，甘油2～5％，山梨醇5～8％，丙二醇6～8％，水35～40％，羟苯乙酯0.1～0.3％，滑石粉0.05～0.1％。

3.如权利要求1或2任一权利要求所述的含环孢素的软胶囊囊壳组合物，其制备工艺为：将甘油、山梨醇、丙二醇、水、羟苯乙酯、滑石粉加入化胶罐，搅拌均匀，罐内液体温度达

50～60℃时，加入明胶，搅拌至完全溶解，抽真空排尽胶液气泡，过滤保温。

4.由权利要求1或2任一权利要求所述的含环孢素的软胶囊囊壳组合物制成的含环孢素的软胶囊。

说明书

一种含环孢素的软胶囊囊壳组合物及制备方法和由其制成

的含环孢素的软胶囊

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含环孢素的软胶囊制剂技术，更具体地说，本发明涉及一种适合于配制成含环孢素的软胶囊的囊壳组合物及制备方法和由其制成的含环孢素的软胶囊。

背景技术

[0002] 环孢素A，是由微生物产生的含有11个氨基酸的环状多肽，具有免疫抑制作用，可逆地特异地作用于淋巴细胞，动物实验表明环孢素可延长同种异体器官(皮肤、心脏、肾脏、胰脏、骨髓、小肠和肺)移植的存活时间，抑制细胞介导免疫反应(包括同种异体免疫反应、迟发性皮肤过敏反应、实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂性关节炎、移植物抗宿主反应和依赖T细胞的抗体生成)。环孢素尚能抑制淋巴因子(包括IL-II)的合成和释放、阻断淋巴细胞生长周期中的C0期和C1早期阶段。它不抑制红细胞生成，亦不影响吞噬细胞功能。使用环孢素患者与应用其他免疫抑制剂患者相比感染发生率较低。临床主要用于预防器官和组织移植后的排异反应，也可用于自身免疫性疾病的治疗，如内源性葡萄膜炎、银屑病、类风湿性关节、肾病综合征等。

[0003] 环孢素为高亲脂性疏水药物，几乎不溶于水中，但可以完全溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙二醇、丙酮、氯仿等。由于其如此低的水溶性，因此环孢素具有较高的生物利用度和个体之间的差异。现有技术多使用乙醇或丙二醇等溶剂作为内容物以增加环孢素的溶解度，但是乙醇易从胶囊的明胶壳渗出并挥发，所以在制造及贮存的过程中，内容物中乙醇的比例会严重降低。同时丙二醇会从内容物中迁移至胶囊的明胶壳中，致使内容物中丙二醇含量也会严重降低。乙醇和丙二醇含量的下降会造成环孢素的结晶和环孢素溶出度的下降，造成环孢素生物利用度上的显著差异。

[0004] 传统环孢素软胶囊的囊壳组合物多采用明胶、甘油、纯化水三者按适当比例配比，再加入适量防腐剂或其他添加剂。现有技术多利用改变内容物的成分的方法试图解决该问题，例如用油性成分代替乙醇或丙二醇作为内容物，但是油性成分有一种使人不愉快的味道，影响口感，而且易变质不易贮存。但从未有人利用改变软胶囊的囊壳组合物解决该问题。

[0005] 专利CN94106301中选用非乙醇成分，主要是二甲基异山梨醇作为内容物中的表面活性剂助剂。但是二甲基异山梨醇与软胶囊的明胶壳具有反应性，且具有挥发性，而且二甲基异山梨醇的毒性在长期给药时也应考虑。

[0006] 本发明的发明者研究开发了包含环孢素的软胶囊制剂的囊壳组合物，该囊壳组合物可解决现有技术中乙醇和丙二醇挥发的问题，已证明使用该囊壳组合物能够克服现有技术的问题，并由此完成了本发明。

发明内容

[0007] 本发明在不改变内容物组成的情况下，改进传统软胶囊制剂的囊壳组合物，加入常见的辅料基质。采用改进的囊壳组合物制备一种含环孢素的软胶囊制剂，从而保证内容物中乙醇、丙二醇含量在制备后的贮存过程中不会大幅度降低。

[0008] 本发明的目的在于提供一种含环孢素的软胶囊囊壳组合物，该囊壳组合物提高了环孢素的药物溶出度，大大改善了环孢素软胶囊的药物应用前景。

[0009] 本发明的另一目的在于提供一种所述含环孢素的软胶囊囊壳组合物的制备方法。

[0010] 本发明的再一目的在于提供一种由所述含环孢素的软胶囊囊壳组合物制成的含环孢素的软胶囊。

[0011] 本发明的目的通过下述技术方案实现：一种含环孢素的软胶囊囊壳组合物，包括下列组分：(1)作为基质的明胶、丙二醇及滑石粉；(2)作为增塑剂的甘油及山梨醇；(3)作为溶剂的水；(4)作为防腐剂的羟苯乙酯。

[0012] 上述含环孢素的软胶囊囊壳组合物的各组分重量百分含量为：明胶40～50％，甘油2～8％，山梨醇4～8％，丙二醇5～8％，水30～40％，羟苯乙酯0.1～0.5％，滑石粉0.05～0.2％。

[0013] 上述含环孢素的软胶囊囊壳组合物的各组分重量百分含量优选为明胶40～45％，甘油2～5％，山梨醇5～8％，丙二醇6～8％，水35～40％，羟苯乙酯0.1～0.3％，滑石粉0.05～0.1％。

[0014] 上述含环孢素的软胶囊囊壳组合物的制备工艺为：将甘油、山梨醇、丙二醇、水、羟苯乙酯、滑石粉加入化胶罐，搅拌均匀。罐内液体温度达50～60℃时，加入明胶，搅拌至完全溶解。抽真空排尽胶液气泡，过滤保温待用。

[0015] 由上述含环孢素的软胶囊胶囊壳组合物制成的含环孢素的软胶囊。所述的含环孢素的软胶囊为自微乳化软胶囊。本发明的含环孢素的软胶囊采用本领域的通用技术制备而成。

[0016] 本发明的环孢素包括：环孢素A、B、C、D、G等。

[0017] 本发明相比现有技术具有如下的优点及有益效果：

[0018] 1、本发明的含环孢素的软胶囊囊壳组合物，保证软胶囊的内容物中乙醇、丙二醇含量在储存过程中不会大幅度降低，可保证环孢素的药物溶出，提高其生物利用度。

[0019] 按常规方法制备由传统囊壳组合物组成的含环孢素的软胶囊和由本发明的囊壳组合物组成的含环孢素的软胶囊。比较两组胶囊壳组合物制得的软胶囊中乙醇、丙二醇含量在0月、6月、12月的变化情况，同时比较两组软胶囊的含量及溶出度变化。

[0020] 表1软胶囊内容物中乙醇、丙二醇含量变化

[0021]

[0022] 表2软胶囊的含量变化

[0023]

[0024] 表3软胶囊的溶出度变化

[0025]

[0026] 从上表1、表2、表3中可看出，由传统软胶囊囊壳组合物所制得的含环孢素的软胶囊，内容物中乙醇和丙二醇的含量在贮存期间会大幅度降低，从而导致其含量及溶出度也降低。根据本发明所提供的胶囊壳组合物而制得的含环孢素的软胶囊，内容物中乙醇和丙二醇的含量在贮存期(一年)较稳定；同时含量及溶出度基本无变化。

[0027] 2、本发明提供的胶囊壳组合物中各物料均为十分常见的品种，价廉易得，十分适合于大规模的工业化生产。