2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法

摘要

本发明涉及2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法。主要通过一种快速高效引入乙酸基团的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线长，后处理复杂、放大困难，适用性不广等技术问题。该工艺方法是从6-氯-1-氢-吡啶-2-酮1开始，与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮2；化合物2在低温条件下，在溶剂中在碱化试剂正丁基锂存在下与乙腈反应生成2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙腈3；然后在酸性条件下，化合物3水解得到最终产品2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸4。本发明中的合成路线能快速，方便地大量制备2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸。

权利要求

1.2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以6-氯-1-氢-吡啶-2-酮为原料，与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮；

第二步反应，1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮低温条件下，在溶剂中，在碱化试剂正丁基锂存在下与乙腈反应生成2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙腈；

第三步反应，2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙腈在酸性条件下水解得到

2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸。

2.根据权利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，其特征是，第一步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种；碱化试剂为碳酸钾或碳酸铯，甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯；反应温度为0～80℃；反应时间为3～18小时。

3.根据权利要求2所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，其特征是，碱化试剂用量为2.0当量。

4.根据权利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，其特征是，第二步反应，溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯；所述低温条件为：反应温度为-40～-78℃；反应时间为3～4小时。

5.根据权利要求1所述的2-(1-甲基-6-羰基-1，6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，其特征是，第三步反应中的酸为浓盐酸或浓硫酸；反应温度为100～130℃；反应时间为2～

6小时。

说明书

2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种重要医药中间体2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法。

背景技术

[0002] 2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸是一种重要的医药中间体，由于它的分子上同时具有氢键供体和氢键受体，可以广泛用在药物分子的设计中；它的一个羧基，可以与其他很多药物模板分子反应合成出各种不同需求的药物分子。6-羰基-1,6-二氢-吡啶-甲酸的衍生物有较多的文献报道，US20050245530和US20070259862分别报道了该类化合物具有一定的抗癌和抗胃食管反流作用。因此2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸具有广阔的研究前景。但对于这个中间体的合成报道不多，目前只有一篇文献报道了2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成路线，但这些合成路线非常长，原料昂贵，而且后处理复杂，很难进行放大规模的合成。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的新颖合成方法，主要通过一种快速高效引入乙酸基团的方法来解决现有合成路线缺乏以及存在的反应路线长，后处理复杂、放大困难，适用性不广等技术问题。

[0004] 本发明的技术方案：2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法，包括以下步骤：

[0005] 第一步反应以6-氯-1-氢-吡啶-2-酮为原料，与甲基化试剂在碱化试剂存在下反应得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮；

[0006] 第二步反应，1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮低温条件下，在溶剂中，在碱化试剂正丁基锂存在下与乙腈反应生成2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙腈；

[0007] 第三步反应，2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙腈在酸性条件下水解得到2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸；

[0008] 化学反应式如下：

[0009]

[0010] 第一步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；碱化试剂为碳酸钾或碳酸铯，其用量摩尔量为2.0当量；甲基化试剂用碘甲烷或硫酸二甲酯中的一种；；反应温度为0～80℃；反应时间为3～18小时。

[0011] 第二步反应，溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯；所述低温条件为：反应温度为-40～-78℃；反应时间为3～4小时。

[0012] 第三步反应中的酸为浓盐酸（质量百分含量为38%）或浓硫酸（质量百分含量为大于等于50%）；反应温度为100～150℃，优选100～130℃；反应时间为2～6小时。

[0013] 本发明的有益效果是：本发明提供了一种新颖的合成路线，能够从便宜、易得的原料化合物1快速方便地制备一种重要的医药中间体2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸。本工艺共三步反应，总收率可达60%。

具体实施方式

[0014] 以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：

[0015] 1.1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮 2 的合成

[0016] 实施例1

[0017] 将6-氯-1-氢-吡啶-2-酮1(60 g, 0.46 mol), 碳酸钾 (128 g, 0.92 mol), 碘甲烷 (130 g, 0.92 mol) 分别加入到乙醇(800 mL)中, 将此混合物升温至 50℃，反应16小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入1L水，用二氯甲烷萃取(500 mL*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮2(55g, 82.6%)。

[0018] [0018]核 磁 共 振 氢 谱 (DMSO, 400 MHz), δ ppm: 7.18-7.22 (m, 1H),6.45-6.48 (m, 1H), 6.26-6.28 (m, 1H), 3.65 (s, 3H)。

[0019] 实施例2

[0020] 将6-氯-1-氢-吡啶-2-酮1(60 g, 0.46 mol), 碳酸铯 (300 g, 0.92 mol), 碘甲烷 (130 g, 0.92 mol) 分别加入甲醇(800 mL)中, 将此混合物在室温（20～30℃）下反应16小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入1L水，用二氯甲烷萃取(500 mL*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮2 (45 g, 69.2%)。

[0021] 实施例3

[0022] 将6-氯-1-氢-吡啶-2-酮1 (60 g, 0.46 mol), 碳酸钾 (128 g, 0.92 mol), 硫酸二甲酯 (86 g, 0.92 mol)分别加入N,N-二甲基甲酰胺(800 mL)中, 将此混合物升温到80℃，反应4小时后将体系中的溶剂旋干，往旋干后的固体混合物中加入1L水，用二氯甲烷萃取(500 mL*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后浓缩滤液得到1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮2 (35 g, 53.8%)。

[0023] 2.2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙腈

[0024] 实施例4

[0025] 在-78℃下往1.5L无水四氢呋喃中加入正丁基锂(480 mL, 1.2 mol), 再慢慢滴入乙腈(49.2 g, 1.2 mol)，整个滴加过程中温度控制在-40～-78℃，搅拌45分钟后有白色固体产生，将1-甲基-6-氯-1-氢-吡啶-2-酮2 (55 g, 0.38 mol)的四氢呋喃溶液在-40～-78℃滴入上述白色反应体系，搅拌两小时后慢慢升到室温，继续搅拌30分钟后反应体系变为红褐色，加入1L冰水将反应淬灭。用1L乙酸乙酯将反应体系中的酯溶性杂质洗去后水相浓缩得到2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙腈3 (50 g, 89%)。

[0026] 实施例5

[0027] 在-78℃下往1.5L无水甲苯中加入正丁基锂(480 mL, 1.2 mol), 再慢慢滴入