一种制备(S)-卡维地洛的方法转让专利
申请号 : CN201110184231.9
文献号 : CN102285910B
文献日 : 2013-06-19
发明人 : 卢定强 , 王翠 , 凌岫泉 , 陈佳 , 欧阳平凯 , 江鸿
申请人 : 南京工业大学
摘要 :
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种制备(S)-卡维地洛的方法。将4-羟基咔唑、(R)-环氧氯丙烷泵入反应釜中，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统中循环除水，制得的(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应，即得(S)-卡维地洛。在第一步反应过程通过外循环除水装置使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到第一步产物(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑的转化率大于90%，最终(S)-卡维地洛的收率大于85%，反应底物利用率明显提高。
权利要求 :
1.一种制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步反应：将4-羟基咔唑、(R)-环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以一定流速泵入装填除水剂的外循环除水系统中进行循环除水，再回流入反应釜中继续反应，反应结束后将反应产物蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物在乙酸乙酯中重结晶得(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑；第一步反应的温度在30～90 ℃；所述第一步反应时间在1～8 h；
第二步反应：将(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺投入至反应釜中，加入溶剂溶解后，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶即得(S)-卡维地洛。
2.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述的4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷的摩尔比为1:1～1:6。
3.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述的4-羟基咔唑和催化剂的摩尔比为1:1～1:3。
4.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第一步反应的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
5.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第一步反应的外循环系统是由一支装填除水剂的除水柱，或者两支以上装填除水剂的除水柱串联组合，或者两支以上装填除水剂的除水柱并联组合组成。
6.按照权利要求1或5所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第一步反应的除水剂包括分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。
7.按照权利要求1或5所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第一步反应中反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流量为加入4-羟基咔唑摩尔量的0.2～3倍。
8.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述的(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔比为1:1～1:5。
9.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第二步反应的溶剂包括乙醇、丙酮或异丙醇。
10.按照权利要求1所述的制备(S)- 卡维地洛的方法，其特征在于：所述第二步反应的温度在30～90 ℃。
11.按照权利要求1所述的制备(S)-卡维地洛的方法，其特征在于：所述第二步反应的时间在1～6 h。
说明书 :
一种制备(S)-卡维地洛的方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种制备(S)-卡维地洛的方法，特别涉及一种利用4-羟基咔唑生产(S)-卡维地洛的方法。
背景技术
[0002] 卡维地洛（Carvedilol）的化学名称为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇。其化学结构式如下：
[0003]
[0004] 卡维地洛具有很强的β-受体阻滞作用，同时兼有阻断α1-受体和舒张血管的药理机制，高浓度时具有钙拮抗作用，可阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统，主要用于原发性高血压和心绞痛的治疗。临床研究还发现，该药具有神经激素拮抗多种效应，能较强地保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，同时可降低外周血管阻力和延缓细胞凋亡，减少伴有心功能不全的心肌梗死和心衰风险。
[0005] 该药由罗氏宝灵曼公司研发成功，为新型α、β-受体阻滞剂，是具有治疗高血压和慢性心衰双重作用的抗肾上腺素药物。1991年首次上市，商品名为“达利全”。1995年，经英国史克必成公司申请后，美国FDA批准该药用于治疗充血性心力衰竭，这是第一个批准用于此症的β-肾上腺素阻滞剂，商品名“Corge”。1996年，该药先后在墨西哥、以色列、丹麦、西班牙、瑞典、加拿大等国上市，目前许多国家已批准用于心衰的治疗，而且在临床中还发现其具有更广泛的适应症。
[0006] 目前卡维地洛在国内外仅以外消旋体上市，单一手性卡维地洛作为新药未见上市。现代药理研究表明，(R)-卡维地洛具有α-受体阻滞作用，而(S)-卡维地洛则具有β-受体阻滞作用。Kurt等人进行了(R)-和(S)-卡维地洛的体内立体选择性效应研究，发现只有(S)-卡维地洛能使β-受体阻滞，而(R)-卡维地洛似乎能增加交感神经张力，作为一种生理反应，由α-受体被阻滞造成血压下降（Chirality, 2001, 13(7): 342-346）。这说明(R)-和(S)-卡维地洛具有不同的药理作用，同时已有研究发现(S)-卡维地洛的β-受体阻滞作用比(R)-对映体强200倍（Archives of Pharmacal Research, 2004,
27(9): 973-977；Cardiovascular Drugs and Therapy, 2002, 16(2): 133-140.）。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已经成为新药创制的一个热点。
27(9): 973-977；Cardiovascular Drugs and Therapy, 2002, 16(2): 133-140.）。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已经成为新药创制的一个热点。
[0007] 目前报道的关于外消旋卡维地洛及其手性对映体的合成路线主要六条，分别如下。
[0008] 合成路线1：
[0009] 1999年，Ratkai等人以N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（化合物1）与手性环氧氯丙烷反应生成化合物2对映体；再与4-羟基咔唑（化合物3）反应生成手性N-苄基卡维地洛（化合物4）；最后通过钯催化氢化来实现去苄基化获得手性卡维地洛（化合物5）（EP918055；EP 1142873；EP 1142874）。
[0010]
[0011] 合成路线2：
[0012] 2001年，Pittelkow等人以苯基氯甲酸酯（化合物6）为原料与1,3-二氯-2丙醇反应生成化合物7；化合物7再与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（化合物8）发生取代反应生成化合物9；化合物9再进行缩合成环反应脱去氯化氢生成手性化合物10；接着与4-羟基咔唑（化合物3）反应生成手性化合物11；最后开环生成最终产物手性卡维地洛（化合物5）（WO 2001087837；WO 2007097504）。该方法的反应路线紊长，使得整个工艺的产率就有所下降。而且，其最后一步反应中需要用到加氢还原（或酸性水解），一定程度上降低了其在工业生产中操作的安全性。
[0013]
[0014] 合成路线3
[0015] 2002年，Hildesheim等人以4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（化合物12）为原料与2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（化合物8）直接反应生成卡维地洛（化合物5）（WO 2002000216）。
2004年，Hercek等人将4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与化合物8的盐酸盐反应，制得了卡维地洛盐酸盐（WO 2004041783；WO 2004113296）。同年，Ramanjaneyulu等人以4-羟基-9H-咔唑（化合物3）为原料与手性环氧氯丙烷在碱催化下生成手性4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（化合物12），后以同样的方法合成了卡维地洛碱基对映体（化合物5）（WO
2004094378）。2005年，Shah等人以化合物12手性对映体为起始原料反应制得手性卡维地洛碱基（化合物5），随后该课题组将获得的碱基成盐后再成碱基进一步纯化了产品，使得其纯度达到99.5%（WO 2005080329）同时报道该工艺路线的专利还有WO 2005115981；
WO 2006061364；US 20060270858；EP 1741700；US 20070191456；WO 2008038301；WO
2009115902；WO 20090286991等，该工艺路线有效地缩短了反应路线，一定程度上减少了副产物的生成量并提高了产率。
2004年，Hercek等人将4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与化合物8的盐酸盐反应，制得了卡维地洛盐酸盐（WO 2004041783；WO 2004113296）。同年，Ramanjaneyulu等人以4-羟基-9H-咔唑（化合物3）为原料与手性环氧氯丙烷在碱催化下生成手性4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（化合物12），后以同样的方法合成了卡维地洛碱基对映体（化合物5）（WO
2004094378）。2005年，Shah等人以化合物12手性对映体为起始原料反应制得手性卡维地洛碱基（化合物5），随后该课题组将获得的碱基成盐后再成碱基进一步纯化了产品，使得其纯度达到99.5%（WO 2005080329）同时报道该工艺路线的专利还有WO 2005115981；
WO 2006061364；US 20060270858；EP 1741700；US 20070191456；WO 2008038301；WO
2009115902；WO 20090286991等，该工艺路线有效地缩短了反应路线，一定程度上减少了副产物的生成量并提高了产率。
[0016]
[0017] 合成路线4
[0018] 2005年，Kankan等人以2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮（化合物13）为原料在碱性条件下生成4-羟基-9H-咔唑（化合物3）；再与手性环氧氯丙烷在碱催化下生成4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑对映体（化合物12），化合物12接着与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（化合物1）反应生成手性N-苄基卡维地洛（化合物4）；最后通过钯催化氢化来实现去苄基化获得手性卡维地洛（化合物5）（WO 2005113502）。该工艺路线也存在着反应步骤多，最终产率低等缺点，同时最后一步反应中需要用到加氢还原（或酸性水解），给工业生产中的操作安全带来了较大的隐患。
[0019]
[0020] 合成路线5
[0021] 2009年，Modi等人以1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-卤代-2-丙醇（化合物14）为原料与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（化合物8）生成卡维地洛（化合物5）（WO2009115906）。
[0022]
[0023] 合成路线6
[0024] 2009年，Kumar等人以4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑（化合物12）和苄胺（化合物15）为原料合成化合物16；化合物16再与1-(2-氯乙氧基)-2-甲氧基苯（化合物17）反应生成N-苄基卡维地洛（化合物4）；最后通过钯催化氢化来实现去苄基化获得卡维地洛（化合物5）（WO 2009116069）。
[0025]
[0026] 总的来说现有技术中以工艺路线3的合成步骤为最少，成本最低，最有利于工业放大生产。但是，在该工艺中第一步反应进行的同时会伴随大量的水产生，进而在碱的催化下使得产物化合物12分子中环氧键容易发生开环水解反应，最终降低了化合物12的得率。因此，如何有效地除去反应过程中产生的水，成为了进一步提高反应收率，降低生产成本的必要手段。
发明内容
[0027] 本发明的技术目的是提供一种由4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷为原料生产(S)-卡维地洛的方法，反应路线如下。使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到第一步产物(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑的转化率大于90%，最终(S)-卡维地洛的收率大于85%，反应底物利用率明显提高。
[0028]
[0029] 为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：将按摩尔配比混合的4-羟基咔唑、(R)-环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以一定流速泵入装填除水剂的外循环除水系统中进行循环除水，再回流入反应釜中继续反应。反应结束后将反应产物蒸除多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物在乙酸乙酯中重结晶得(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑。再将(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺按摩尔配比投入至反应釜中，加入溶剂溶解后，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯重结晶即得(S)-卡维地洛。
[0030] 本发明所述的4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷的摩尔配比为1:1～1:6。
[0031] 本发明所述的4-羟基咔唑和催化剂的摩尔配比为1:1～1:3。
[0032] 本发明所述的催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。
[0033] 本发明所述的第一步反应温度在30～90℃。
[0034] 本发明所述的第一步反应时间在1～8 h。
[0035] 本发明所述的除水剂包括分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。
[0036] 本发明所述的装填除水剂的外循环系统，其中的外循环系统的是一支装填除水剂的除水柱，或者两支及以上装填除水剂的除水柱串联组合，或者两支及以上装填除水剂的除水柱并联组合。
[0037] 本发明所述的反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流量为加入4-羟基咔唑摩尔量的0.2～3倍。
[0038] 本发明所述的(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的摩尔配比为1:1～1:5。
[0039] 本发明所述的第二步反应溶剂包括乙醇、丙酮或异丙醇。
[0040] 本发明所述的第二步反应温度在30～90℃。
[0041] 本发明所述的第二步反应时间在1～6 h。
[0042] 本发明提出的(S)-卡维地洛生产方法的有益效果在于：
[0043] （1）本发明设计的装填除水剂的外循环系统，不仅除水剂价格低廉，更换、再生方便，而且由于不会将除水剂引入反应体系，因此通过本方法获得的(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑经过简单的重结晶纯化就可直接和N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺生成(S)-卡维地洛，产品绿色环保，可广泛应用于精细化学品和化工原料等的行业中。
[0044] （2）本发明设计的装填除水剂的外循环系统，可以根据反应器的生产能力任意设计除水柱的尺寸、数量和组合方式，并选择不同的除水剂，以满足连续、高效地除去反应体系生成的水的要求。
[0045] （3）本发明由于及时高效地除去了水，有效地抑制了第一步反应产物(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑在碱催化下的开环水解反应，提高了产品收率。
附图说明
[0046] 图1为本发明结构示意图。
[0047] 图中的标记为：1-原料储罐；2-泵；3-反应釜；4-机械搅拌装置；5-外循环除水系统；6-产物出料控制阀。
具体实施方式
[0048] 实施例1
[0049] 本实施例的外循环除水系统为单支装填除水剂的除水柱，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。
[0050] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为：Alltech Prevail C1（8 250 mm×0.46 mm×5 μm）色谱柱；流动相：甲醇:水=75:25；柱温：30 ℃；流速：1 mL/min；进样量：20 μL；UV检测波长：243 nm。
[0051] 将4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷以1:1的摩尔比，4-羟基咔唑和催化剂氢氧化钠以1:1.5的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至90 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以5.84 mol/h的流量通入装填有无水氯化钙的外循环除水系统再回到反应釜中，反应2 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑收率为91.4%。
[0052] 实施例2
[0053] 本实施例的外循环除水系统为两支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。
[0054] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例1相同，改变催化剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下：
[0055] 将4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷以1:2的摩尔比，4-羟基咔唑和催化剂氢氧化钾以1:2的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至60 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以1.02 mol/h的流量通入装填有无水硫酸钠的外循环除水系统再回到反应釜中，反应1 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑收率为94.7%。
[0056] 实施例3
[0057] 本实施例的外循环除水系统为三支装填除水剂的除水柱串联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。
[0058] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例1相同，改变催化剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下：
[0059] 将4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷以1:4.5的摩尔比，4-羟基咔唑和催化剂碳酸钾以1:1的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至45 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以4.98 mol/h的流量通入装填有分子筛的外循环除水系统再回到反应釜中，反应8 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑收率为90.2%。
[0060] 实施例4
[0061] 本实施例的外循环除水系统为三支装填除水剂的除水柱并联组合，除水柱的尺寸为1 m×内径0.12 m，除水剂的装填率为80%。
[0062] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例1相同，改变催化剂除水剂及各操作参数的实施步骤如下：
[0063] 将4-羟基咔唑和(R)-环氧氯丙烷以1:6的摩尔比，4-羟基咔唑和催化剂氢氧化钠以1:3的摩尔比三者混合配制成反应底物备用。将2.45 kg混合反应底物泵入3 L的反应釜中，加热至30 ℃强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液以8.65 mol/h的流量通入装填有无水硫酸镁的外循环除水系统再回到反应釜中，反应5 h后停止，开启釜底的出料阀门放出料液。减压蒸除回收多余的(R)-环氧氯丙烷，剩余物经HPLC测定，(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑收率为92.2%。
[0064] 实施例5
[0065] 将(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺以1:3的摩尔配比混合物1.67 kg投入反应釜中，加入1 L乙醇溶解，加热至50 ℃强烈搅拌反应，反应3 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-卡维地洛碱基，经HPLC测定，(S)-卡维地洛的收率为87.4%，e.e.%为97.3%。
[0066] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法为：Daicel AD-H（250 mm×0.46 mm×5 μm）色谱柱；流动相：正己烷:异丙醇:二乙胺=70:30:0.05；柱温：30 ℃；流速：1 mL/min；进样量：20 μL；UV检测波长：243 nm。
[0067] 实施例6
[0068] 将(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺以1:1的摩尔配比混合物1.15 kg投入反应釜中，加入1 L丙酮溶解，加热至30 ℃强烈搅拌反应，反应6 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-卡维地洛碱基，经HPLC测定，(S)-卡维地洛的收率为88.4%，e.e.%为96.1%。
[0069] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例5相同。
[0070] 实施例7
[0071] 将(S)-4-(2,3-环氧丙氧基)-9H-咔唑与N-苄基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺以1:5的摩尔配比混合物2.38 kg投入反应釜中，加入1 L异丙醇溶解，加热至90 ℃强烈搅拌反应，反应1 h后停止。减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得(S)-卡维地洛碱基，经HPLC测定，(S)-卡维地洛的收率为89.9%，e.e.%为98.6%。
[0072] 反应底物及产物HPLC定性定量检测方法及操作均与实施例5相同。